Genes supressores de tumor (GST)

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20/05/2013
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Carcinogênese:
Genes supressores de tumor (GST)
André Salim Khayat
Fundamentos em Oncologia
SERVIÇO PÚBLICO FEDERAL
UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E
NÚCLEO DE PESQUISA EM ONCOLOGIA O Problema para o mundo...
 Problema de saúde pública mundial
 12,4 milhões de casos novos (2008)
◦ Aprox. 3 em 1.000 pessoas/ano
 7,6 milhões de óbitos (2008)
 OMS estima para 2030:
◦ 27 milhões de casos
◦ 17 milhões de mortes
◦ 75 milhões de vivos
Câncer no Brasil
 Casos novos:
◦ 257.870 para o sexo masculino
◦ 260.640 para o sexo feminino
 Pele não-melanoma > Próstata > Mama > 
Cólon > Pulmão > Estômago > Útero
Incidência e Estimativa de Óbitos
 Homens (Brasil)
23% sobrevivem
46% sobrevivem
77% sobrevivem
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Incidência e Estimativa de Óbitos
 Mulheres (Brasil)
78% sobrevivem
45% sobrevivem
75% sobrevivem
60% sobrevivem
O Câncer 
 Conjunto de mais de 100 (~110) doenças que têm em comum o
crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os
tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras
regiões do corpo (INCA).
 Qualquer desordem do crescimento celular que resulte em invasão
e destruição de tecido sadio circundante às células anormais
(Oxford Biology).
 Doença genética complexa que resulta de alterações simultâneas
em genes geralmente relacionados à proliferação e morte celular
(Oncologia Molecular).
Por que? 
R: Distúrbios na sociedade celular
 Normalidade
◦ Células colaboram entre si
◦ Comporta-se de maneira socialmente 
correta
 1014 células do ser humano
◦ Milhares de alterações por dia, poucas 
não são reparadas (1 em 1000)
 Espontâneas ou por agentes
◦ Modificações não reparadas, perpetuam
 Anormalidade
◦ Mutação com vantagem seletiva
 ““Super-célula””
Onde pode ocorrer?
 Ex: Câncer Gástrico:
1. Pode iniciar em qualquer parte 
do estômago
2. Atinge diferentes camadas de 
tecidos
3. Tipos diferentes de câncer 
podem ocorrer no estômago
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Tipos de câncer
Ex: Adenocarcinoma Gástrico
1. Tumor originado na camada 
mucosa
2. Tipo mais comum de câncer do 
trato digestivo
3. 95% das neoplasias do estômago
Células mais expostas
 80% são carcinomas, motivo é a exposição
◦ Mais alterações genéticas
Câncer
 Todo câncer é genético
 Desordem (herdável) das células somáticas
 Resultado do acúmulo de mudanças genéticas múltiplas
 Gera células anormais e com capacidade de invasão
Carcinogênese
 Distúrbios em genes de controle do ciclo celular
◦ Proto-oncogenes x Genes Supressores de Tumor
◦ Sistema de reparo
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Genes Supressores de Tumor
 Inibem a proliferação ou promovem a morte celular,
inibição por contato, reparo ou apoptose
 Caráter recessivo
 Alteração da estrutura, quantidade ou expressão do 
DNA => perda de função
 Predisposição genética ao câncer hereditário
“two hits”: Knudson, 1971
Câncer hereditário Inativações gênicas
 A perda da heterozigose (LOH)
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Epigenética
 Modificação covalente em histonas
◦ Mais heterocromatina
◦ Silenciamento
 Metilação de citosinas (região promotora)
Inativação genética e epigenética
TP53 (p53)
• 17p13.1
• Sarcomas
• Linfomas
• SNC
• Adenocarcinoma Gástrico
• Síndrome de Li-Fraumeni
• Fator de transcrição de proteínas que
inibem cinases dependentes de ciclina
(nescessárias a progressão do ciclo)
A Proteína p53
 Regula o ciclo celular
 Níveis basais em células normais
 Fator de transcrição ativado/estabilizado em resposta:
1. Dano ao DNA
2. Ativação oncogênica
3. Redução do suprimento nucleotídico
4. Infecção viral
5. Hipóxia
6. Perda de contato celular normal
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Dano ao DNA
Presença oncogênica
 Ex: hiperexpressão de Myc ou Ras
Fator de transcrição (ensaio por array)
 Em 6000 genes examinados:
1. 107 induzidos
2. 54 reprimidos
◦ Apoptose
◦ Bloqueio de ciclo celular
◦ Funções do citoesqueleto
◦ Fatores e inibidores de crescimento
◦ Matriz extracelular 
◦ Moléculas de adesão
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Ativação
 Consequências:
1. Interrupção do ciclo celular em G1 e/ou G2 
2. Permite eficiência do sistema de reparo celular
3. Apoptose (induz pró e inibe anti)
1. se liga a bcl-2 na superfície da mitocôndria
4. Regulação da angiogênese
 “Guardiã do Genoma”, 1992
 “Molécula do Ano”, 1993
 “Policeman of the Oncogenes”, 2007
Alterações em p53
 Permite progressão com lesão
 Escape de apoptose
 Levam a instabilidade, favorecendo 
progressão
 Torna células resistentes a fármacos
 Importante é o fato de que várias
alterações em outros genes causam um
outro problema, mas neste causa os 4
Rb
 13q14
 Retinoblastoma infantil
◦ 1 em 20.000 crianças
◦ Hereditária
 Vários tumores em ambos os olhos
◦ Não-hereditária
 Um tumor em um olho
 Osteossarcoma, sarcoma de
tecido mole, melanoma, pulmão,
mama, bexiga

 Inibe a atividade de vários
fatores de transcrição
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Ras, Myc
e Rb
p16
 Produzida quando cel. está estressada
 Glioblastoma e mama
◦ Com mais CDK4 e Ciclina D
 Muitos outros com mutação ou metilação
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APC e o CA colorretal
 10% do total de 
morte por CA
 Pólipos (adenoma, 
tumores benignos)
◦ Removidos por 
colonoscopia
Modelo do Ca colorretal
 Alterações em K-Ras, p53 e APC são 
muito comuns no CA
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Progressão em colorretal Múltiplas mutações
 Somente algumas células se transformam 
em CA
◦ Outras mutações são requeridas
 Geralmente em diferentes vias
Lesões ao DNA
 Espontâneas
◦ 25 mil bases/dia; desaminação (C=>U), perda...
 Produto dos metabolismos
◦ Ex: escapes do processo respiratório (radicais)
 Ambientais
◦ Biológicos, químicos, físicos (ionizantes e UVB/UVC)
MUTAÇÃO 
SEM
REPARO 
CÂNCER
REPARO
DO DNA 
SEM CÂNCER
(em proto-oncogene ou
gene supressor tumoral) 
Genes de reparo
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Mutações
 Importantes para o processo evolutivo: 
podem ser neutras ou benéficas
 Mutações deletérias
Mutação corrigida
Reparo eficiente
Excesso de mutação
Senescência
ou apoptose
Sem êxito!
CÂNCER
Tipos de carcinógenos
 Qual? quanto?
 Alterações genéticas e epigenéticas
 Mutagênese e Carcinogênese
Ca de bexiga na indústria química
Causas evitáveis Causas evitáveis
 Mórmons praticantes (Utah) tem menos câncer
(NÃO para álcool, cigarro, drogas, café, sexo
eventual) que não praticantes da mesma família
◦ E é metade entre americanos
 Africanos relativamente ricos tem menos CA
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Virus tumorais HPV
 Interferem na parada 
do ciclo
◦ Camadas superficiais e 
material plasmidial= 
papilomas
◦ Camadas basais (cel. 
tronco) e integração 
com o genoma = câncer
Progressão da lesão
 PCCU
◦ Podem regredir espontaneamente, 30% progride
Câncer familial
 TP53
◦ 17p13.1 (Dominante)
◦ Li-Fraumeni
◦ early onset of tumors, multiple 
tumors within an individual, and 
multiple affected family members
 APC
◦ 5q21-q22 (Dominante)
◦ Adenomatous polyposis
of the colon (FAP)
◦ Cólon e reto
 BRCA1 e BRCA2
◦ 17q21 (Dominante)
◦ 13q12.3 (Dominante)
◦ susceptibility to familial 
breast-ovarian cancer
 Supressores de tumor