Imunoprofilaxia (Vacinas)

Prévia do material em texto

Imunologia (Aula 10) – Transcrição
Vacinas (Imunoprofilaxia)
Procedimento de imunização ativa, porque o organismo vacinado vai desenvolver a resposta imunológica a partir do estímulo que a vacinação confere. Vacinação é colocar o indivíduo em contato com o agente infeccioso, de modo que o sistema imunológico o reconhece e age, desenvolvendo uma resposta imune específica e duradoura que vai torna-lo imunizado (resposta adaptativa, que envolve linfócitos B e T – capazes de formar céls de memória).
Imunização passiva: amamentação (criança recebe IgA pronta da mãe), IgG transplacentária. Recebe pronto o efetor imune. 
Transferência adotiva: ao invés de ac serem doados de um doador pra um receptor, transferem-se céls de um para outro.
Quando se vacina um indivíduo, você tem como objetivo que esse agente que vc tá colocando na vacina, seja capaz de induzir a ativação de linfócitos de forma que vc tenha céls de memória. Quando vc ativa T, uma parte se diferencia em céls de memória. Linfócito T quando ativado, pode cooperar com outras céls inclusive com B. Quando B recebe auxílio de T, se diferencia em B de memória. Pra ter céls de memória, necessariamente tem que ter tido ativação de T. Então, necessariamente, tem que ter havido ags proteicos. A resposta de memória (mais rápida, intensa, ápice mais fugaz, resposta já com acs específicos – de maior afinidade).
Quando a gente tem céls de memória (TCD4 e TCD8), ativadas mais rápido, TCD4 produz mais citocina em menos tempo, ativa macrófagos mais rápido, interação com B mais eficiente... toda resposta imune fica otimizada. Quando a gente consegue produzir TCD4 de memória, esses podem auxiliar o B. Quando a resposta do B recebe o auxílio do T, a gente tem a formação de centro germinativo, de plasmócitos de vida longa... No primeiro contato com o ag de origem proteica, vc ativa T que coopera com B, gerando plasmócitos de vida longa que são céls que ficam constantemente secretando acs. O indivíduo que teve o primeiro contato vai ter pronto na circulação dele acs específicos, além disso ele terá céls de memória, aptas a reconhecer o ag e passar pelo processo de ativação em menos tempo. Céls de memória tbm se diferencia em plasmócitos e produz acs. É importante que além das céls de memória, a produção de plasmócitos de vida longa também seja induzida, porque ele já te dá o ac pré formado. Com ac já presente na circulação e mucosas, vc tem forma de neutralizar o agente infeccioso, ativação de complemento, opsoninas diretas, dificultando a ocorrência da infecção. 
Além de imunizar o indivíduo que recebe a vacina, a vacinação vai um pouco além. Alguns indivíduos que recebem a vacina, já carregam microrganismos potencialmente patogênicos sem que manifestem a doença, são os portadores sadios. S. pneumoniae, N. meningitis... Embora não desenvolvam a doença, estes podem transmiti-la para outros. Então, se vc consegue vacinar um grande número de pessoas, isso já é positivo, mesmo que não consiga vacinar 100%. Quanto mais vacinados, mais vc reduz o número de transmissores. Mesmo que vc não vacine 100%, se vc já elimina os transmissores, aqueles não vacinados têm menos chance de entrar em contato com o patógeno. Então, a vacina também é importante, porque reduz a taxa de circulação de um agente patogênico naquela população. É um papel de imunidade coletiva, mesmo que não seja de 100% de abrangência.
Pra uma vacina ser efetiva, ela tem que ter algumas características: a mais óbvia é que seja segura e induza uma proteção duradoura. Ela não pode causar doença e essa proteção tem que ter uma duração minimamente interessante pra oferece-la pra população. Tem uma vacina com duração relativamente curta, a da gripe. Nesse caso, tem também o aspecto a mutação do vírus. Todo ano tem uma pesquisa sobre qual sorotipo do vírus da gripe “dominou” e a vacina a cada ano é desenvolvida em cima deste sorotipo principal. Além das caraterísticas básicas, tem que induzir ac neutralizante, essencial, principalmente, nas infecções virais, pq se o vírus penetra no organismo e já tem ac pra neutraliza-lo, ele não entra na cél e não existe infecção. Induzir as células Ts produtoras de memória. O custo da vacina não pode ser absurdo. Estabilidade ideológica (quanto tempo essa vacina consegue ficar estável, temperatura, duração), se for curto, não vale a pena bancar uma vacina dessa, porque ela vai perder a ação rápido. Administração. Efeito colateral (muito associado à adesão da população). 
A eficácia depende de uma série de fatores: integridade (tem que ter sido armazenada de forma correta), aplicação (tem que ter sido administrada na dose e via corretas), fatores intrínsecos do hospedeiro (idade, estado de saúde geral – do imunitário ao nutricional), fatores intrínsecos do agente infeccioso. Alguns ags não são muito imunogênicos.
Alguns patógenos têm alta taxa de mutação, justamente na proteína reconhecida pelo sistema imune. As céls de memória que foram induzidas anteriormente, deixam de servir no caso de uma nova exposição a esse patógeno.
Existem vários calendários de vacinação: criança, idoso, jovem, profissional de saúde, gestante... Eles mudam muito ao longo do tempo. De 2015 pra 2016 já houve mudança no calendário infantil.
As vacinas variam de acordo com a composição delas. As primeiras elaboradas (primeira geração) são feitas com o microrganismo inteiro (vivo – deve ter sido trabalhada em laboratório pro agente não causar a doença - ou morto). As de segunda geração contêm só o ag purificado do patógeno, tem algumas técnicas diferentes de se obter o ag que é mais interessante de determinado patógeno. As de terceira geração (ainda não há nenhuma aprovada em circulação, estão todas em fases de teste) são vacinas chamadas de gênicas, ela contém o gene que codifica o ag do patógeno pro qual você quer imunizar, o gene que é introduzido no indivíduo. Espera-se que o indivíduo capture esse gene e faça a transcrição deste, assim como a tradução na proteína contra esse patógeno. 
Vacinas de primeira geração, microrganismo inteiro: vivo ou morto. Pra matar o microrganismo existem algumas técnicas, pode ser feito com calor, agentes químicos, radiação... essas são todas controladas pra não desnaturar o ag, pq se isso acontece, vc perde o epítopo e aí pode não ter mais efeito biológico nenhum. Vacinas que contêm microrganismo morto: raiva, coqueluche, gripe, vacina SALK (antipoliomielite) e SABIN. 
O indivíduo é vacinado, entra em contato com o mo inteiro, mas morto. Aí, ele tem os ags, todas as estruturas antigênicas capaz de ativar o sistema imune. Este vai, reconhece e começa o processo: resposta inata, dendrítica, captura, processa, migra pro linfonodo, apresenta pro T que ativa B... Conforme vc desenvolve a resposta imune, vc vai desenvolver ac opsonizante, ativa complemento, ativa linfócito T que produz citocina que vai ativar macrófago. Tudo é desenvolvido no sentido de vc eliminar o ag. Rapidamente, esse mo vai ser eliminado do organismo da pessoa que foi vacinada. A proteção que essa vacina confere tende a diminuir com o tempo, pq o indivíduo fica muito pouco tempo exposto a esse mo, aí n consegue gerar um bom pool de céls de memória pra ficar por muito muito muito tempo. Quando o mo tá morto, é muito pouco tempo de contato com o hospedeiro. São vacinas que induzem a proteção por pouco tempo e necessitam de doses de reforço. 
Vacinas de primeira geração com o mo vivo. Não podem causar doença, pra isso acontecer, esse patógeno é levado ao lab e é mantido sob determinadas condições pra que perca a virulência (capacidade de causar doença). Ele perde isso, pq, quando vc coloca o mo numa condição ambiente que não é a ótima dele, até pra poupar energia, metabolicamente falando, ele deixa de expressar a alguns genes. Por exemplo, qdo vc tem o mo num hospedeiro, ele precisa capturar nutrientes, aderir no tecido e tudo isso depende de ptns que ele produz. Quando ele tá no hospedeiro, desempenha uma série de funções necessárias pra se manter ali. Se ele tá numa condição ambientalque não precisa de nada disso, ele n vai produzir proteínas, não vai se “desgastar”. Então, ele silencia uma série de genes diretamente associado à condição dele de causar doença. Isso a gente chama de atenuação.
Então, um mo atenuado é um mo vivo, mas sem capacidade de causar doença. Essa perda de virulência não é definitiva, então se acontece alguma coisa, até mesmo uma mutação, uma mudança de condição mais favorável, pode voltar a expressar esses genes todos e se tornar virulento de novo. Essa possibilidade de reversão da atenuação, no entanto, é remota. 
Vacinas atenuadas não podem ser administradas de jeito nenhum em paciente imunossuprimidos (gestantes, inclusive). Exemplos de vacinas com mo atenuado: BCG (protege contra formas disseminadas da tuberculose, Mycobacterium bovis), febre amarela, rubéola...
Tudo isso é patógeno intracelular. Então, essas vacinas, mo entra em contato com o organismo do hospedeiro, entra em contato com a cél alvo dele, entra na cél alvo, multiplica pq tá vivo (não na mesma magnitude do não atenuado). Até que o sistema imune tenha desenvolvido uma resposta, vc já gerou mais estímulo. Consequentemente, o tipo de reposta que vc vai ter, como teve mais estímulo, dura mais tempo. Por isso não são necessárias doses de reforço. 
Quem não tem a cicatriz da BCG, pode não ter gerado resposta. 
Quando a vacina é elaborada com mo vivo, ele vai replicar. Intracel, vc tem ag dentro da cél. A via de processamento é MHC classe I, logo, ativa TCD8. Existe a via cruzada, na qual a dendrítica consegue ativar TCD4. Então, vc ativa os dois. Vacinas elaboradas com mo, induzem uma resposta imune completa: TCD4, TCD8 e B. E é extremamente importante o TCD8, pq se é contra um vírus, este se combate com TCD8. Então, vc TEM que gerar TCD8 de memória.
Os ags livres podem ativar B. 
Então, uma vacina com mo atenuado, mimetiza uma infecção natural. Não precisa do reforço. Algumas são doses únicas, outras são 3 doses e não mais na vida. Exceto a SABIN. 
As doses significam reexposição. Vc precisa gerar acs necessários pra induzir a resposta. 
Soroconversão indica que agora o indivíduo tem níveis séricos adequados do ac. Tem indivíduo que recebe a vacina e não soroconverte. Pode ser que a vacina tenha perdido a efetividade, que tenha sido mal administrada ou simplesmente, ele não responde (por não ter nenhum MHC que se encaixe no peptídeo daquela proteína).
Vantagem da atenuada: mimetiza infecção natural, resposta mais duradoura, tende a maior taxa de soroconversão, pq o indivíduo fica estimulado por mais tempo, tendo mais plasmócitos de vida longa, resposta celular (ativação de TCD8 e TCD4). A desvantagem: são mais lábeis, pq o mo tá vivo, condições de armazenamento tem de ser mais cuidadosas, o risco da reversão da atenuação. Isso acontece com a SABIN. 
A inativada é estável, 100% segura, mas a resposta é de curta duração e requer reforços. 
A SABIN é elaborada hoje com 2 sorotipos mais prevalentes que podem causar poliomielite e pode haver a reversão da atenuação de um desses sorotipos e o indivíduo apresentar a doença. Chamamos de poliomielite vacinal. É uma hipótese remota. Adultos tem probabilidade de maior de reversão do que crianças. 
Até alguns anos atrás, a vacina contra a pólio era só a SABIN. Só que hoje, visando o risco da reversão, tenta-se, à medida que vão erradicando a pólio no mundo, acabar com a SABIN, porque, querendo ou não é uma chance de infecção pelo vírus ou até mesmo de mutação dele. Uma pessoa imunizada pela SABIN pode imunizar outra, pq o vírus atenuado sai nas fezes. 
Esquema de vacinação da Polio: 3 doses de SALK (vírus morto) e reforços com SABIN. Aí, não mais risco de polio vacinal, pq o indivíduo já tem proteção contra uma possível reversão do vírus na SABIN. A gente chegou nesse esquema vacinal, pq já conseguiu-se erradicar a pólio no Brasil. Se isso não tivesse acontecido, teríamos as primeiras doses com SABIN ainda, porque a SABIN é uma vacina de gotinha, então o indivíduo que a toma entra em contato com o vírus da vacina através da mucosa, quando isso acontece, IgA é formado (atravessa epitélio e fica na mucosa). Então, a SABIN imuniza a mucosa, a SALK não. Ambas induzem o mesmo nível de proteção contra a pólio, mas a SABIN imuniza a mucosa, a SALK não. A SALK dá somente a imunização sistêmica. A SABIN elimina a condição de portador saudável. Então, não tem mais possibilidade o indivíduo ser portador são. A SABIN tem aspectos extremamente vantajosos pra evitar uma doença que vc adquire através da mucosa. Então, se o vírus selvagem estivesse aqui, ainda teríamos as primeiras doses com a SABIN. Só não foi tirada a SABIN de vez, pq nossos vizinhos ainda não erradicaram a pólio, temos que barrar qualquer oportunidade de redisseminação da doença. 
Vacina oral a gente só tem a SABIN e o Rotavírus. 
Vacinas de segunda geração ou acelular: ag purificado. 
Difteria e tétano são bactérias, mas a doença é causada pelas toxinas que as bacs produzem. Elas são proteínas antigênicas, então, baseado no que vcs sabem de resposta imune, se vc tem um vírus, patógeno, toxina que se entrar em contato com uma cél pode causar qualquer distúrbio que causa doença, se vc bloquear a interação, resolve o problema. Então, as vacinas contra tétano e difteria são elaboradas com a toxina. Em lab, ela sofre uma alteração química de forma que perda o caráter tóxico, mas mantenha a capacidade de ser identificada pelo sistema imunológico. Então, a gente diz que toxina perde a toxicidade, mas mantém a patogenicidade. Essas toxinas modificadas em lab pra compor a vacina são chamadas de toxoides. 
Outros exemplos de vacinas de segunda geração são as elaboradas com os polissacarídeos: antimeningocóccica, antiespretocóccica pneumônica. Mos são cultivados em lab, depois passam por um processo químico pra esses polissacarídeos da cápsula se soltarem e depois um outro processo químico pra purificar esses polissacarídeos. Lembrando que polissacarídeo não induz memória, não induz plasmócito de vida longa, portanto, precisam estar acoplados à proteínas que geralmente é um toxoide tetânico ou um toxóide diftérico. Linfócito B específico pro polissacarídeo reconhece esse complexo todo, internaliza, fragmenta tudo e vai apresentar peptídeos desse carreador proteico que vc prendeu no seu polissacarídeo. Então, peptídeos derivados desse toxoide vai apresentar via MHC, dando todos os sinais pra formar centro germinativo, plasmócito de vida longa que vai ficar secretando acs específicos pro polissacarídeo e céls B de memória. 
Hib.
Hepatite e HPV são feitas só com o antígeno, são proteicas. A forma de se obter esses ags é um pouco mais refinada, baseada em biologia molecular. Clonagem do gene num vetor, esse vetor expressa a proteína antigênica, vc vai obter essa proteína de uma cultura do vetor, vai purificar e isso encarece a vacina. Por isso, hepatite não era do calendário. HPV entrou agora. 
Vacina contra HPV dada nos postos de saúde imuniza contra 3 sorotipos: 11, 16 e 18. 16 e 18 são os sorotipos que estão mais associados ao desenvolvimento do câncer de colo de útero. 
A vacina da hepatite é de segunda geração. Ela é só contra um ag, sendo que o vírus da hepatite tem vários ag. Então, se um indivíduo não responde a vacina, ele não responde aquele ag. 
As vacinas feitas só com o antígeno não têm risco de causar doença. Elas tendem a ter menos reação local, inclusive, por causarem menos inflamação. O antígeno tem receptores específicos e eles podem passar desapercebidos por algumas células, causando menos inflamação. A vacina acelular não tem PAMP pra causar a ativação da dendrítica, migrar, ativar as moléculas inflamatórias que dão o sinal... Pra driblar isso, essas vacinas são administradas junto com substâncias chamadas adjuvantes (hidróxido de aluminío que faz parte da composição da vacina. Tem duas funções: uma é meio que física, vc tem uma solução salina e os ags purificados da vacina, isso é injetado no hospedeiro e tende-se a haver uma precipitação desse sal, junto a isso,vai o ag. Quando isso entra no tecido, o sal, precipitando, arrasta o ag, fazendo com que esse ag fique mais tempo nesse local. A presença desse sal é pra aumentar o tempo de permanência desse ag com o hospedeiro. // segunda função: sal de alumínio tem um grau de toxicidade pra cél, ativa alguns receptores de padrões intracelulares. Aí, se eu libero DAMP, pq a minha cél entrou em necrose ou ativou receptores de padrões, eu estimulo a inflamação, se eu induzo a inflamação, eu tenho citocina pro-inflamatório, consigo ativar a dendrítica e garanto que ela vai apresentar. // Então, pra isso serve o adjuvante, pra induzir uma reação mais lenta do ag, estimular a permanência do ag no hospedeiro, estimulando o sistema imune e induzir uma resposta inflamatória local com a liberação de DAMPS, aí vc garante que uma vacina que tenha só o ag, vai ser capturado, processado e apresentado via MHC, com eficiência. // Vacinas com adjuvante não podem ter aplicação subcutânea em razão da quantidade de céls dendríticas que vc tem nesse tecido, a resposta seria muito aguda, de forma que vc ia gerar um abscesso.)
Vacinas gênicas: o gene que codifica o antígeno do patógeno é dado na vacina. Esse gene é clonado no plasmídeo e o plasmídeo é injetado no indivíduo. É intramuscular, algumas técnicas utilizam o shotgun. Espera-se que as céls capturem o plasmídeo e transcrevam o gene desse plasmídeo, aí vc vai ter a própria proteína do patógeno. Aí, de novo, uma proteína antigênica no citoplasma apresenta via MHC de classe I, ativa TCD8, pela ativação cruzada, ativa TCD4, esse ag pode ser liberado e aí vai poder ativar tbm o linfócito B e ter a produção de ac. Para não ocorrer o que acontece com as vacinas acelulares que as fazem necessitar dos adjuvantes, pode-se colocar genes de citocinas, genes de PAMPs... juntamente no plasmídeo. O risco dessa vacina é o plasmídeo se integrar ao DNA genômico, pq aí pode desreprimir algum gene e causar até um quadro oncogênico. // Altamente estável. 
Contra indicações das vacinas:
Basicamente, contra indicação mesmo, aquela que não tem meio termo, são essas aqui: vacina atenuada em imunodeficiente (pode recuperar algum grau de virulência e causar a doença) e gestante (pode atravessar a placenta e causar alteração no feto); alergia anafilática (grave) a componentes da vacina. 
Timerosal também induz alergia.
A vacina tem que ter conservante, fontes de carbono (se tiver mo vivo), antibióticos.
As vacinas que podem vir a ter ovo serão sempre virais, pq vírus só resiste se houver uma cél viva pra ele proliferar. Pega-se um ovo galado (com embrião do pintinho) e inocula o vírus na cavidade do ovo. O vírus infecta o embrião do pintinho e se replica, o pintinho morre. Depois de um tempo, retira o líquido com seringa. Por mais que vc tenha uma técnica pra purificar esse vírus, sempre vai um resquício da proteína do ovo (ovoalbumina), aí pode gerar a alergia.
A criança só recebe a tríplice viral (sarampo, caxumba e rubéola) com um ano, por causa dos acs maternos. A mãe, certamente, foi imunizada e passa pra criança. Se tomar antes, a vacina vai ser neutralizada e não vai ter efeito nenhum. No entanto, a criança pode tomar a BCG (única viral antes de 1 ano), porque ela é intradérmica, não vai entrar em contato com os acs que a mãe vai ter passado. 
A SABIN tem um problema em lugares tropicais, pq têm muito vírus entérico, aí rola uma competição, então, uma dose só não basta, pq ela tem uma dificuldade de “pega”, ela não pega rápido no indivíduo. SALK não induz resposta na mucosa, logo não protege de cepas selvagens.