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Aula 07 Herança Autossômica

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Herança Autossômica
GENÉTICA
Professor Weber Camisassa Dornas
email: weber.dornas@estacio.br
“Sonho que se sonha só,
É só um sonho que se sonha só.
Mas sonha que se sonha junto,
É realidade”
Raul Seixas
GENÉTICA
2
HERANÇA AUTOSSÔMICA 
DOMINANTE
GENÉTICA
3
Características da Herança Autossômica Dominante
≈1 a cada 200 
indivíduos.
doenças autossômicas dominante 
são raras em populações
as mais comuns possuem frequências gênicas de cerca 
de 0,001.
casamentos entre dois indivíduos que são ambos afetados 
pela mesma doença autossômica dominante são 
incomuns
 Mais frequentemente, filhos afetados são
produzidos pela união de um genitor normal com
um heterozigoto afetado.
GENÉTICA
4
 A polidactilia pós-axial, a presença de um dedo adicional
próximo ao quinto dedo, pode ser herdada como uma
característica autossômica dominante. Consideremos A
simbolizando o gene da polidactilia e a simbolizando o
alelo normal. Um heredograma idealizado para essa
doença é mostrado abaixo. Esse heredograma ilustra
várias características importantes da herança
autossômica dominante.
GENÉTICA
5
 Um heterozigoto afetado transmite a
característica para aproximadamente metade de
seus filhos.
 Entretanto, como a transmissão de gametas,
como o lançamento de uma moeda, está sujeita
a flutuações de chance, é possível que todas ou
nenhuma das crianças de um genitor afetado
tenha a característica.
 Quando grandes números de casamentos desse
tipo são estudados, a proporção de crianças
afetadas irá aproximar-se de 1/2.
GENÉTICA
6
Riscos de Recorrência
 Genitores afetados ou com a possibilidade de
apresentarem uma característica indesejada,
sempre perguntam: “qual a chance de que nossas
futuras crianças tenham essa doença?”
 Quando uma ou mais crianças já nasceram com
uma doença genética, é dado aos pais o risco de
recorrência.
 Essa é a probabilidade de que uma criança
subsequente também irá ter a doença. Quando os
pais ainda não tiveram filhos, mas sabem que
apresentam o risco de terem crianças com uma
doença genética, pode ser dado a eles um risco de
ocorrência.
GENÉTICA
7
 Assim, mesmo que os pais já tenham tido uma
criança com a doença, seu risco de recorrência
permanece 1/2.
 Mesmo que eles já tenham tido várias crianças,
todas afetadas (ou todas não afetadas) pela
doença, a lei da independência estabelece que a
probabilidade de sua próxima criança ter a
doença é ainda de 1/2.
 Embora esse conceito possa ser intuitivamente
óbvio, ele é frequentemente mal entendido pela
população leiga.
GENÉTICA
8
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
 Assim como as doenças autossômicas
dominantes, doenças autossômicas recessivas
são razoavelmente raras nas populações.
 Heterozigotos portadores de genes de doenças
recessivas são muito mais comuns do que os
homozigotos afetados. Consequentemente, os
pais dos indivíduos afetados com doença
autossômica recessiva são normalmente,
ambos, heterozigotos portadores.
GENÉTICA
9
 Como demonstra o
quadrado de Punnet
abaixo, um quarto da
prole de dois hetero-
zigotos será de
homozigotos normais,
metade será de
portadores heterozigotos
fenotipicamente normais e
um quarto será de
homozigotos afetados
com a doença (em
média).
GENÉTICA
10
Características da Herança Autossômica Recessiva
 O heredograma ao lado
mostra o padrão de herança
de uma forma autossômica
recessiva de albinismo que
resulta de mutações no gene
que codifica a tirosinase, uma
enzima que metaboliza a ti-
rocina.
 Albinos podem também
apresentar nistagmo
(movimentos rápidos e
incontroláveis dos olhos),
estrabismo (desvio do olho de
seu eixo normal) e acuidade
visual reduzida. GENÉTICA
11
 O heredograma demonstra a maior parte dos
critérios importantes para distinguir a herança
autossômica recessiva. Esses critérios, juntamente
com aqueles da herança autossômica dominante,
estão resumidos na Tabela abaixo.
GENÉTICA
12
 Primeiramente, ao contrário das doenças autos-
sômicas dominantes, nas quais o fenótipo da
doença é visto em uma geração após a outra, as
doenças autossômicas recessivas são
normalmente observadas em um ou mais irmãos
mas não em gerações passadas.
 Em segundo lugar, assim como na doença au-
tossômica dominante, homens e mulheres são
afetados em proporções iguais.
 Em terceiro lugar, em média, um quarto da prole
de dois heterozigotos portadores será afetada
com o distúrbio.
GENÉTICA
13
 Finalmente, a
consanguinidade
está presente
mais comumente
em heredogramas
envolvendo
doenças autossô-
micas recessivas
do que naqueles
envolvendo outros
tipos de herança.
GENÉTICA
14
Riscos de Recorrência
 O tipo mais comum de casamento visto em
doença recessiva envolve os dois genitores
heterozigotos portadores.
 Isso reflete a frequência relativa dos portadores
heterozigotos e o fato de que muitas doenças
autossômicas recessivas são suficientemente
severas, de modo que indivíduos afetados são
menos prováveis de se tornarem pais.
GENÉTICA
15
 O quadrado de Punnet abaixo demonstra que um
quarto da prole desse casamento será de homo-
zigotos para o gene da doença e, portanto, de afeta-
dos. O risco de recorrência para a prole de pais por-
tadores é então 25%. Como antes, estes são núme-
ros médios.
GENÉTICA
16
 Em qualquer dada
família, as flutuações ao
acaso são prováveis,
mas o estudo de um
grande número de
famílias levaria a um
número muito perto
dessa proporção.
 Ocasionalmente, um portador de um gene de doença
recessiva se casa com um indivíduo que é homozigoto
para o gene da doença.
 Nesse caso, aproximadamente metade de suas
crianças será afetada e metade será de heterozigotos
portadores. O risco de recorrência é de 50%.
 Como esse padrão de herança mimetiza, aquele de
uma característica autossômica dominante, ele é
algumas vezes chamado de herança quase
dominante.
 Com estudos de heredogramas extensos nos quais
casamentos de portadores são observados, a herança
quase dominante pode ser distinguida da herança
verdadeiramente dominante.
GENÉTICA
17
 Quando dois indivíduos afetados por uma doença
recessiva se casam, todas as suas crianças devem
ser também afetadas. Essa observação ajuda a
distinguir herança recessiva de dominante, uma vez
que os dois genitores, são ambos afetados por uma
doença dominante, serão quase sempre ambos
heterozigotos e, assim, um quarto de suas crianças
será não-afetada.
 O risco de recorrência para doenças autossômicas
recessivas é normalmente de 25%. Herança quase
dominante, com um risco de recorrência de 50%, é
vista quando um homozigoto afetado se casa com
um heterozigoto.
GENÉTICA
18
"Dominante" versos "Recessivo"-
Alguns Cuidados
 Muitas (provavelmente a maioria) das assim chamadas
"doenças dominantes" são, de fato, mais severas em
homozigotos afetados do que em heterozigotos.
 Um exemplo é a Acondroplasia, um distúrbio
autossômico dominante no qual heterozigotos
apresentam estatura reduzida.
 Os heterozigotos gozam de um tempo de vida muito
próximo do normal, estimado ser apenas dez anos
menor do que a média.
 Homozigotos afetados são muito mais severamente
afetados e normalmente morrem na infância de
falência respiratória.
GENÉTICA
19
 Embora portadores heterozigotos de genes de
doenças recessivas sejam clinicamente normais,
os efeitos dos genes recessivos podem ser
frequentemente detectados nos heterozigotos
porque eles resultam em níveis reduzidosde
atividade enzimática. Essa é normalmente a
base para os testes bioquímicos de detecção de
portadores.
 Uma maneira útil e válida de distinguir distúrbios
dominantes e recessivos é que heterozigotos
são clinicamente afetados na maioria dos casos
de distúrbios dominantes, enquanto eles são
quase sempre clinicamente normais nos
distúrbios recessivos.
GENÉTICA
20
 Um outro cuidado é que a doença pode ser her-
dada de modo autossômico dominante em
alguns casos e de modo autossômico recessivo
em outros.
 A deficiência familiar isolada de hormônio do
crescimento (IGHD), um outro distúrbio que
causa estatura reduzida, é uma dessas
doenças.
 O sequenciamento do DNA de um gene do
hormônio do crescimento pituitário no
cromossomo 17 (GH1) revelou várias mutações
diferentes que podem produzir IGHD.
GENÉTICA
21
 A IGHD recessiva pode ser causada por mutações
sem sentido e de sítio de corte que aparentemente
alteram o produto proteico (hormônio do
crescimento pituitário) de modo que ele não
prossegue para os grânulos secretores da célula
(estruturas citoplasmáticas que secretam o
hormônio do crescimento e outros produtos da
célula).
 Por possuírem um cromossomo normal, os
heterozigotos ainda produzem metade da
quantidade normal do hormônio do crescimento.
Isso é suficiente para a estatura normal.
Homozigotos para essas mutações não produzem
o produto GH1 e possuem estatura reduzida.
GENÉTICA
22
 Como pode, então, uma mutação nesse locus
produzir herança dominante? Em uma forma de
IGHI hereditária dominante, uma mutação de sítio
de corte delata o terceiro éxon do gene GH1,
produzindo um produto proteico que não segue para
os grânulo secretores.
 Aqui, o produto GH1 anormal codificado pelo
cromossomo mutado parece formar ponte dissulfeto
com o produto normal codificado pele cromossomo
normal. Atuando como um dominante negativo, as
moléculas anormais incapacitam as moléculas
normais do hormônio do crescimento, resultando na
produção altamente reduzida do produto GH1 e,
portanto, baixa estatura.
GENÉTICA
23
 Um outro exemplo é dado pela β-talassemia.
Embora a grande maioria dos casos de β-talassemia
ocorra como resultado de mutações autossômicas
recessivas, uma pequena proporção herda de modo
autossômico dominante.
 Alguns desses são causados por mutações sem
sentido ou mudança de matriz de leitura que termina
a tradução no éxon 3 ou em éxons posteriores.
 O RNA mensageiro (mRNA) resultante prossegue
para o citoplasma e produz cadeias de β-globina
instáveis.
 Nos heterozigotos, essas cadeias anormais exercem
um efeito dominante negativo nas cadeias normais
de β-globina produzidas pelo alelo normal.
GENÉTICA
24
 Em contraste, mudança de matriz de leitura ou
mutações sem sentido que resultam em término
da tradução nos éxons 1 ou 2 do gene resultam
em muito pouco mRNA anormal no citoplasma,
deixando o produto do alelo normal intacto.
Então, o heterozigoto é não-afetado.
 Esses exemplos ilustram algumas das complexi-
dades envolvidas na aplicação dos termos
"dominante" e "recessivo". Eles também
mostram como a análise molecular de um gene
pode ajudar a explicar importantes
características de doenças.
GENÉTICA
25
 Um cuidado final é que os termos "dominante" e
"recessivo', estritamente, são aplicados às caracte-
rísticas, não aos genes. Para ver por que, considere a
mutação da anemia falciforme.
 Homozigotos para essa mutação desenvolvem a anemia
falciforme.
 Heterozigotos, que são ditos possuírem o traço
falcêmico, são quase sempre clinicamente normais.
Entretanto, um heterozigoto possui um risco aumentado
para infartos esplênicos em altitudes muito elevadas.
 O gene mutante é então dominante ou recessivo?
Claramente, faz mais sentido referirmo-nos à anemia
falciforme como recessiva e ao traço falcêmico como
dominante.
GENÉTICA
26
Fatores que podem complicar os 
padrões de herança
 Os padrões de herança descritos previamente
para polidactilia pós-axial e albinismo são muito
diretos.
 Todavia, muitas doenças autossômicas exibem
padrões mais complexos.
GENÉTICA
27
Mutação Nova
 Se uma criança nasceu com uma doença
genética e não existe história da doença na
família, é possível que a doença seja o produto
de uma mutação nova (isso é especialmente
provável se a doença em questão for
autossômica dominante).
 Isto é, o gene transmitido por um dos genitores
sofreu uma mudança no DNA, resultando em
uma mutação de um alelo normal para um alelo
causador de doença.
GENÉTICA
28
 Os genes nesse locus nas outras células
germinativas dos pais seriam ainda normais.
 Nesse caso, o risco de recorrência para a prole
subsequente dos pais não estaria elevado acima
daquele da população em geral. Entretanto, a
prole da criança afetada pode ter um risco de
ocorrência substancialmente elevado (ex., seria
50% para uma doença autossômica dominante).
GENÉTICA
29
 Uma grande proporção dos casos observados de
muitas doenças autossômicas dominantes são
resultado de mutações novas. Por exemplo, es-
tima-se que 7/8 de todos os casos de
acondroplasia sejam causados por mutações
novas, enquanto apenas 1/8 é transmitido por
genitores acondroplásicos.
 Isto ocorre principalmente porque a doença tende
a limitar o potencial para reprodução. Com o
objetivo de fornecer estimativas de risco precisas,
é essencial saber se um caso observado é devido
a um gene de doença herdado ou a uma mutação
nova. Isso pode ser feito somente se uma história
familiar adequada tiver sido obtida.
GENÉTICA
30
Mosaicismo Germinativo
 Ocasionalmente, dois ou mais filhos podem
apresentar uma doença autossômica dominante
ou ligada ao X quando não existe história
familiar dessa doença.
 Como a mutação é um evento raro, é improvável
que essa situação seja devida a múltiplas
mutações na mesma família. O mecanismo mais
provavelmente responsável é chamado
mosaicismo germinativo (mosaicismo descreve
a presença de mais de uma linhagem celular
geneticamente distinta no corpo).
GENÉTICA
31
 Durante o 
desenvolvimento 
embriogênico de um 
dos pais, ocorreu 
uma mutação que 
afetou toda ou parte 
da linhagem 
germinativa, mas 
poucas ou nenhuma 
das células somáticas 
do embrião.
GENÉTICA
32
 Assim, o genitor é portador da mutação em sua
célula germinativa, mas, de fato, não expressa a
doença porque a mutação está ausente em
outras células do corpo.
 Como resultado, o genitor pode transmitir a
mutação para diversos filhos. Embora esse
fenômeno seja relativamente raro, ele pode ter
efeitos significantes nos riscos de recorrência
quando isso acontece.
GENÉTICA
33
 O mosaicismo germinativo foi estudado extensa-
mente na forma letal perinatal de osteogênese
imperfeita (OI tipo II), a qual é causada por
mutações nos genes do procolágeno tipo I.
 O fato de que pais não afetados algumas vezes
produziam diversos filhos afetados com essa
doença levou à conclusão de que a OI tipo II era
uma característica autossômica recessiva.
 Isso foi contestado por estudos nos quais a
técnica da reação em cadeia da polimerase
(PCR) foi usada para amplificar o DNA do
esperma de um pai de duas crianças com OI tipo
II. Esse DNA foi comparado com o DNA extraído
de suas células somáticas (fibroblastos da pele).
GENÉTICA
34
 Embora as mutações do procolágeno não
fossem detectadas no DNA dos fibroblastos,
elas foram encontradas em aproximadamente 1
de cada 8 espermatozoides.
 Isso foi uma demonstração direta de
mosaicismo germinativo nesseindivíduo.
 Embora o mosaicismo germinativo tenha sido
assim demonstrado para OI tipo II, a maioria
dos casos não-herdados (aproximadamente
95%) é considerada causada por mutações
novas isoladas, e poucos casos de herança
autossômica recessiva verdadeiras foram
também documentados.
GENÉTICA
35
 Outras doenças nas quais o mosaicismo germi-
nativo foi observado incluem acondroplasia,
neurofibromatose tipo I, distrofia muscular
Duchenne e hemofilia A.
 O mosaicismo germinativo é relativamente mais
comum nas duas últimas doenças.
 Foi estimado que o mosaicismo germinativo
responde por mais de 15% dos casos de
distrofia muscular Duchenne e normais de 20%
dos casos de hemofilia A nos quais não existe
história familiar prévia.
GENÉTICA
36
Penetrância Reduzida
 Uma outra característica importante de muitas
doenças genéticas é a penetrância reduzida:
um indivíduo que possui um genótipo para uma
doença pode de todo não apresentar o fenótipo
da doença, mesmo que possa transmitir o gene
da doença para a próxima geração.
 O retinoblastoma, um tumor maligno do olho, é
um bom exemplo de um distúrbio autossômico
dominante no qual é observada a penetrância
reduzida.
GENÉTICA
37
 O padrão de transmissão da retinoblastoma é
ilustrado abaixo.
GENÉTICA
38
 Estudos familiares mostraram que cerca de
10% dos portadores obrigatórios do gene de
susceptibilidade ao retinoblastoma, isto é,
aqueles que possuem um dos genitores
afetado e filhos afetados e portanto devem eles
mesmos serem portadores do gene, não
possuem a doença.
 A penetrância do gene é dita ser então de 90%.
Taxas de penetrância são estimadas
examinando-se um grande número de famílias
e determinando qual a proporção de
portadores obrigatórios (ou homozigotos
obrigatórios, no caso de distúrbios recessivos)
que desenvolve o fenótipo da doença.
GENÉTICA
39
Penetrância Dependente da Idade
 Enquanto algumas doenças genéticas são
expressas ao nascimento ou logo após,
muitas outras não se tornam aparentes até a
idade adulta.
 Um dos exemplos mais bem conhecidos é a
doença de Huntington, um distúrbio
neurológico cujas principais características
são demência progressiva e movimentos
chamada Coréia de Huntington.
 Esse distúrbio é autossômico dominante.
GENÉTICA
40
 Os sintomas não são normalmente vistos até os
30 anos de idade ou mais.
 Assim, aqueles que desenvolvem a doença
frequentemente têm filhos antes de terem
consciência de que são portadores do gene.
GENÉTICA
41
 Se a doença estivesse presente ao nascimento,
praticamente todas as pessoas afetadas
morreriam antes de atingir a idade reprodutiva e
a frequência do gene na população seria muito
menor.
 O atraso na idade de início da doença, por
conseguinte, reduz a seleção natural contra o
gene do doença, aumentando sua frequência na
população.
 A penetrância dependente da idade pode causar
dificuldades na dedução do modo de herança de
uma doença porque não é possível determinar
até a fase tardia da vida se o indivíduo é porta-
dor do gene da doença. GENÉTICA
42
 Uma pessoa cujo genitor tenha doença de
Huntington tem uma chance de 50% de herdar o
gene da doença. Até recentemente, esse
indivíduo seria confrontado com uma questão
torturante: deveria eu ter filhos, sabendo que
existe uma chance de 50% de eu ter o gene
dessa doença e passá-lo para metade de meus
filhos?
 Com a identificação da mutação responsável
pela doença de Huntington, agora é possível
indivíduos em risco saberem com um grande
grau de certeza se eles são portadores do alelo
causador da doença.
GENÉTICA
43
 Como mencionado previamente, várias doenças
genéticas importantes exibem penetrância
dependente da idade.
 Estas incluem hemocromatose, um distúrbio
recessivo de armazenamento de ferro
potencialmente fatal, doença de Alzheimer
familiar e muitos cânceres herdados, incluindo o
câncer de mama autossômico dominante.
 A penetrância dependente da idade é observada
em muitas doenças genéticas. Ela complica a
interpretação dos padrões de herança em
famílias.
GENÉTICA
44
Expressão Variável
 Uma complicação semelhante à penetrância
reduzida é a expressão variável.
 Aqui, a penetrância pode ser completa, mas a
severidade da doença pode variar grandemente.
 Um exemplo bem estudado de expressão
variável em uma doença autossômica dominante
é a neurofibromatose tipo 1, ou doença de Von
Recklinghausen.
GENÉTICA
45
 Um genitor com a expressão moderada da
doença – tão moderada que ele ou ela não a
percebeu – pode transmitir o gene para uma
criança, a qual pode ter expressão severa.
 Assim como na penetrância reduzida, a
expressão variável proporciona um mecanismo
de sobrevivência aos genes de doença em
frequências maiores nas populações.
 Deve ser enfatizado que penetrância e
expressão são entidades distintas. A penetrância
é um fenômeno tudo-ou-nada: ou se tem o
fenótipo da doença ou não se tem. A expressão
variável refere-se à extensão da expressão do
fenótipo da doença. GENÉTICA
46
 As causas de expressão variável normalmente não
são conhecidas.
 Efeitos ambientais podem muitas vezes ser
responsáveis: na ausência de um certo fator
ambiental, o gene é expresso com severidade
diminuída ou não é expresso.
 Uma outra causa possível é a interação de outros
genes, denominados genes modificadores, com o
gene da doença.
 Um exemplo de gene modificador humano é um
locus no cromossomo 19 que parece influenciar se o
íleo meconial se desenvolve em indivíduos com
fibrose cística.
GENÉTICA
47
 Finalmente, conforme as bases moleculares da
mutação se tornam mais bem compreendidas,
fica claro que muitos casos de expressão
variável são causados por diferentes tipos de
mutações, isto é, alelos diferentes no mesmo
locus de doença.
 Isso é denominado heterogeneidade alélica.
Em alguns casos, doenças clinicamente distintas
podem ser o resultado de heterogeneidade
alélica, como ocorre nas mutações da β-globina
que causam ou anemia falciforme ou várias β-
talassemias.
GENÉTICA
48
 A osteogênese imperfeita é uma doença na qual
os estudos genéticos ajudaram a explicar a
expressão variável.
 As mutações que afetam os aminoácidos perto
da extremidade carboxiterminal da molécula do
procolágeno geralmente causam consequências
mais severas do que as mutações que afetam, a
molécula perto da extremidade aminoterminal.
GENÉTICA
49
 Também está bem documentado que membros
afetados da mesma família, possuindo a mesma
mutação, podem apesar disso manifestar
grandes diferenças na severidade da doença.
Isso pode ser uma consequência de diferentes
"históricos" genéticos em indivíduos
aparentados.
 Eventos não-genéticos, tais como uma fratura
óssea acidental, podem influenciar a severidade
do distúrbio. Uma vez que uma fratura ocorre, o
engessamento e a imobilização levam a uma
perda de massa óssea, a qual, mais tarde,
predispõe o paciente a novas fraturas.
GENÉTICA
50
 Assim, um evento ambiental casual, por
exemplo, trauma acarretando fratura em um
bebê durante o parto, pode causar um aumento
significativo na severidade da expressão.
 Dessa maneira, a osteogênese imperfeita
proporciona exemplos de cada fator que parece
influenciar a expressão variável: eventos
ambientais, genes modificadores e
heterogeneidade alélica.
GENÉTICA
51
Pleiotropia e Heterogeneidade
 Genes que possuem mais de um efeito
discernível no corpo são chamados
pleiotrópicos.
 Um bom exemplo de gene com efeitos
Pleiotrópicos édado pela síndrome de Marfan,
esse distúrbio autossômico dominante afeta os
olhos, o esqueleto e o sistema cardiovascular.
 Todas as características observadas da
síndrome de Marfan são causadas por uma
elasticidade anormal do tecido conjuntivo.
GENÉTICA
52
 O gene da síndrome de Marfan foi mapeado no
cromossomo 15q, e foi demonstrado que
mutações no gene que codifica a fibrilina, um
componente do tecido conjuntivo, são
responsáveis pelos múltiplos defeitos vistos
nesse distúrbio.
 A Fibrose Cística, doença monogênica, é um tipo
de efeito Pleiotrópico, na qual glândulas
sudoríparas, pulmões e pâncreas podem estar
afetados, osteogênese imperfeita, na qual
ossos, dentes e esclera podem estar afetados e
albinismo, no qual a pigmentação e o
desenvolvimento da fibra óptica estão afetados.
GENÉTICA
53
 Assim como um único gene pode ter múltiplos
efeitos, um único fenótipo de doença pode ser
causado por mutações em diferentes loci em
diferentes famílias.
 A ocorrência de um mesmo fenótipo de doença
provocado por mutações em loci distintos é
denominado heterogeneidade de locus.
 Um bom exemplo é a doença do rim policístico
do adulto (APKD), um distúrbio autossômico
dominante na qual é visto um acúmulo
progressivo de cistos renais.
 Os pacientes podem também desenvolver cistos
hepáticos, hipertensão, aneurismas cerebrais e
defeitos da válvula cardíaca. GENÉTICA
54
 Ocorrendo em cerca de 1 a cada 1.000
caucasianos, esse distúrbio é responsável por
8% a 10% da insuficiência renal terminal na
América do Norte.
 A APKD pode ser causada por mutações em
genes do cromossomo 16 (PKD1) ou do
cromossomo 4 (PKD2).
 Ambos genes codificam glicoproteínas trans-
membranares que interagem uma com a outra e
podem estar envolvidas na sinalização celular.
 Quando essa sinalização não se faz
adequadamente, considera-se que a regulação
do crescimento celular fica comprometida,
resultando na formação de cistos. GENÉTICA
55
 Em uma família, a doença pode ser causada por
uma mutação em PKD1, enquanto em outra
família ela pode ser causada por uma mutação
em PKD2. Os estados de doença produzidos por
mutações nesses dois genes podem ser
clinicamente indistinguíveis.
GENÉTICA
56
 A osteogênese imperfeita proporciona um
segundo exemplo de heterogeneidade de locus.
 As subunidades da tripla hélice do procolágeno
são codificadas por dois genes, um no
cromossomo 17 (que codifica as proteínas α1) e
outro no cromossomo 7 (que codifica as
proteínas α2).
 Uma mutação que ocorre em qualquer um
desses genes pode alterar a estrutura normal da
tripla hélice, resultando, por fim, na osteogênese
imperfeita.
GENÉTICA
57
 A Tabela abaixo lista alguns exemplos adicionais de
doenças nas quais existe heterogeneidade de locus.
GENÉTICA
58
Imprinting Genômico
 De acordo com o trabalho de Mendel, estabeleceu-se
que o fenótipo é o mesmo se um dado alelo é herdado
da mãe ou do pai.
 Recentemente, porém, está cada vez mais evidente que
esse princípio nem sempre é válido.
 Um exemplo notável é dado pela deleção de 3 a 4 mi-
lhões de pares de bases (Mb) no braço curto do cro-
mossomo 15. Quando essa deleção é herdada do pai, a
criança manifesta uma doença conhecida como sín-
drome de Prader-Willi. O fenótipo da doença inclui
estatura baixa, hipotonia (tônus muscular fraco), pés e
mãos pequenos, obesidade, retardo mental leve a
moderado e hipogonadismo.
GENÉTICA
59
 Quando a deleção é herdada da mãe, a criança
desenvolve a síndrome de Angelman,
caracterizada por retardo mental severo,
convulsões e marcha atáxica.
 Ambas as doenças são vistas em cerca de 1 a
cada 15.000 indivíduos, e em ambas cerca de
70% dos casos são causados por deleções
cromossômicas.
 Na maioria das vezes, as deleções que causam
as síndromes de Prader-Willi e Angelman são
indistinguíveis microscopicamente.
GENÉTICA
60
 O que poderia causar essas diferenças? A
porção de 3 a 4 Mb do cromossomo 15,
deletada em ambas as síndromes, é conhecida
como a "região crítica".
 Dentro dessa região vários genes são
transcricionalmente ativos apenas no
cromossomo herdado do pai, e eles são inativos
no cromossomo herdado da mãe.
 Similarmente, outros genes são
transcricionalmente ativos apenas no
cromossomo herdado da mãe e são inativos no
cromossomo herdado do pai.
GENÉTICA
61
 Assim, existem vários genes na região crítica
que são ativos em apenas um dos
cromossomos.
GENÉTICA
62
Heredogramas ilustrando o padrão de herança dessa deleção e o estado de ativação dos 
genes na região crítica. As  Síndrome de Angelman; PW  Síndrome de Prader-Willi.
 Se a única cópia ativa de um desses genes é
perdida por uma deleção cromossômica, então
não é produzido nenhum produto gênico,
resultando a doença. A ativação diferencial de
genes, dependendo do genitor do qual eles são
herdados, é conhecida como imprinting
genômico. Os genes transcricionalmente ina-
tivos são ditos "imprintados".
 A análise molecular usando muitas das
ferramentas e técnicas como polimorfismo de
microssatélite, clonagem e sequenciamento de
DNA, identificou vários genes específicos na
região crítica do cromossomo 15.
GENÉTICA
63
 O gene da síndrome de Angelman codifica uma
proteína envolvida na degradação de proteína
mediada pela ubiquitina durante o
desenvolvimento do cérebro (consistente com o
retardo mental e com a ataxia observados nesse
distúrbio).
 No tecido cerebral, esse gene é ativo apenas no
cromossomo herdado da mãe; assim, uma
deleção herdada pelo lado materno remove a
única cópia ativa desse gene. Vários genes
parecem estar envolvidos na síndrome de
Prader-Willi, e eles são ativos apenas no
cromossomo, herdado do pai.
GENÉTICA
64
 Vários mecanismos além das deleções
cromossômicas podem causar as síndromes de
Prader-Willi e Angelman.
 Um deles é a dissomia uniparental, uma
condição na qual o indivíduo herda duas cópias
de um cromossomo de um dos pais e nenhuma
do outro.
 Quando duas cópias do cromossomo 15
materno são herdadas, resulta a síndrome de
Prader-Willi porque não estão presentes genes
paternos ativos na região crítica.
GENÉTICA
65
 Contrariamente, a dissomia do cromossomo 15
paterno produz a síndrome de Angelman.
Mutações de ponto no gene identificado da
síndrome de Angelman podem também produzir
doença.
 Finalmente, cerca de 1% dos casos da síndrome
de Prader-Willi resultam de uma pequena
deleção da região que contém um centro de
imprinting no cromossomo 15. Essa é a
sequência de DNA que aparentemente ajuda a
ajustar e reajustar o imprinting em si.
GENÉTICA
66
 Um segundo exemplo de imprinting no homem é dado
pela Síndrome de Beckwith-Wiedemann, um distúrbio
que envolve tamanho grande para a idade gestacional,
língua grande, onfalocele (um defeito da parede
abdominal) e a predisposição a tumor de Wilms, um
câncer renal.
 Assim como a síndrome de Angelman, uma minoria de
casos da síndrome de Beckwith-Wiedemann é causada
pela herança de duas cópias do cromossomo do pai e
nenhuma cópia do cromossomo da mãe (dissomia uni-
parental, nesse caso afetando o cromossomo 11). Alguns
genes no cromossomo 11 são imprintados, incluindo o
fator 2 de crescimento semelhante à insulina (IGF2).
Esse gene está imprintado (inativo) no cromossomo
derivado da mãe e ativo apenas no cromossomo
paterno.
GENÉTICA
67
 Normalmente, então, o indivíduo possui apenas uma
cópia ativa desse gene. Quando duas cópias do
cromossomo paterno são herdadas, o gene IGF2
está presente em dose dupla. Duas cópias ativas podem também resultar de uma
perda do imprinting materno, ativando o gene
herdado da mãe. Pensa-se que os níveis
aumentados do gene do fator de crescimento levam
às características de supercrescimento da Síndrome
de Beckwith-Wiedemann e ao tumor de Wilms. Em
contraste com as Síndromes de Prader-Willi e
Angelman, as quais são produzidas por um produto
gênico ausente, a Síndrome de Beckwith-
Wiedemann é causada, pelo menos em parte, por
expressão exacerbada de um produto gênico.
GENÉTICA
68
 As bases moleculares do imprinting permanecem
não esclarecidas. Nos genes sabidamente
imprintados em, camundongos ou humanos, dos
quais existem hoje mais de 40, há uma forte
associação entre metilação e inativação
transcricional. A ligação de grupos metila ao DNA
pode inibir a ligação de proteínas que promovem a
transcrição.
 Ainda não é conhecido, porém, se a metilação é o
sinal principal do imprinting ou se ela serve
meramente para manter o sinal do imprinting, uma
vez que ele tenha sido estabelecido por outros
mecanismos (ex., acetilação da histona e
alteração na estrutura da cromatina)
GENÉTICA
69
Antecipação e Expansão de Repetição
 algumas doenças genéticas parecem mostrar
uma idade mais precoce de início e/ou
expressão mais severa nas gerações mais
recentes de um heredograma.
 Esse padrão é denominado antecipação e tem
sido tema de considerável especulação e
controvérsia.
 Muitos pesquisadores acreditavam que isso era
um artefato de melhor observação e melhor
diagnóstico clínico em épocas mais recentes.
GENÉTICA
70
 A antecipação de fato possui uma base
biológica. Essa evidência surgiu de estudos da
distrofia miotônica, uma doença autossômica
dominante que envolve deterioração muscular
progressiva (normalmente afeta adultos).
 Além de afetar os músculos esqueléticos, esse
distúrbio produz arritmias cardíacas (ritmo
cardíaco anormal), atrofia testicular e catarata.
 O gene causador da doença, que foi mapeado
no cromossomo 19 e subsequentemente
clorado, codifica uma cinase proteica.
GENÉTICA
71
 A análise do gene proporcionou alguns resultados
interessantes. A mutação da doença é uma
repetição trinucleotídica CTG expandida, que se
situa na porção não traduzida 3' do gene (isto é,
uma região transcrita em mRNA mas não
traduzida em proteína).
 O número dessas repetições está fortemente
correlacionado com a severidade da doença.
 Indivíduos não afetados tipicamente possuem 5 a
30 cópias da repetição. Aqueles com 50 a 100
cópias podem estar moderadamente afetados ou
não apresentar sintomas. Aqueles com distrofia
miotônica severa possuem de 100 até milhares de
cópias da sequência repetida.
GENÉTICA
72
 O número de repetições frequentemente aumenta com a
sucessão das gerações. Um genitor levemente afetado
com 80 repetições pode produzir uma prole severamente
afetada que tenha mais de 1.000 repetições.
GENÉTICA
73
A- Heredograma de distrofia miotônica (autossômica dominante) 
ilustrando antecipação.
B- Auto-radiograma de análise de transferência de um gene da distrofia 
miotônica. O primeiro indivíduo é homozigoto para um alelo com 4 a 5 
repetições e é normal. O indivíduo do meio possui um alelo normal e 
um alelo da doença com 175 repetições, este indivíduo apresenta 
distrofia miotônica. O indivíduo à direita também é afetado com distrofia 
miotônica e possui um alelo normal e outro alelo causador da doença 
de aproximadamente 900 repetições.
 Como pode uma mutação na porção não
traduzida 3' do gene produzir os muitos aspectos
da doença na distrofia miotônica?
 Modelos dessa doença em camundongos
indicam que a repetição expandida diminui a
produção do produto proteico (uma cinase
proteica), resultando em defeitos na condução
cardíaca que produzem a arritmias.
 Além disso a mutação altera o transcrito do
mRNA de modo que ele permanece no núcleo e
interage com proteínas de ligação ao RNAt para
bloquear a atividade normal destas. Isso produz
a miopatia miotônica.
GENÉTICA
74
 Recentemente, foi descoberto um locus no
cromossomo 3 no qual uma repetição expandida
de 4 Mb (CCTG) pode também causar a distrofia
miotônica.
 Novamente, a repetição está localizada na
região não traduzida 3' do gene. O fenótipo
associado à mutação no cromossomo 3 é
altamente similar àquele da mutação no
cromossomo 19, embora algumas vezes seja
menos severo.
 A distrofia miotônica ilustra assim vários
princípios genéticos importantes: antecipação,
Pleiotropia e heterogeneidade de locus.
GENÉTICA
75
 À medida que mais doenças por expansão de
repetição foram identificadas, alguns padrões
gerais começaram a emergir. Essas doenças
podem ser agrupadas em três categorias, como
indicado na Tabela 4 a seguir.
 A primeira categoria consiste em doenças
neurológicas, tais como a doença de Huntington
e a maioria das ataxias espinocerebelares, que
são causadas por uma expansão de repetição
CAG em uma porção do gene codificante da
proteína. As repetições geralmente se
expandem em número de uma faixa normal de
10 a 3 5 para uma faixa causadora de doença
de aproximadamente 50 a 100.
GENÉTICA
76
GENÉTICA
77
GENÉTICA
78
 As expansões tendem a ser maiores quando
transmitidas pelo pai do que quando transmitidas
pela mãe, e as mutações têm um efeito de ganho
de função.
 O segundo grupo consiste em doenças
fenotipicamente mais diversas nas quais as
expansões são novamente pequenas em
magnitude são encontradas nos éxons.
 A sequência repetida é heterogênea, entretanto, e
a antecipação não é uma característica típica.
 A terceira categoria inclui a síndrome do X Frágil,
a Distrofia Miotônica, duas das ataxias
espinocerebelares, a epilepsia miotônica juvenil e
a ataxia de Friedreich.
GENÉTICA
79
 As expansões de repetição são tipicamente muito
maiores do que nas primeiras duas categorias: a
faixa normal é geralmente de 5 a 50
trinucleotídeos, mas a faixa causadora de doença
pode variar de 200 a vários milhares de
trinucleotídeos.
 As repetições estão localizadas fora das regiões
do gene codificantes de proteína em todos esses
distúrbios, e as mutações normalmente têm um
efeito de perda de função.
 Expansões da repetição são frequentemente
maiores quando transmitidas pela mãe. A anteci-
pação é vista na maioria das doenças das
categorias 1 e 3.
GENÉTICA
80
CONSANGUINIDADE EM 
POPULAÇÕES HUMANAS
 Embora a consanguinidade seja relativamente rara
em populações ocidentais, ela é comum em muitas
populações do mundo.
 Por exemplo, uniões entre primos de primeiro grau
são vistas em 20% a 50% dos casamentos em muitos
países do Oriente Médio, e casamentos entre tio e
sobrinha ou primos em primeiro grau são comuns em
algumas partes da índia.
 Em virtude de os parentes compartilharem mais
frequentemente genes de doença herdados de um
ancestral comum, as uniões consanguíneas são mais
prováveis de produzir prole afetada por distúrbios
autossômicos recessivos. GENÉTICA
81
 E possível quantificar a proporção de genes
compartilhados por um casal de parentes
estimando o coeficiente de parentesco.
 A estimativa dessa quantidade mostra, por
exemplo, que irmãos compartilham 1/2 de seus
genes em média, primos de primeiro grau
compartilham 1/8, primos germanos
compartilham 1/16, primos em segundo grau
compartilham 1/32, e assim por diante.
GENÉTICA
82
Consanguinidade e a Frequência de Doenças 
Recessivas
 Recorde que cerca de 1 em 25 caucasianos é
um portador heterozigoto do gene da fibrose
cística.
 Desta forma, um homemportador desse gene
tem uma chance de 1 em 25 de encontrar um
outro portador se ele se casar com alguém da
população em geral.
 Ele somente triplica sua chance de encontrar um
outro portador se ele se casar com um primo em
primeiro grau, que tem a chance de 1/8 de ser
portador do mesmo gene.
GENÉTICA
83
 Em contraste, um portador de uma doença
recessiva relativamente rara, tal como a
galactosemia clássica, tem uma chance de
apenas 1/170 de encontrar um outro portador na
população em geral.
 Como ele compartilha 1/8 de seus genes com o
seu primo em primeiro grau, a chance de que
seu primo também tenha o gene da
galactosemia é ainda 1/8.
GENÉTICA
84
 Com essa doença rara, um portador tem uma
probabilidade 21 vezes maior de encontrar um
outro portador em um casamento com um primo
de primeiro grau do que em um casamento com
um indivíduo não aparentado. Isso ilustra um
importante princípio: quanto mais rara a
doença recessiva, maior a probabilidade de
os pais de um indivíduo afetado serem
consanguíneos.
GENÉTICA
85
 Esse princípio foi embasado empiricamente. Um
estudo francês mostrou que a frequência de
casamentos de primos em primeiro grau naquele
país é menor do que 0,2 %.
 Entre pacientes com fibrose cística, um distúrbio
recessivo relativamente comum, 1,4% era
formado por filhos de casamentos entre primos
em primeiro grau.
 Essa porcentagem aumentou para 7,1% na
cistinose e 12,5% na acromatopsia, ambos
distúrbios recessivos menos comuns.
GENÉTICA
86
Consequências da Consanguinidade para a Saúde
 Estima-se que cada pessoa seja portadora do
equivalente a 1 a 5 genes recessivos que
poderiam ser letais para a prole se unidos com
outra cópia do gene, isto é, em homozigose.
 Seria de se esperar então que casamentos entre
indivíduos aparentados produzissem mais
frequentemente proles com doenças genéticas.
 De fato, a maioria dos estudos empíricos mostra
que as taxas de mortalidade entre a prole de
casamentos entre primos de primeiro grau são
substancialmente maiores do que aquelas vistas
na população em geral.
GENÉTICA
87
GENÉTICA
88
Níveis de Mortalidade entre casamentos de primos
e de Controles não aparentados em populações
humanas selecionadas
 Da mesma forma, a prevalência de doença
genética é aproximadamente duas vezes maior
entre a prole de casamentos entre primos de
primeiro grau do que entre a prole de indivíduos
não aparentados.
 Os casamentos entre primos de primeiro grau
são ilegais na maioria dos estados dos Estados
Unidos. Casamentos entre parentes próximos
(exceto primos-irmãos duplos, que têm os dois
casais de avós em comum) são proibidos em
todos os estados americanos.
GENÉTICA
89
 Existem pouquíssimos dados para casamentos
entre parentes de primeiro grau (incesto).
 Os dados limitados indicam que a proporção de
prole anormal produzida por casamentos inces-
tuosos é muito alta: entre 1/4 e 1/2.
 O retardo mental é particularmente comum
entre essas proles. Em razão do pequeno
tamanho das amostras nesses estudos, é difícil
separar os efeitos da genética dos efeitos de
um ambiente fora de padrão.
GENÉTICA
90
 É provável que os problemas experimentados
pela prole de casamentos incestuosos sejam
causados tanto por influências genéticas quanto
por influências ambientais.
 Primos em primeiro grau são filhos de dois
irmãos e, portanto, compartilham um casal de
avós.
 Um primo germano é o filho do primo em
primeiro grau de uma pessoa.
 Primos em segundo grau são filhos de dois
primos em primeiro grau diferentes e, portanto,
compartilham um casal de bisavós.
GENÉTICA
91
“Jamais se desespere em meio às 
sombrias aflições de sua vida, pois das 
nuvens mais negras cai água límpida e 
fecunda”
Provérbio Chinês
GENÉTICA
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