Oncogene

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FUNDAMENTOS EM ONCOLOGIA 
Oncogenes 
 
 
 
 
 
 
UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ 
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS 
NÚCLEO DE PESQUISA EM ONCOLOGIA 
 
Prof. Dr. Ney Pereira Carneiro dos Santos. 
O que é Câncer ? 
Conjunto heterogêneo de doenças genéticas que apresentam em comum o 
crescimento desordenado de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo 
disseminar-se (metástase) para outras regiões do corpo. INCA (Instituto Nacional do 
Câncer) 
 
 
 
Células do cancerosas da mama 
Processo de metástase 
Epidemiologia 
Estimativa da Agência Internacional para Pesquisa em Cânce (IARC)/OMS 
(WorldCancerReport2008) : 
 
 
• 12milhões de casos novos de câncer 
 
• 7milhões de óbitos por câncer 
Epidemiologia 
Câncer no mundo: 
 12.662.554 (2030: +69%) 
 
 Ásia: 6.092.359 
 Europa e Rússia: 3.208.882 
 América do Norte: 1.603.870 
 America Latina: 906.063 
 África: 691. 094 
 
 
World Cancer Report 2008. 
(IARC Press, 2008). 
Epidemiologia 
• Estimativa de 2012 para novos casos de câncer no Brasil: 
Epidemiologia 
 No Brasil: 20.090 novos casos de neoplasias para 2012. 
9.670 
Belém: 310 casos de câncer gástrico. 
(Instituto Nacional do Câncer-INCA, 2012) 
Tipos de Câncer 
Câncer Esporádico X Familiar 
Câncer Familiar: 
 
Cerca de 10% a 15% dos casos de câncer são de padrão hereditário classico, isto é, estão 
associados ao risco de transmissão de pais para filhos. 
 
• Diagnóstico de câncer em idade jovem; 
• Número aumentado de casos de câncer na mesma família. 
Câncer de mama familiar 
Câncer Esporádico X Familiar 
Câncer Esporádico (~85%): 
 
Câncer esporádico é aquele não relacionado diretamente a predisposição genética (SNPs- 
polimorfismos). 
 
• As alterações capazes de alterar o DNA vão se acumulando ao longo da vida como 
consequência da exposição a agentes químicos, físicos e biológicos; 
 
• A ocorrência se dá em idade mais avançada. 
 
 Câncer de Pulmão, associado ao Tabaco 
Classificação: estados pré malignos X Câncer 
Reversível Irreversível 
Classificação: Neoplasia Benigna X Neoplasia Maligna 
Neoplasia: “ Proliferação anormal de tecido que foge parcial ou totalmente ao 
controle do organismo, tendendo à autonomia e à perpetuação, com e feitos 
agressivos sobre o hospedeiro.” INCA (Instituto Nacional do Câncer) 
 
 NEOPLASIA BENIGNA X NEOPLASIA MALIGNA 
Carcinogênese 
Processo de Múltiplos Eventos: 
 
• Alterações genéticas cumulativas. 
 
• Cada evento reflete uma progressiva transformação da célula normal para a 
célula maligna passando por uma série de estados pré-malignos. 
 
• Expansão clonal: célula alterada geneticamente transmite esta alteração para 
todas as células que, a partir dela,se originaram. 
Carcinogênese 
1˚ Mutação: 
Oncogene Mutado 
 
Carcinogênese 
Proliferação celular 
aumentada 
Carcinogênese 
 
 Aquisição de instabilidade genética 
 
Carcinogênese 
 
 Aumento: 
 Proliferação / 2° mutação 
 Genes de reparo do DNA 
Carcinogênese 
 
 Aumento: 
 Proliferação / 3° mutação 
 Mutações em TSGs 
Carcinogênese 
Mutações em gene adicionais 
Diversificação clonal 
Carcinogênese 
Interação com o microambiente 
Carcinogênese 
Um tumor clinicamente evidente 
Carcinogênese 
Etapas da Carcinogênese 
Iniciação 
 
• Fenômeno celular. 
 
• Ação de carcinógenos provocando modificações no genótipo celular. 
 
• Célula “iniciada” = dano cumulativo quando exposta novamente a agentes 
carcinógenos. 
 
• Nem toda célula “iniciada” originará tumor. 
Promoção 
• Fenômeno tissular. 
 
• Célula “iniciada” é transformada em tumor devido a proliferação focal. 
 
• Para que ocorra a transformação, é necessário um longo e contínuo contato 
como carcinógeno. 
 
• Suspensão do contato com estes agentes muitas vezes interrompe o processo 
nesse estágio. 
Progressão 
 
• Fenômeno sistêmico. 
 
• Tumor torna-se maligno infiltrando se no tecido vizinho e podendo metastatizar. 
 
• Multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. 
 
• Implica na capacidade do tumor maligno invadir outros tecidos. 
Carcinogênese 
Carcinogênese 
 Como o câncer progride, a partir de fatores de risco ambientais para a doença manifestada. 
Capacidade adquirida pelos Tumores Malignos 
“Hallmarks of Cancer” 
Hanahan& Weinberg (2000) Cell 
 
“Hallmarks of Cancer” 
 Hanahan& Weinberg (2011) Cell 
Capacidade adquirida pelos Tumores Malignos 
Oncogenes 
Sinalização proliferativa sustentável 
Células Normais: 
 
 Controlam a produção e liberação de sinais que promovem o crescimento celular e a entrada 
e progressão no ciclo celular. 
 
 
Sinas de Proliferação: 
 
 Correspondem em grande parte a fatores de crescimento celular, que se ligam a 
receptores de superfície celular. 
 
Sinalização proliferativa sustentável 
Células Cancerígenas: 
 
As células cancerosas podem adquirir a capacidade para sustentar a sinalização 
proliferativa. 
 
Genes ligados ao desenvolvimento do Câncer 
 
 
• Oncogenes (proto-oncogene) 
 
• Genes supressores de tumor (TSGs); 
 
 
 
 
 
 
 
O mecanismo de Oncogenes 
está diretamente ligado com 
a estratégia de replicação 
celular. 
 
Proto-oncogenes 
 
Os proto-oncogenes são genes altamente conservados, que codificam uma série de 
proteínas nucleares, citoplasmáticas e de membrana, que têm um papel crítico 
no processo de crescimento e diferenciação celular, o seu nível de expressão está 
estritamente regulado. 
 
• Função Biológica dos Proto-oncogenes: 
 
As proteínas condicionadas por proto-oncogenes atuam na estimulação da 
proliferação celular e, de acordo com o papel que desempenham nesta regulação 
positiva do ciclo, interagem com as seguintes cinco grande classes: 
 
• Fatores de crescimento; 
 
• Receptores de factores de crescimento; 
 
• Transdutores do sinal; 
 
• Fatores de transcrição; 
 
• Ciclinas, quinases dependentes de ciclinas, inibidores de ciclinas e quinases. 
 
Oncogenes 
Consiste em um gene alterado cujo produto pode agir, de modo dominante, 
induzindo a formação de células cancerosas. O oncogene é uma forma mutante 
de um gene normal (proto-oncogene) envolvido no controle normal da divisão ou 
crescimento celular. 
 
Oncogenes e tipos de Câncer 
 
 
Ativação de oncogenes 
 
Os oncogenes podem se ativados através de alterações estruturais no gene que 
levam a codificação de produtos aberrantes e alterações na regulação da 
expressão gênica. 
 
 Três mecanismos de ativação de oncogênes: 
 
 
 
Ativação de oncogenes 
 
 
Três mecanismos de ativação de oncogênes: 
 
 
• MUTAÇÕES EM PONTO: Decorrem de alterações na molécula de DNA, 
envolvendo a substituição, a perda ou a adição de um único nucleotídeo ou de um 
pequeno número deles. Essas mutações provocam a ativação de proto-
oncogenes. 
Exemplo: gene KRAS no câncer de pulmão. 
 
• AMPLIFICAÇÃO GÊNICA: A hiperexpressão do proto-oncogene pode resultar da 
reduplicação e da amplificação de suas sequências de DNA, tal amplificação pode 
produzir centenas de oncogenes na célula tumoral. 
 Exemplo: gene MYC em neuroblastomas. 
 
• TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA: As translocações podem levar a hiper 
expressão de proto-oncogenes, como ocorre no linfoma de Burkitt ou a alterações 
estruturaisno gene. Exemplo: gene myc no linfoma de Burkitt e oncogêne 
BCR/ABL na LLA e LMC. 
 
 
 
Mutações de Ponto: Oncogene KRAS 
 
 
Mutações de Ponto: Oncogene KRAS 
 
 Os dois proto-oncogenes que são mais frequentemente mutados (somatica) em 
adenocarcinomas pulmonares são Kras e EGFR. 
 
 Foi demostrado clinicamente que o gene KRAS, um membro da família RAS, 
desempenha um papel primordial na via de sinalização de EGFR. 
 
 
 
 
Proto-oncogene KRAS 
 
 A atividade do KRAS não mutado (tipo selvagem) sinalização normal: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Sinais extracelulares como fatores de 
crescimento estimulam a conversão do 
Ras inativo (KRAS-GDP) em Ras ativo 
(KRAS-GTP) esses sinais são transmitidos 
para outras proteínas (BRAF; MEK, ERK) 
onde induzem a expressão de genes 
envolvidos em divisão celular. 
 
Mutações de Ponto: Oncogene KRAS 
 
 As mutações no gene KRAS levam a uma proteína KRAS constitutivamente 
ativa que atua depois (Downstream) do EGFR. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Proteínas Ras mutantes existem 
principalmente no estado ativo (KRAS-
GTP) que transmitem constitutivamente 
os sinas de divisão celular, levando ao 
câncer. 
Câncer 
 
Mutações de Ponto: Oncogene KRAS 
 
 
 Os estudos clínicos demonstram que os pacientes com KRAS não mutado tem 
maoir chance de se beneficiar do uso dos inibidores de EGFR (Cetuximab); 
 
 Por outro lado, os pacientes cujos tumores têm KRAS mutado, normalmente não 
se beneficiam do uso de inibidores de EGFR (Cetuximab). 
 
 
 
 
 
 
 
 
KRAS Mutado: Mutações 
nos códons 12,13 no éxon 
2 do gene KRAS 
Menor chance de 
responder á terapia anti-
EGFR 
KRAS Selvagem 
Maior chance de 
responder á terapia anti-
EGFR 
 
Ativação do oncogene KRAS no câncer de pulmão 
 
Códons 12 e 13 
Códons 12 e 13 
 
Ativação do oncogene KRAS no câncer de pulmão 
 
Códon 12 
 
Ativação do oncogene KRAS no câncer de pulmão 
 
Códon 13 
 
Resumo: KRAS na célula normal 
 
 
Resumo: KRAS na célula normal 
 
KRAS codifica uma proteína de 
sinalização que contribui para o 
crescimento e diferenciação celular. 
Normalmente, é regulado firmemente 
pelo EGFR. 
O KRAS geralmente está em um estado 
inativo, aguardando um sinal do EGFR. 
 
Resumo: KRAS na célula cancerígena 
 
Câncer 
 
Resumo: KRAS na célula cancerígena 
 
Câncer 
Mutações somáticas podem constitutivamente 
ativar a proteína KRAS, de modo que ignora a 
sinalização mediada pelo EGFR. Esta ativação 
oncogênica do KRAS leva a um crescimento 
anormal da células, levando a proliferação e 
diferenciação descontrolada. 
 
Mutação KRAS X Cetuximab 
 
2. Célula com KRAS Selvagem 1. Célula Normal 3. Célula com KRAS Mutado 
Amplificação Gênica: Gene N-myc em neuroblastoma 
• O gene N-myc está frequentemente amplificado em neuroblastomas infantis. 
 
• A amplificação está associada com a formação de “minutos duplos” (DMs) ou 
regiões homogeneamente coradas (HSRs) que contem múltiplas cópias da região 
genômica ao redor do gene N-myc. 
 
Gene N-myc amplificado. Detectado pela técnica FISH 
“Minutos duplos” (DMs) 
Translocação: Gene c-myc no linfoma de Burkitt 
A expressão do gene c-myc está sobre controle das Sequencias estimuladoras 
controladoras da transcrição de um gene de imunoglobulina. 
 
• Translocação mais comum: t(8;14) translocação recíproca. 
• Alta expressão constitutiva do gene myc 
• Insensibilidade a sinais de regulação 
 
Linfoma de Burkitt é uma neoplasia de 
células B maduras altamente agressiva que 
acomete mais a faixa etária pediátrica, 
sendo endêmico em regiões africanas. 
Translocação mais comum: t(8;14) 
Translocação: Oncogêne BCR/ABL na LMC 
• Uma translocação nas células da medula óssea, envolvendo os cromossomas 9 
e 22, é responsável pelo desenvolvimento da LMC. 
 
• Consequentemente os genes ABL e BCR, com lócus nos cromossomas 9 e 
22, são fusionados de forma anômala, produzindo um novo gene que codifica 
para uma proteína capaz de levar à transformação maligna. 
Leucemia Mielóide crônica (LMC) 
Translocação (9;22): Cromossomo Filadélfia 
Mutações somáticas ativadoras adicionais de vias “Downstream” 
Outros exemplos Oncogenes: 
 
1. HER2 
2. PI3K 
3. AKT 
4. BRAF 
5. MET 
HER2 
HER2 
 A proteína HER2 (também conhecido como ERBB-2) é um membro da família 
HER receptor de tirosina-quinases. 
 
 Amplificação Gênica: 
HER2 
 Célula Normal 
HER2 
 Célula Normal 
HER2 
 Célula Normal 
HER2 
 Célula do Câncer 
HER2 
Bloqueia proliferação celular 
 Trastuzumab (nome comercial: Herceptin) 
MET 
MET 
 receptor do factor de crescimento de hepatócitos (HGFR) é um receptor 
tirosina-quinase codificada por MET, que está localizado no cromossomo 7q21-q31. 
 
 Amplificação deste gene foi associada com a resistência secundária á 
inibidores de EGFR (cetuximab). 
MET - vídeo 
 
Via PI3K/Akt/mTOR 
 
PI3K 
 Fosfatidilinositol 3-quinases (da família de proteínas PI3K) são quinases de 
lipídeos que regeneram fosfatidilinositol-3-fosfato, que é um mediador chave entre 
receptor de fator de crescimento e a via “downstream” de sinalização 
intracelular. 
 
Via PI3K/Akt/mTOR 
 Célula Normal 
Via PI3K/Akt/mTOR 
 Célula Normal 
Via PI3K/Akt/mTOR 
 Célula Normal/ regulação da via (PTEN) 
Via PI3K/Akt/mTOR 
 Célula do Câncer: Mutações na PTEN resulta em ativação 
constitutiva da via PI3K/Akt/mTOR. 
BRAF 
BRAF 
 B-RAF é uma quinase de ligações RAS GTPases para proteínas downstream da 
família MAPK, que controla a proliferação celular. B-RAF é um dos três membros da 
família RAF quinase: A-RAF, B-RAF, e RAF-1 (também conhecido como c-RAF). 
BRAF 
 Biologicamente: 
 
As mutações BRAF estão associados com aumento da atividade quinase e levam 
à ativação constitutiva de MAPK2 e MAPK3. 
 
Bibliografia Recomendada 
 
A Biologia do Câncer: 
 
WEINBERG, Robert A. A Biologia do 
Câncer. Porto Alegre, RS: Artmed, 
2008, 864p. 
 
 
Bibliografia Recomendada 
 
HANAHAN, D. & WEINBERG, R.A. (2011). The hallmarks of cancer: The 
Next Generation. Cell 100,57–70.