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Herança Autossômica GENÉTICA Professor Weber Camisassa Dornas email: weber.dornas@estacio.br “Sonho que se sonha só, É só um sonho que se sonha só. Mas sonha que se sonha junto, É realidade” Raul Seixas GENÉTICA 2 HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE GENÉTICA 3 Características da Herança Autossômica Dominante ≈1 a cada 200 indivíduos. doenças autossômicas dominante são raras em populações as mais comuns possuem frequências gênicas de cerca de 0,001. casamentos entre dois indivíduos que são ambos afetados pela mesma doença autossômica dominante são incomuns Mais frequentemente, filhos afetados são produzidos pela união de um genitor normal com um heterozigoto afetado. GENÉTICA 4 A polidactilia pós-axial, a presença de um dedo adicional próximo ao quinto dedo, pode ser herdada como uma característica autossômica dominante. Consideremos A simbolizando o gene da polidactilia e a simbolizando o alelo normal. Um heredograma idealizado para essa doença é mostrado abaixo. Esse heredograma ilustra várias características importantes da herança autossômica dominante. GENÉTICA 5 Um heterozigoto afetado transmite a característica para aproximadamente metade de seus filhos. Entretanto, como a transmissão de gametas, como o lançamento de uma moeda, está sujeita a flutuações de chance, é possível que todas ou nenhuma das crianças de um genitor afetado tenha a característica. Quando grandes números de casamentos desse tipo são estudados, a proporção de crianças afetadas irá aproximar-se de 1/2. GENÉTICA 6 Riscos de Recorrência Genitores afetados ou com a possibilidade de apresentarem uma característica indesejada, sempre perguntam: “qual a chance de que nossas futuras crianças tenham essa doença?” Quando uma ou mais crianças já nasceram com uma doença genética, é dado aos pais o risco de recorrência. Essa é a probabilidade de que uma criança subsequente também irá ter a doença. Quando os pais ainda não tiveram filhos, mas sabem que apresentam o risco de terem crianças com uma doença genética, pode ser dado a eles um risco de ocorrência. GENÉTICA 7 Assim, mesmo que os pais já tenham tido uma criança com a doença, seu risco de recorrência permanece 1/2. Mesmo que eles já tenham tido várias crianças, todas afetadas (ou todas não afetadas) pela doença, a lei da independência estabelece que a probabilidade de sua próxima criança ter a doença é ainda de 1/2. Embora esse conceito possa ser intuitivamente óbvio, ele é frequentemente mal entendido pela população leiga. GENÉTICA 8 HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA Assim como as doenças autossômicas dominantes, doenças autossômicas recessivas são razoavelmente raras nas populações. Heterozigotos portadores de genes de doenças recessivas são muito mais comuns do que os homozigotos afetados. Consequentemente, os pais dos indivíduos afetados com doença autossômica recessiva são normalmente, ambos, heterozigotos portadores. GENÉTICA 9 Como demonstra o quadrado de Punnet abaixo, um quarto da prole de dois hetero- zigotos será de homozigotos normais, metade será de portadores heterozigotos fenotipicamente normais e um quarto será de homozigotos afetados com a doença (em média). GENÉTICA 10 Características da Herança Autossômica Recessiva O heredograma ao lado mostra o padrão de herança de uma forma autossômica recessiva de albinismo que resulta de mutações no gene que codifica a tirosinase, uma enzima que metaboliza a ti- rocina. Albinos podem também apresentar nistagmo (movimentos rápidos e incontroláveis dos olhos), estrabismo (desvio do olho de seu eixo normal) e acuidade visual reduzida. GENÉTICA 11 O heredograma demonstra a maior parte dos critérios importantes para distinguir a herança autossômica recessiva. Esses critérios, juntamente com aqueles da herança autossômica dominante, estão resumidos na Tabela abaixo. GENÉTICA 12 Primeiramente, ao contrário das doenças autos- sômicas dominantes, nas quais o fenótipo da doença é visto em uma geração após a outra, as doenças autossômicas recessivas são normalmente observadas em um ou mais irmãos mas não em gerações passadas. Em segundo lugar, assim como na doença au- tossômica dominante, homens e mulheres são afetados em proporções iguais. Em terceiro lugar, em média, um quarto da prole de dois heterozigotos portadores será afetada com o distúrbio. GENÉTICA 13 Finalmente, a consanguinidade está presente mais comumente em heredogramas envolvendo doenças autossô- micas recessivas do que naqueles envolvendo outros tipos de herança. GENÉTICA 14 Riscos de Recorrência O tipo mais comum de casamento visto em doença recessiva envolve os dois genitores heterozigotos portadores. Isso reflete a frequência relativa dos portadores heterozigotos e o fato de que muitas doenças autossômicas recessivas são suficientemente severas, de modo que indivíduos afetados são menos prováveis de se tornarem pais. GENÉTICA 15 O quadrado de Punnet abaixo demonstra que um quarto da prole desse casamento será de homo- zigotos para o gene da doença e, portanto, de afeta- dos. O risco de recorrência para a prole de pais por- tadores é então 25%. Como antes, estes são núme- ros médios. GENÉTICA 16 Em qualquer dada família, as flutuações ao acaso são prováveis, mas o estudo de um grande número de famílias levaria a um número muito perto dessa proporção. Ocasionalmente, um portador de um gene de doença recessiva se casa com um indivíduo que é homozigoto para o gene da doença. Nesse caso, aproximadamente metade de suas crianças será afetada e metade será de heterozigotos portadores. O risco de recorrência é de 50%. Como esse padrão de herança mimetiza, aquele de uma característica autossômica dominante, ele é algumas vezes chamado de herança quase dominante. Com estudos de heredogramas extensos nos quais casamentos de portadores são observados, a herança quase dominante pode ser distinguida da herança verdadeiramente dominante. GENÉTICA 17 Quando dois indivíduos afetados por uma doença recessiva se casam, todas as suas crianças devem ser também afetadas. Essa observação ajuda a distinguir herança recessiva de dominante, uma vez que os dois genitores, são ambos afetados por uma doença dominante, serão quase sempre ambos heterozigotos e, assim, um quarto de suas crianças será não-afetada. O risco de recorrência para doenças autossômicas recessivas é normalmente de 25%. Herança quase dominante, com um risco de recorrência de 50%, é vista quando um homozigoto afetado se casa com um heterozigoto. GENÉTICA 18 "Dominante" versos "Recessivo"- Alguns Cuidados Muitas (provavelmente a maioria) das assim chamadas "doenças dominantes" são, de fato, mais severas em homozigotos afetados do que em heterozigotos. Um exemplo é a Acondroplasia, um distúrbio autossômico dominante no qual heterozigotos apresentam estatura reduzida. Os heterozigotos gozam de um tempo de vida muito próximo do normal, estimado ser apenas dez anos menor do que a média. Homozigotos afetados são muito mais severamente afetados e normalmente morrem na infância de falência respiratória. GENÉTICA 19 Embora portadores heterozigotos de genes de doenças recessivas sejam clinicamente normais, os efeitos dos genes recessivos podem ser frequentemente detectados nos heterozigotos porque eles resultam em níveis reduzidosde atividade enzimática. Essa é normalmente a base para os testes bioquímicos de detecção de portadores. Uma maneira útil e válida de distinguir distúrbios dominantes e recessivos é que heterozigotos são clinicamente afetados na maioria dos casos de distúrbios dominantes, enquanto eles são quase sempre clinicamente normais nos distúrbios recessivos. GENÉTICA 20 Um outro cuidado é que a doença pode ser her- dada de modo autossômico dominante em alguns casos e de modo autossômico recessivo em outros. A deficiência familiar isolada de hormônio do crescimento (IGHD), um outro distúrbio que causa estatura reduzida, é uma dessas doenças. O sequenciamento do DNA de um gene do hormônio do crescimento pituitário no cromossomo 17 (GH1) revelou várias mutações diferentes que podem produzir IGHD. GENÉTICA 21 A IGHD recessiva pode ser causada por mutações sem sentido e de sítio de corte que aparentemente alteram o produto proteico (hormônio do crescimento pituitário) de modo que ele não prossegue para os grânulos secretores da célula (estruturas citoplasmáticas que secretam o hormônio do crescimento e outros produtos da célula). Por possuírem um cromossomo normal, os heterozigotos ainda produzem metade da quantidade normal do hormônio do crescimento. Isso é suficiente para a estatura normal. Homozigotos para essas mutações não produzem o produto GH1 e possuem estatura reduzida. GENÉTICA 22 Como pode, então, uma mutação nesse locus produzir herança dominante? Em uma forma de IGHI hereditária dominante, uma mutação de sítio de corte delata o terceiro éxon do gene GH1, produzindo um produto proteico que não segue para os grânulo secretores. Aqui, o produto GH1 anormal codificado pelo cromossomo mutado parece formar ponte dissulfeto com o produto normal codificado pele cromossomo normal. Atuando como um dominante negativo, as moléculas anormais incapacitam as moléculas normais do hormônio do crescimento, resultando na produção altamente reduzida do produto GH1 e, portanto, baixa estatura. GENÉTICA 23 Um outro exemplo é dado pela β-talassemia. Embora a grande maioria dos casos de β-talassemia ocorra como resultado de mutações autossômicas recessivas, uma pequena proporção herda de modo autossômico dominante. Alguns desses são causados por mutações sem sentido ou mudança de matriz de leitura que termina a tradução no éxon 3 ou em éxons posteriores. O RNA mensageiro (mRNA) resultante prossegue para o citoplasma e produz cadeias de β-globina instáveis. Nos heterozigotos, essas cadeias anormais exercem um efeito dominante negativo nas cadeias normais de β-globina produzidas pelo alelo normal. GENÉTICA 24 Em contraste, mudança de matriz de leitura ou mutações sem sentido que resultam em término da tradução nos éxons 1 ou 2 do gene resultam em muito pouco mRNA anormal no citoplasma, deixando o produto do alelo normal intacto. Então, o heterozigoto é não-afetado. Esses exemplos ilustram algumas das complexi- dades envolvidas na aplicação dos termos "dominante" e "recessivo". Eles também mostram como a análise molecular de um gene pode ajudar a explicar importantes características de doenças. GENÉTICA 25 Um cuidado final é que os termos "dominante" e "recessivo', estritamente, são aplicados às caracte- rísticas, não aos genes. Para ver por que, considere a mutação da anemia falciforme. Homozigotos para essa mutação desenvolvem a anemia falciforme. Heterozigotos, que são ditos possuírem o traço falcêmico, são quase sempre clinicamente normais. Entretanto, um heterozigoto possui um risco aumentado para infartos esplênicos em altitudes muito elevadas. O gene mutante é então dominante ou recessivo? Claramente, faz mais sentido referirmo-nos à anemia falciforme como recessiva e ao traço falcêmico como dominante. GENÉTICA 26 Fatores que podem complicar os padrões de herança Os padrões de herança descritos previamente para polidactilia pós-axial e albinismo são muito diretos. Todavia, muitas doenças autossômicas exibem padrões mais complexos. GENÉTICA 27 Mutação Nova Se uma criança nasceu com uma doença genética e não existe história da doença na família, é possível que a doença seja o produto de uma mutação nova (isso é especialmente provável se a doença em questão for autossômica dominante). Isto é, o gene transmitido por um dos genitores sofreu uma mudança no DNA, resultando em uma mutação de um alelo normal para um alelo causador de doença. GENÉTICA 28 Os genes nesse locus nas outras células germinativas dos pais seriam ainda normais. Nesse caso, o risco de recorrência para a prole subsequente dos pais não estaria elevado acima daquele da população em geral. Entretanto, a prole da criança afetada pode ter um risco de ocorrência substancialmente elevado (ex., seria 50% para uma doença autossômica dominante). GENÉTICA 29 Uma grande proporção dos casos observados de muitas doenças autossômicas dominantes são resultado de mutações novas. Por exemplo, es- tima-se que 7/8 de todos os casos de acondroplasia sejam causados por mutações novas, enquanto apenas 1/8 é transmitido por genitores acondroplásicos. Isto ocorre principalmente porque a doença tende a limitar o potencial para reprodução. Com o objetivo de fornecer estimativas de risco precisas, é essencial saber se um caso observado é devido a um gene de doença herdado ou a uma mutação nova. Isso pode ser feito somente se uma história familiar adequada tiver sido obtida. GENÉTICA 30 Mosaicismo Germinativo Ocasionalmente, dois ou mais filhos podem apresentar uma doença autossômica dominante ou ligada ao X quando não existe história familiar dessa doença. Como a mutação é um evento raro, é improvável que essa situação seja devida a múltiplas mutações na mesma família. O mecanismo mais provavelmente responsável é chamado mosaicismo germinativo (mosaicismo descreve a presença de mais de uma linhagem celular geneticamente distinta no corpo). GENÉTICA 31 Durante o desenvolvimento embriogênico de um dos pais, ocorreu uma mutação que afetou toda ou parte da linhagem germinativa, mas poucas ou nenhuma das células somáticas do embrião. GENÉTICA 32 Assim, o genitor é portador da mutação em sua célula germinativa, mas, de fato, não expressa a doença porque a mutação está ausente em outras células do corpo. Como resultado, o genitor pode transmitir a mutação para diversos filhos. Embora esse fenômeno seja relativamente raro, ele pode ter efeitos significantes nos riscos de recorrência quando isso acontece. GENÉTICA 33 O mosaicismo germinativo foi estudado extensa- mente na forma letal perinatal de osteogênese imperfeita (OI tipo II), a qual é causada por mutações nos genes do procolágeno tipo I. O fato de que pais não afetados algumas vezes produziam diversos filhos afetados com essa doença levou à conclusão de que a OI tipo II era uma característica autossômica recessiva. Isso foi contestado por estudos nos quais a técnica da reação em cadeia da polimerase (PCR) foi usada para amplificar o DNA do esperma de um pai de duas crianças com OI tipo II. Esse DNA foi comparado com o DNA extraído de suas células somáticas (fibroblastos da pele). GENÉTICA 34 Embora as mutações do procolágeno não fossem detectadas no DNA dos fibroblastos, elas foram encontradas em aproximadamente 1 de cada 8 espermatozoides. Isso foi uma demonstração direta de mosaicismo germinativo nesseindivíduo. Embora o mosaicismo germinativo tenha sido assim demonstrado para OI tipo II, a maioria dos casos não-herdados (aproximadamente 95%) é considerada causada por mutações novas isoladas, e poucos casos de herança autossômica recessiva verdadeiras foram também documentados. GENÉTICA 35 Outras doenças nas quais o mosaicismo germi- nativo foi observado incluem acondroplasia, neurofibromatose tipo I, distrofia muscular Duchenne e hemofilia A. O mosaicismo germinativo é relativamente mais comum nas duas últimas doenças. Foi estimado que o mosaicismo germinativo responde por mais de 15% dos casos de distrofia muscular Duchenne e normais de 20% dos casos de hemofilia A nos quais não existe história familiar prévia. GENÉTICA 36 Penetrância Reduzida Uma outra característica importante de muitas doenças genéticas é a penetrância reduzida: um indivíduo que possui um genótipo para uma doença pode de todo não apresentar o fenótipo da doença, mesmo que possa transmitir o gene da doença para a próxima geração. O retinoblastoma, um tumor maligno do olho, é um bom exemplo de um distúrbio autossômico dominante no qual é observada a penetrância reduzida. GENÉTICA 37 O padrão de transmissão da retinoblastoma é ilustrado abaixo. GENÉTICA 38 Estudos familiares mostraram que cerca de 10% dos portadores obrigatórios do gene de susceptibilidade ao retinoblastoma, isto é, aqueles que possuem um dos genitores afetado e filhos afetados e portanto devem eles mesmos serem portadores do gene, não possuem a doença. A penetrância do gene é dita ser então de 90%. Taxas de penetrância são estimadas examinando-se um grande número de famílias e determinando qual a proporção de portadores obrigatórios (ou homozigotos obrigatórios, no caso de distúrbios recessivos) que desenvolve o fenótipo da doença. GENÉTICA 39 Penetrância Dependente da Idade Enquanto algumas doenças genéticas são expressas ao nascimento ou logo após, muitas outras não se tornam aparentes até a idade adulta. Um dos exemplos mais bem conhecidos é a doença de Huntington, um distúrbio neurológico cujas principais características são demência progressiva e movimentos chamada Coréia de Huntington. Esse distúrbio é autossômico dominante. GENÉTICA 40 Os sintomas não são normalmente vistos até os 30 anos de idade ou mais. Assim, aqueles que desenvolvem a doença frequentemente têm filhos antes de terem consciência de que são portadores do gene. GENÉTICA 41 Se a doença estivesse presente ao nascimento, praticamente todas as pessoas afetadas morreriam antes de atingir a idade reprodutiva e a frequência do gene na população seria muito menor. O atraso na idade de início da doença, por conseguinte, reduz a seleção natural contra o gene do doença, aumentando sua frequência na população. A penetrância dependente da idade pode causar dificuldades na dedução do modo de herança de uma doença porque não é possível determinar até a fase tardia da vida se o indivíduo é porta- dor do gene da doença. GENÉTICA 42 Uma pessoa cujo genitor tenha doença de Huntington tem uma chance de 50% de herdar o gene da doença. Até recentemente, esse indivíduo seria confrontado com uma questão torturante: deveria eu ter filhos, sabendo que existe uma chance de 50% de eu ter o gene dessa doença e passá-lo para metade de meus filhos? Com a identificação da mutação responsável pela doença de Huntington, agora é possível indivíduos em risco saberem com um grande grau de certeza se eles são portadores do alelo causador da doença. GENÉTICA 43 Como mencionado previamente, várias doenças genéticas importantes exibem penetrância dependente da idade. Estas incluem hemocromatose, um distúrbio recessivo de armazenamento de ferro potencialmente fatal, doença de Alzheimer familiar e muitos cânceres herdados, incluindo o câncer de mama autossômico dominante. A penetrância dependente da idade é observada em muitas doenças genéticas. Ela complica a interpretação dos padrões de herança em famílias. GENÉTICA 44 Expressão Variável Uma complicação semelhante à penetrância reduzida é a expressão variável. Aqui, a penetrância pode ser completa, mas a severidade da doença pode variar grandemente. Um exemplo bem estudado de expressão variável em uma doença autossômica dominante é a neurofibromatose tipo 1, ou doença de Von Recklinghausen. GENÉTICA 45 Um genitor com a expressão moderada da doença – tão moderada que ele ou ela não a percebeu – pode transmitir o gene para uma criança, a qual pode ter expressão severa. Assim como na penetrância reduzida, a expressão variável proporciona um mecanismo de sobrevivência aos genes de doença em frequências maiores nas populações. Deve ser enfatizado que penetrância e expressão são entidades distintas. A penetrância é um fenômeno tudo-ou-nada: ou se tem o fenótipo da doença ou não se tem. A expressão variável refere-se à extensão da expressão do fenótipo da doença. GENÉTICA 46 As causas de expressão variável normalmente não são conhecidas. Efeitos ambientais podem muitas vezes ser responsáveis: na ausência de um certo fator ambiental, o gene é expresso com severidade diminuída ou não é expresso. Uma outra causa possível é a interação de outros genes, denominados genes modificadores, com o gene da doença. Um exemplo de gene modificador humano é um locus no cromossomo 19 que parece influenciar se o íleo meconial se desenvolve em indivíduos com fibrose cística. GENÉTICA 47 Finalmente, conforme as bases moleculares da mutação se tornam mais bem compreendidas, fica claro que muitos casos de expressão variável são causados por diferentes tipos de mutações, isto é, alelos diferentes no mesmo locus de doença. Isso é denominado heterogeneidade alélica. Em alguns casos, doenças clinicamente distintas podem ser o resultado de heterogeneidade alélica, como ocorre nas mutações da β-globina que causam ou anemia falciforme ou várias β- talassemias. GENÉTICA 48 A osteogênese imperfeita é uma doença na qual os estudos genéticos ajudaram a explicar a expressão variável. As mutações que afetam os aminoácidos perto da extremidade carboxiterminal da molécula do procolágeno geralmente causam consequências mais severas do que as mutações que afetam, a molécula perto da extremidade aminoterminal. GENÉTICA 49 Também está bem documentado que membros afetados da mesma família, possuindo a mesma mutação, podem apesar disso manifestar grandes diferenças na severidade da doença. Isso pode ser uma consequência de diferentes "históricos" genéticos em indivíduos aparentados. Eventos não-genéticos, tais como uma fratura óssea acidental, podem influenciar a severidade do distúrbio. Uma vez que uma fratura ocorre, o engessamento e a imobilização levam a uma perda de massa óssea, a qual, mais tarde, predispõe o paciente a novas fraturas. GENÉTICA 50 Assim, um evento ambiental casual, por exemplo, trauma acarretando fratura em um bebê durante o parto, pode causar um aumento significativo na severidade da expressão. Dessa maneira, a osteogênese imperfeita proporciona exemplos de cada fator que parece influenciar a expressão variável: eventos ambientais, genes modificadores e heterogeneidade alélica. GENÉTICA 51 Pleiotropia e Heterogeneidade Genes que possuem mais de um efeito discernível no corpo são chamados pleiotrópicos. Um bom exemplo de gene com efeitos Pleiotrópicos édado pela síndrome de Marfan, esse distúrbio autossômico dominante afeta os olhos, o esqueleto e o sistema cardiovascular. Todas as características observadas da síndrome de Marfan são causadas por uma elasticidade anormal do tecido conjuntivo. GENÉTICA 52 O gene da síndrome de Marfan foi mapeado no cromossomo 15q, e foi demonstrado que mutações no gene que codifica a fibrilina, um componente do tecido conjuntivo, são responsáveis pelos múltiplos defeitos vistos nesse distúrbio. A Fibrose Cística, doença monogênica, é um tipo de efeito Pleiotrópico, na qual glândulas sudoríparas, pulmões e pâncreas podem estar afetados, osteogênese imperfeita, na qual ossos, dentes e esclera podem estar afetados e albinismo, no qual a pigmentação e o desenvolvimento da fibra óptica estão afetados. GENÉTICA 53 Assim como um único gene pode ter múltiplos efeitos, um único fenótipo de doença pode ser causado por mutações em diferentes loci em diferentes famílias. A ocorrência de um mesmo fenótipo de doença provocado por mutações em loci distintos é denominado heterogeneidade de locus. Um bom exemplo é a doença do rim policístico do adulto (APKD), um distúrbio autossômico dominante na qual é visto um acúmulo progressivo de cistos renais. Os pacientes podem também desenvolver cistos hepáticos, hipertensão, aneurismas cerebrais e defeitos da válvula cardíaca. GENÉTICA 54 Ocorrendo em cerca de 1 a cada 1.000 caucasianos, esse distúrbio é responsável por 8% a 10% da insuficiência renal terminal na América do Norte. A APKD pode ser causada por mutações em genes do cromossomo 16 (PKD1) ou do cromossomo 4 (PKD2). Ambos genes codificam glicoproteínas trans- membranares que interagem uma com a outra e podem estar envolvidas na sinalização celular. Quando essa sinalização não se faz adequadamente, considera-se que a regulação do crescimento celular fica comprometida, resultando na formação de cistos. GENÉTICA 55 Em uma família, a doença pode ser causada por uma mutação em PKD1, enquanto em outra família ela pode ser causada por uma mutação em PKD2. Os estados de doença produzidos por mutações nesses dois genes podem ser clinicamente indistinguíveis. GENÉTICA 56 A osteogênese imperfeita proporciona um segundo exemplo de heterogeneidade de locus. As subunidades da tripla hélice do procolágeno são codificadas por dois genes, um no cromossomo 17 (que codifica as proteínas α1) e outro no cromossomo 7 (que codifica as proteínas α2). Uma mutação que ocorre em qualquer um desses genes pode alterar a estrutura normal da tripla hélice, resultando, por fim, na osteogênese imperfeita. GENÉTICA 57 A Tabela abaixo lista alguns exemplos adicionais de doenças nas quais existe heterogeneidade de locus. GENÉTICA 58 Imprinting Genômico De acordo com o trabalho de Mendel, estabeleceu-se que o fenótipo é o mesmo se um dado alelo é herdado da mãe ou do pai. Recentemente, porém, está cada vez mais evidente que esse princípio nem sempre é válido. Um exemplo notável é dado pela deleção de 3 a 4 mi- lhões de pares de bases (Mb) no braço curto do cro- mossomo 15. Quando essa deleção é herdada do pai, a criança manifesta uma doença conhecida como sín- drome de Prader-Willi. O fenótipo da doença inclui estatura baixa, hipotonia (tônus muscular fraco), pés e mãos pequenos, obesidade, retardo mental leve a moderado e hipogonadismo. GENÉTICA 59 Quando a deleção é herdada da mãe, a criança desenvolve a síndrome de Angelman, caracterizada por retardo mental severo, convulsões e marcha atáxica. Ambas as doenças são vistas em cerca de 1 a cada 15.000 indivíduos, e em ambas cerca de 70% dos casos são causados por deleções cromossômicas. Na maioria das vezes, as deleções que causam as síndromes de Prader-Willi e Angelman são indistinguíveis microscopicamente. GENÉTICA 60 O que poderia causar essas diferenças? A porção de 3 a 4 Mb do cromossomo 15, deletada em ambas as síndromes, é conhecida como a "região crítica". Dentro dessa região vários genes são transcricionalmente ativos apenas no cromossomo herdado do pai, e eles são inativos no cromossomo herdado da mãe. Similarmente, outros genes são transcricionalmente ativos apenas no cromossomo herdado da mãe e são inativos no cromossomo herdado do pai. GENÉTICA 61 Assim, existem vários genes na região crítica que são ativos em apenas um dos cromossomos. GENÉTICA 62 Heredogramas ilustrando o padrão de herança dessa deleção e o estado de ativação dos genes na região crítica. As Síndrome de Angelman; PW Síndrome de Prader-Willi. Se a única cópia ativa de um desses genes é perdida por uma deleção cromossômica, então não é produzido nenhum produto gênico, resultando a doença. A ativação diferencial de genes, dependendo do genitor do qual eles são herdados, é conhecida como imprinting genômico. Os genes transcricionalmente ina- tivos são ditos "imprintados". A análise molecular usando muitas das ferramentas e técnicas como polimorfismo de microssatélite, clonagem e sequenciamento de DNA, identificou vários genes específicos na região crítica do cromossomo 15. GENÉTICA 63 O gene da síndrome de Angelman codifica uma proteína envolvida na degradação de proteína mediada pela ubiquitina durante o desenvolvimento do cérebro (consistente com o retardo mental e com a ataxia observados nesse distúrbio). No tecido cerebral, esse gene é ativo apenas no cromossomo herdado da mãe; assim, uma deleção herdada pelo lado materno remove a única cópia ativa desse gene. Vários genes parecem estar envolvidos na síndrome de Prader-Willi, e eles são ativos apenas no cromossomo, herdado do pai. GENÉTICA 64 Vários mecanismos além das deleções cromossômicas podem causar as síndromes de Prader-Willi e Angelman. Um deles é a dissomia uniparental, uma condição na qual o indivíduo herda duas cópias de um cromossomo de um dos pais e nenhuma do outro. Quando duas cópias do cromossomo 15 materno são herdadas, resulta a síndrome de Prader-Willi porque não estão presentes genes paternos ativos na região crítica. GENÉTICA 65 Contrariamente, a dissomia do cromossomo 15 paterno produz a síndrome de Angelman. Mutações de ponto no gene identificado da síndrome de Angelman podem também produzir doença. Finalmente, cerca de 1% dos casos da síndrome de Prader-Willi resultam de uma pequena deleção da região que contém um centro de imprinting no cromossomo 15. Essa é a sequência de DNA que aparentemente ajuda a ajustar e reajustar o imprinting em si. GENÉTICA 66 Um segundo exemplo de imprinting no homem é dado pela Síndrome de Beckwith-Wiedemann, um distúrbio que envolve tamanho grande para a idade gestacional, língua grande, onfalocele (um defeito da parede abdominal) e a predisposição a tumor de Wilms, um câncer renal. Assim como a síndrome de Angelman, uma minoria de casos da síndrome de Beckwith-Wiedemann é causada pela herança de duas cópias do cromossomo do pai e nenhuma cópia do cromossomo da mãe (dissomia uni- parental, nesse caso afetando o cromossomo 11). Alguns genes no cromossomo 11 são imprintados, incluindo o fator 2 de crescimento semelhante à insulina (IGF2). Esse gene está imprintado (inativo) no cromossomo derivado da mãe e ativo apenas no cromossomo paterno. GENÉTICA 67 Normalmente, então, o indivíduo possui apenas uma cópia ativa desse gene. Quando duas cópias do cromossomo paterno são herdadas, o gene IGF2 está presente em dose dupla. Duas cópias ativas podem também resultar de uma perda do imprinting materno, ativando o gene herdado da mãe. Pensa-se que os níveis aumentados do gene do fator de crescimento levam às características de supercrescimento da Síndrome de Beckwith-Wiedemann e ao tumor de Wilms. Em contraste com as Síndromes de Prader-Willi e Angelman, as quais são produzidas por um produto gênico ausente, a Síndrome de Beckwith- Wiedemann é causada, pelo menos em parte, por expressão exacerbada de um produto gênico. GENÉTICA 68 As bases moleculares do imprinting permanecem não esclarecidas. Nos genes sabidamente imprintados em, camundongos ou humanos, dos quais existem hoje mais de 40, há uma forte associação entre metilação e inativação transcricional. A ligação de grupos metila ao DNA pode inibir a ligação de proteínas que promovem a transcrição. Ainda não é conhecido, porém, se a metilação é o sinal principal do imprinting ou se ela serve meramente para manter o sinal do imprinting, uma vez que ele tenha sido estabelecido por outros mecanismos (ex., acetilação da histona e alteração na estrutura da cromatina) GENÉTICA 69 Antecipação e Expansão de Repetição algumas doenças genéticas parecem mostrar uma idade mais precoce de início e/ou expressão mais severa nas gerações mais recentes de um heredograma. Esse padrão é denominado antecipação e tem sido tema de considerável especulação e controvérsia. Muitos pesquisadores acreditavam que isso era um artefato de melhor observação e melhor diagnóstico clínico em épocas mais recentes. GENÉTICA 70 A antecipação de fato possui uma base biológica. Essa evidência surgiu de estudos da distrofia miotônica, uma doença autossômica dominante que envolve deterioração muscular progressiva (normalmente afeta adultos). Além de afetar os músculos esqueléticos, esse distúrbio produz arritmias cardíacas (ritmo cardíaco anormal), atrofia testicular e catarata. O gene causador da doença, que foi mapeado no cromossomo 19 e subsequentemente clorado, codifica uma cinase proteica. GENÉTICA 71 A análise do gene proporcionou alguns resultados interessantes. A mutação da doença é uma repetição trinucleotídica CTG expandida, que se situa na porção não traduzida 3' do gene (isto é, uma região transcrita em mRNA mas não traduzida em proteína). O número dessas repetições está fortemente correlacionado com a severidade da doença. Indivíduos não afetados tipicamente possuem 5 a 30 cópias da repetição. Aqueles com 50 a 100 cópias podem estar moderadamente afetados ou não apresentar sintomas. Aqueles com distrofia miotônica severa possuem de 100 até milhares de cópias da sequência repetida. GENÉTICA 72 O número de repetições frequentemente aumenta com a sucessão das gerações. Um genitor levemente afetado com 80 repetições pode produzir uma prole severamente afetada que tenha mais de 1.000 repetições. GENÉTICA 73 A- Heredograma de distrofia miotônica (autossômica dominante) ilustrando antecipação. B- Auto-radiograma de análise de transferência de um gene da distrofia miotônica. O primeiro indivíduo é homozigoto para um alelo com 4 a 5 repetições e é normal. O indivíduo do meio possui um alelo normal e um alelo da doença com 175 repetições, este indivíduo apresenta distrofia miotônica. O indivíduo à direita também é afetado com distrofia miotônica e possui um alelo normal e outro alelo causador da doença de aproximadamente 900 repetições. Como pode uma mutação na porção não traduzida 3' do gene produzir os muitos aspectos da doença na distrofia miotônica? Modelos dessa doença em camundongos indicam que a repetição expandida diminui a produção do produto proteico (uma cinase proteica), resultando em defeitos na condução cardíaca que produzem a arritmias. Além disso a mutação altera o transcrito do mRNA de modo que ele permanece no núcleo e interage com proteínas de ligação ao RNAt para bloquear a atividade normal destas. Isso produz a miopatia miotônica. GENÉTICA 74 Recentemente, foi descoberto um locus no cromossomo 3 no qual uma repetição expandida de 4 Mb (CCTG) pode também causar a distrofia miotônica. Novamente, a repetição está localizada na região não traduzida 3' do gene. O fenótipo associado à mutação no cromossomo 3 é altamente similar àquele da mutação no cromossomo 19, embora algumas vezes seja menos severo. A distrofia miotônica ilustra assim vários princípios genéticos importantes: antecipação, Pleiotropia e heterogeneidade de locus. GENÉTICA 75 À medida que mais doenças por expansão de repetição foram identificadas, alguns padrões gerais começaram a emergir. Essas doenças podem ser agrupadas em três categorias, como indicado na Tabela 4 a seguir. A primeira categoria consiste em doenças neurológicas, tais como a doença de Huntington e a maioria das ataxias espinocerebelares, que são causadas por uma expansão de repetição CAG em uma porção do gene codificante da proteína. As repetições geralmente se expandem em número de uma faixa normal de 10 a 3 5 para uma faixa causadora de doença de aproximadamente 50 a 100. GENÉTICA 76 GENÉTICA 77 GENÉTICA 78 As expansões tendem a ser maiores quando transmitidas pelo pai do que quando transmitidas pela mãe, e as mutações têm um efeito de ganho de função. O segundo grupo consiste em doenças fenotipicamente mais diversas nas quais as expansões são novamente pequenas em magnitude são encontradas nos éxons. A sequência repetida é heterogênea, entretanto, e a antecipação não é uma característica típica. A terceira categoria inclui a síndrome do X Frágil, a Distrofia Miotônica, duas das ataxias espinocerebelares, a epilepsia miotônica juvenil e a ataxia de Friedreich. GENÉTICA 79 As expansões de repetição são tipicamente muito maiores do que nas primeiras duas categorias: a faixa normal é geralmente de 5 a 50 trinucleotídeos, mas a faixa causadora de doença pode variar de 200 a vários milhares de trinucleotídeos. As repetições estão localizadas fora das regiões do gene codificantes de proteína em todos esses distúrbios, e as mutações normalmente têm um efeito de perda de função. Expansões da repetição são frequentemente maiores quando transmitidas pela mãe. A anteci- pação é vista na maioria das doenças das categorias 1 e 3. GENÉTICA 80 CONSANGUINIDADE EM POPULAÇÕES HUMANAS Embora a consanguinidade seja relativamente rara em populações ocidentais, ela é comum em muitas populações do mundo. Por exemplo, uniões entre primos de primeiro grau são vistas em 20% a 50% dos casamentos em muitos países do Oriente Médio, e casamentos entre tio e sobrinha ou primos em primeiro grau são comuns em algumas partes da índia. Em virtude de os parentes compartilharem mais frequentemente genes de doença herdados de um ancestral comum, as uniões consanguíneas são mais prováveis de produzir prole afetada por distúrbios autossômicos recessivos. GENÉTICA 81 E possível quantificar a proporção de genes compartilhados por um casal de parentes estimando o coeficiente de parentesco. A estimativa dessa quantidade mostra, por exemplo, que irmãos compartilham 1/2 de seus genes em média, primos de primeiro grau compartilham 1/8, primos germanos compartilham 1/16, primos em segundo grau compartilham 1/32, e assim por diante. GENÉTICA 82 Consanguinidade e a Frequência de Doenças Recessivas Recorde que cerca de 1 em 25 caucasianos é um portador heterozigoto do gene da fibrose cística. Desta forma, um homemportador desse gene tem uma chance de 1 em 25 de encontrar um outro portador se ele se casar com alguém da população em geral. Ele somente triplica sua chance de encontrar um outro portador se ele se casar com um primo em primeiro grau, que tem a chance de 1/8 de ser portador do mesmo gene. GENÉTICA 83 Em contraste, um portador de uma doença recessiva relativamente rara, tal como a galactosemia clássica, tem uma chance de apenas 1/170 de encontrar um outro portador na população em geral. Como ele compartilha 1/8 de seus genes com o seu primo em primeiro grau, a chance de que seu primo também tenha o gene da galactosemia é ainda 1/8. GENÉTICA 84 Com essa doença rara, um portador tem uma probabilidade 21 vezes maior de encontrar um outro portador em um casamento com um primo de primeiro grau do que em um casamento com um indivíduo não aparentado. Isso ilustra um importante princípio: quanto mais rara a doença recessiva, maior a probabilidade de os pais de um indivíduo afetado serem consanguíneos. GENÉTICA 85 Esse princípio foi embasado empiricamente. Um estudo francês mostrou que a frequência de casamentos de primos em primeiro grau naquele país é menor do que 0,2 %. Entre pacientes com fibrose cística, um distúrbio recessivo relativamente comum, 1,4% era formado por filhos de casamentos entre primos em primeiro grau. Essa porcentagem aumentou para 7,1% na cistinose e 12,5% na acromatopsia, ambos distúrbios recessivos menos comuns. GENÉTICA 86 Consequências da Consanguinidade para a Saúde Estima-se que cada pessoa seja portadora do equivalente a 1 a 5 genes recessivos que poderiam ser letais para a prole se unidos com outra cópia do gene, isto é, em homozigose. Seria de se esperar então que casamentos entre indivíduos aparentados produzissem mais frequentemente proles com doenças genéticas. De fato, a maioria dos estudos empíricos mostra que as taxas de mortalidade entre a prole de casamentos entre primos de primeiro grau são substancialmente maiores do que aquelas vistas na população em geral. GENÉTICA 87 GENÉTICA 88 Níveis de Mortalidade entre casamentos de primos e de Controles não aparentados em populações humanas selecionadas Da mesma forma, a prevalência de doença genética é aproximadamente duas vezes maior entre a prole de casamentos entre primos de primeiro grau do que entre a prole de indivíduos não aparentados. Os casamentos entre primos de primeiro grau são ilegais na maioria dos estados dos Estados Unidos. Casamentos entre parentes próximos (exceto primos-irmãos duplos, que têm os dois casais de avós em comum) são proibidos em todos os estados americanos. GENÉTICA 89 Existem pouquíssimos dados para casamentos entre parentes de primeiro grau (incesto). Os dados limitados indicam que a proporção de prole anormal produzida por casamentos inces- tuosos é muito alta: entre 1/4 e 1/2. O retardo mental é particularmente comum entre essas proles. Em razão do pequeno tamanho das amostras nesses estudos, é difícil separar os efeitos da genética dos efeitos de um ambiente fora de padrão. GENÉTICA 90 É provável que os problemas experimentados pela prole de casamentos incestuosos sejam causados tanto por influências genéticas quanto por influências ambientais. Primos em primeiro grau são filhos de dois irmãos e, portanto, compartilham um casal de avós. Um primo germano é o filho do primo em primeiro grau de uma pessoa. Primos em segundo grau são filhos de dois primos em primeiro grau diferentes e, portanto, compartilham um casal de bisavós. GENÉTICA 91 “Jamais se desespere em meio às sombrias aflições de sua vida, pois das nuvens mais negras cai água límpida e fecunda” Provérbio Chinês GENÉTICA 92
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