HIV e AIDS

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Imunologia (Aula 12) – Transcrição
Existem classificações pras imunodeficiências. Infelizmente, tem gente que já nasce imunodeficiente (erros genéticos, problemas genéticos) e aí faz com que a imunocompetência do indivíduo seja menor do que o esperado. Crianças que tem imunodeficiência, não porque a mãe é desnutrida, não porque a mãe usou drogas ilícitas, claro que crianças que nascem sob essas condições sociais têm problemas no sistema imunológico e outros problemas grandes tbm... Mas eu tô falando de imunodeficiências com as quais a criança nasce, não por culpa do comportamento materno. Mas por erros genéticos. Elas são chamadas de imunodeficiências congênitas ou primárias e referem a anormalidades nos genes, genes defeituosos que são importantes na codificação de proteínas responsáveis pela formação das céls do sistema imune. Há deficiências graves e muito severas que impedem essa criança de viver a não ser que ela faça transplante de medula óssea. E há imunodeficiências não tão graves, as quais apresentam uma história complicada de infecções repetidas. Então, quando a gente fala em imunodeficiência, a gente tem que lembrar que é um espectro. Tem paciente que são nascem imunodeficientes e têm pacientes que tem deficiências leves. Ok?
Então, umas comprometem muito a vida, outras apenas dificultam a felicidade.
As imunodeficiências com as quais vcs mais vão se deparar serão as secundárias ou adquiridas (HIV/AIDS, obesidade, distúrbios alimentares-deficiências nutricionais, câncer e quimioterapia...). 
A sepse é consequência de uma imunodeficiência de base. É um quadro inflamatório sistêmica, uma infecção sistêmica. Infecção bacteriana alastrada pelo corpo.
Queimadura: se o paciente perdeu a pele, ele perdeu a principal barreira física contra os patógenos. Então, os queimados se tornam imunossuprimidos. É muito comum eles terem sepse. 
Na verdade não é a AIDS, não é a obesidade... o principal causador de distúrbios nas pessoas consideradas “normais” atualmente é o estresse.
Mas a aula de hoje é sobre HIV/AIDS: Síndrome da Imunodeficiência Adquirida. 
SIDA é um nome proibido. As pesquisas sobre AIDS evoluíram rapidamente porque a doença surgiu em meio a ricos e famosos. A imuno ganhou muito com a pesquisa sobre o HIV, pq esse vírus infecta céls TCD4. 
TCD4 controla toda a resposta imunológica adaptativa. 
(ler slide 4)
Na região Subsaariana o HIV-2 é endêmico, enquanto o HIV-1 é prevalente no resto do mundo. 
De todos os países que dão tratamento, o Brasil é o único em que está aumentando os casos nos jovens. Acredita-se que pela perda do medo de ser infectado, uma vez que existe medicamentos que prolongam a vida da pessoa, a doença não é mais sinônimo de morte iminente. No entanto, não levam em consideração que existem efeitos colaterais e que uma vez iniciado o tratamento, ele é pro resto da vida. 
Comportamento de risco: transar sem camisinha. 
Incidência: número de novos casos por ano.
Prevalência: número de pessoas que têm o vírus.
Na América do Sul, o Brasil é o que tem maior prevalência, porque tem tratamento gratuito. Nos outros países, os pacientes morrem, porque tem que pagar o tratamento. 
Transmissão vertical: no mundo inteiro, que aderiu ao tratamento antirretroviral, ao coquetel, as gestantes tomam durante a gravidez, se elas não HIV e descobriram no pré-natal, elas têm que tomar o coquetel e a chance do seu filho nascer infectado diminui de 45% pra menos de 1%. Esse 1% representa filhos de mulheres que não fizeram tratamento de forma adequada, não tomaram a droga como deveriam, muitas vezes são pacientes complicados. Zerar não é possível por causa desses quadros, mas toda gestante que segue o tratamento direitinho não infecta o seu bebê. 
Início: homoafetivos, profissionais do sexo. Hoje em dia: mulheres (muitas monogâmicas), pobres e idosos (infecções novas).
Umas das características clínicas dos pacientes que têm AIDS é um pouco de demência. Só que, se chega um velhinho na enfermaria pra fazer triagem apresentando esses sinais, muitas vezes não é perguntado se eles mantêm relações sexuais. 
A transmissão é por via sexual, principalmente. Mas pode ser por via parenteral também, apesar de ser raro, porque hoje as bolsas de sangue passam por testes em laboratório pra detectar o vírus. Mas, tem gente que usa drogas injetáveis e compartilha seringas. Eles ficam expostos à hepatites, não só HIV, e mais um bando de infecções. Então, infecção por HIV por hemoderivados é por via parenteral. // Transmissão vertical: pode acontecer durante a gestação ou durante o parto. Durante o parto normal é o que tem maior risco. Se a gestante receber o coquetel durante o pré-natal e consegue controlar o vírus, ou seja, não tem vírus no sangue dela, ela pode optar por parto normal, se tiver vírus circulando, isso é, a terapia apenas reduziu a carga viral, mas não zerou, ela faz cesárea eletiva. Então, parto normal não é proscrito, proibido, desde que a gestante esteja sem vírus no sangue. Se a gestante tiver vírus no sangue o indicado é o parto cesárea, porque ele vai fazer incisões o mínimo possível pra evitar o contato do sangue da mãe com o do bebê. // Profissionais de saúde: se contaminou e o paciente é sabidamente HIV, o ideal, é em até 2h pós contato, você receber o HAART (terapia antirretroviral - TART). Dizem que você ainda pode se beneficiar se tomar até 72h, mas o ideal é o mais rápido possível. Você vai tomar por um mês e por 2 anos vai ficar fazendo exame de sangue pra ter certeza que vc não se contaminou. Geralmente, o hospital vai pedir que vc faça o teste rápido pra ver se vc já n tava infectado antes e pra evitar problemas jurídicos mais pra frente, caso dê algo errado. 
Se cair gota de sangue na mucosa (conjuntiva, boca...) é considerado acidentes grave, corre pra tomar a medicação. Se pingar na pele, não tem problema, porque o HIV não atravessa pele íntegra. 
Esse tratamento pra evitar a infecção é sempre por um mês, mas se vc já foi infectado, é pelo resto da vida. 
Até hoje existem várias opções de coquetéis. O Brasil tem sua principal escolha. Quando o paciente falha, vc tem uma segunda, terceira e assim sucessivamente. Mas o hospital tem uma tendência a oferecer sempre o mesmo tratamento pro paciente virgem. Com exceção de alguns apresentem problemas orgânicos que o proíba de usar umas das drogas do coquetel, aí ela é substituída por outra. A medida que o paciente adquire resistência, ele vai migrando pra outros coquetéis. Tem-se que fazer um exame chamado genotipagem para caracterizar a quais medicamentos aquele vírus é susceptível. Então, é uma troca racional, não aleatória. 
Falando da imunologia...
O HIV infecta céls TCD4, monócitos e macrófagos. A TCD4 tá em destaque, porque o vírus, ao infectá-la, ao danificá-la, é o principal fenômeno relacionado à AIDS.
Monócitos e macrófagos têm vida mais curta, são substituídos, então a infecção destes é “menos grave”. TCD4, no entanto, é formado no timo que para de funcionar assim que a gente nasce, então, não tem como formar novas TCD4s. Por outro lado, a medula óssea forma novos monócitos. Se o HIV infecta eles e mata, tudo bem, produz novos, mas, infelizmente, a gente não tem uma fonte segura pra formar novas TCD4s. A capacidade do timo de gerar TCD4 cai logo depois que a gente nasce e a coisa só piora... A medida que a gente envelhece, o timo envelhece e não consegue mais produzir céls TCD4. Quando o HIV infecta essa célula, ele tá infectando uma cél q n tem capacidade de ser reposta facilmente.
O valor normal de TCD4 no sangue é de 1000 céls/mm3, em média. A pessoa com AIDS tem menos de 200 céls TCD4/mm3, o paciente perde 80% do que tinha. 
Paciente se infecta na fase incial: TCD4 = 1000. Vírus entra, se replica. Valor de TCD4 cai (qtdade varia de indivíduo pra indivíduo). Depois de 12 meses acabou a fase inicial. Depois de 1 ano, o paciente entra numa longa fase que dura cerca de 8, 9, 10 anos, até ele atingir a AIDS que seria a fase de progressão da doença. Essa fase arrastada, lenta, postergadaque dura anos é a chamada fase crônica. E, por último, a fase AIDS. Se o paciente receber tratamento, ele pode viver 20/30 anos. Se não receber, pode morrer, 1 ou 2 anos depois, em média.
A carga viral no início aumenta. Na fase crônica, ela diminui. Até que chega a AIDS.
A infecção tem 3 fases esperadas. Em paciente imunossuprimidos (idoso, gestante, canceroso...), qualquer pessoa que no ponto 0 de infecção tinha um problema imunológico, a fase crônica pe encurtada. Por outro lado, quão melhor seu sistema imunológico, mais prolongada pode ser essa fase. Esses são os chamados progressores lentos. Eles têm uma resposta imune muito boa. 
Fase aguda e de AIDS: Diminuição do TCD4 e aumento da carga viral.
Fase de latência clínica/crônica: sistema imune está controlando a replicação viral, mas a maioria dos pacientes em 8 a 10 anos vai perder a luta e o vírus volta a replicar intensamente naquele indivíduo. 
Muitas pessoas suspeitam que têm o vírus, mas não querem saber e aí postergam o tratamento. 
Os médicos perceberam que deixar pra iniciar o tratamento na fase de AIDS não era mais tão eficiente. Os medicamentos não faziam o mesmo efeito do tratamento iniciado na fase precoce. 
O teste rápido não serve pra diagnóstico definitivo, mas serve pra triagem. É um papel embebido com vários ags do HIV, é colocado dentro do dispositivo. Quando vc pega uma gota de sangue e coloca no orifício, ele se difunde. Se vc tiver ac, ele vai se grudar onde tem ag, aí aparece a linha. É uma imunoprecipitação. Ele é qualitativo, não mede a presença do vírus. Ele diz que vc tem ac contra o vírus do HIV. Como não existe vacina contra o HIV, se vc tem ac é pq vc se contaminou. Pode acontecer falso positivo, devido à alta sensibilidade (raro), por isso a necessidade de testes mais específicos. TRIAGEM
Diagnóstico definitivo: 2 ELISA (com amostras diferentes) e 1 imunoblotting (feito com a última amostra). Procura ac também, não o vírus. // Se o primeiro ELISA der negativo (não reagente), não ligam pro paciente. Mas se o primeiro ELISA der positivo (reagente), ligam de novo pro paciente e pedem uma nova amostra. Os acs só poderão ser encontrados no sangue em 1 mês/1,5mês após a infecção. Não é necessário fazer o teste rápido antes. CONFIRMATÓRIO.
Tem determinadas doenças infecciosas que só acometem pacientes com AIDS, imunossuprimidos. Tem pacientes que chegam com doença definidora (oportunista) de AIDS. Tem doenças que podem acometer qualquer um, não é de imunodeprimidos, mas a apresentação é mais branda do que nos imunodeprimidos. Estes precisam apenas de mais uma evidência sorológica. O teste rápido pode ser feito pra já dar início à terapia antirretroviral. Ou o ELISA, se não tiver o teste rápido. Mas lembre-se que deve ser feito 2ELISAS + 1imunoblotting pra confirmação absoluta. 
O idoso vai pra AIDS mais rápido, porque ele já começou a infecção imunodeprimido.
O tempo de transmissão começa, em geral, de 2 a 4 semanas após a infecção. Em 1 mês ele já tá infectando o parceiro. A mulher é mais facilmente infectada que o homem. Em uma infecção ela já pode ser infectada, enquanto o contrário não é verdadeiro. Ele precisa de mais relações com a mulher infectada.
Recém-nascido de gestante infectada pelo HIV: não se pode procurar ac nessa criança, porque vai dar positivo. O IgG atravessa a placenta, então, vc vai dar o diagnóstico errado. Vc n pode procurar na criança ac. Faz-se PCR de DNA, porque ele é um retrovírus. Quando infecta a cél humana, ele faz de uma cópia do seu RNA em forma de DNA. A enzima que faz essa cópia de RNA pra DNA é a transcriptase reversa. O vírus entra nas céls, ele é de RNA, pega sua enzima transcriptase reversa, pega o RNA e transforma em DNA. Então, se eu quero saber se uma criança está contaminada pelo vírus, eu não posso fazer PCR de RNA, porque eu vou pegar o vírus livre da cél. Pode ter havido uma troca de sangue rápida na hora do parto. Se eu pegar um pouco de sangue do cordão umbilical e fizer o PCR de RNA pode ser que tenha havido mistura e o PCR de RNA ele vai detectar o vírus fora da cél. Se eu fizer de DNA, ele pega o vírus dentro da cél da criança. Então, para ter o diagnóstico de infecção neonatal, toda criança nascida de mãe HIV positiva, o teste é PCR de DNA que procura o material genético dentro das céls TCD4 do bebê. Esse PCR de DNA é feito ao nascer e 6 semanas depois, porque assim que a criança nasce e esse teste dá negativo, eu excluo que ela foi infectada durante a gestação, mas, no parto, ela pode se contaminar e naquele momento do parto, o PCR não vai dar positivo. Ela precisa de semanas pra dar positivo. 
PCR de RNA: Não serve como diagnóstico, mas pra saber a carga viral. Serve pra acompanhamento do paciente.
Contagem de céls TCD4 e TCD8 pra dividir. Em média, nós temos duas vezes mais CD4 que CD8. Quão menor a diferença disso, pior eu estou. A TCD8 citotóxico (CTL) reconhece peptídeo do vírus HIV na cél alvo (TCD4) e libera perforinas e granzimas pra matar a cél infectada. Se CD8 estiver aumentando, é porque ela tá matando CD4. 
Se o coquetel estiver funcionando, a carga viral estará diminuindo. Então, se cai a carga viral, a TCD8 para de ser ativada. Então, TCD4 aumenta, mas CD8 não. 
É dinâmico. Na hora que entra com o coquetel antirretroviral e o paciente começa a controlar a replicação do vírus, diminui vírus, diminui replicação, diminui ag, diminui apresentação de peptídeo, TCD8 para de matar. 
Então, a boa indicação para o sucesso terapêutico é aumentar o número de céls TCD4, mas diminuir o nível de ativação, diminuindo TCD8.
Tratamento: (ver tabela no slide 13). Nos anos 80, grupos A3, B3, C1, C2 e C3 eram os que tomavam a medicação. Depois, viram que se fosse esperar o paciente chegar nessas condições, a maioria morria, então começaram a tratar os pacientes de B2. Hoje em dia, todo mundo é tratado. 
O critério de tratamento atualmente, então, é HIV positivo. 
O médico pode optar por não iniciar o tratamento se o paciente apresentar valor maior ou igual que 500céls/mm3. Se for abaixo disso, o ministério da saúde o obriga a prescrever a medicação. 
Carga viral indetectável: menos de 50 cópias de RNA, porque a máquina não pega. 
Técnicas para diagnóstico não tem nada a ver com as do acompanhamento. 
Diagnóstico: teste rápido, 2 ELISA + 1 imunoblotting. Doença definidora + evidência sorológica. Nenhuma delas procura o vírus, procuram o ac.
Acompanhamento: PCR RNA (carga viral), contagem de TCD4 e TCD8 (ajuda a dizer o quanto o paciente está imunodeprimido). Importante pra determinar se começa ou não o tratamento e se ele está funcionando ou não.
Existem 2 tipos de HIV: 1 (no mundo) e 2 (na África sub-saariana).
O vírus tem duas fitas de RNA, protegidas por dois capsídeos: o mais interno é formado por proteínas de 24kDa (p24) e o capsídeo mais externo, formado por proteínas de menor peso moleculcar, chamado p17. Envolvendo os dois capsídeos e fazendo parte da úlltima estrutura do HIV, temos o envelope viral que é roubado de nossas céls (uma parte da nossa bicamada de fosfolipídeo). Inseridas nesse envelope estão as glicoproteínas 41 (gp41) e 120 (gp120). A estrutura que ele usa pra aderir nas céls alvo é a gp120. 
O vírus adere, o envelope fica peso à membrana, ocorre uma simples fusão. O vírus entra na célula, os capsídeos são abertos, a transcriptase reversa começa a trabalhar e faz cópias do RNA para DNA (transcrição reversa). Ele vai se inserir na fita de DNA humano e lá fica pelo resto da vida.
O PCR de DNA é pra detectar o vírus já inserido no genoma humano. Quando a cél hospedeira é ativada são produzidas novas cópias do vírus que vão brotar. O vírus HIV usa pra entrar a gp140 e um dos receptores clássicos que ele usa pra aderir é CD4. A gp120 tem que se ligar a dois receptores: CD4 e CCR5. Tem que ser ao mesmo tempo. O vírus, através da gp120, se liga à CD4, CCR5 e entra. As drogas disponíveis para compor o coquetel têm como alvo farmacológico inibir diferentes fases da replicação do vírus (slide 16). Tem drogas que, amais antiga que é o AZT, inibe a transcriptase reversa, então ele age no início quando a fita de RNA teria que ser transcrita reversamente para DNA. Viram que uma droga só não resolveria e começaram a trabalhar com associações. Tem várias drogas, como as terminadas em “ir” que inibem a transcriptase. Tem outras drogas que inibem a integrase, que impede o DNA transcrito de se integrar ao DNA humano. Os inibidores de protease inibem a formação dos capsídeos. Tem drogas que inibem a adesão...
Nós não temos a vacina por causa da grande capacidade de mutação do vírus. 
O vírus HIV entra pela mucosa, mas não a infecta. Ele pega “carona” com a cél dendrítica. Ele adere às dendríticas. As dendríticas da submucosa, normalmente, emitem um pseudópodo pra luz da mucosa pra captar amostras de patógenos e leva-los pra apresentação à TCD4. O objetivo é criar respostas imunes protetoras antes mesmo do patógeno entrar e gerar céls de memória e produzir acs. Isso é chamado de vacinação. O risco é que patógenos podem se aproveitar desse processo pra entrar no corpo. É isso o que o vírus da HIV faz. 
O vírus do HIV entra na dendrítica e é levado diretamente pra TCD4. Ele se adaptou de tal forma que consegue aderir, se ligando à uma molécula nossa da cél dendrítica chamada DC-SIGN, a única molécula que, se o vírus se ligar, ele não é destruído. 
Essa fase aguda ocorre por um ano, ela costuma não dar sinal clínico nenhum. O máximo que o paciente pode perceber é como se tivesse resfriado umas 2 semanas após a infecção, dura 7 dias (oligoassintomático), mas a maioria não tem nada. (slide 23).
Não tem sinais patognomônicos, ou seja, sinais definidores. São todos inespecíficos. 
A cél mais importante na luta contra o HIV é o Th1. Uma de suas funções mais importantes é ajudar TCD8 a se transformar em CTL que causa a lise da cél alvo. 
(slide 29)
Th1 é uma TCD4, o HIV infecta TCD4, TCD8 mata TCD4, logo, acaba com Th1. O HIV infecta TCD4, no compartimento tem Th1. Th1 ajuda TCD8 a se transformar em CTL. Essa mata TCD4, dentre elas, Th1. Daqui a pouco TCD8 não faz nada, porque quem ajuda ele foi morta. Então, Th1 ajuda TCD8 a ser assassino. Então, a gente começa a perder TCD4 que ajuda TCD8 a regular o vírus. 
Tudo depende de TCD4.
Th1 -> INF-gama -> aumenta poder microbicida dos fagócitos que faz com que o os fagócitos atuem melhor no combate do patógeno.
TCD4 ajuda B a formar anticorpos que podem opsonizar o patógeno, aumentando o risco de fagocitose e destruição por NK.
Na hora que o HIV vai matando progressivamente as céls TCD4, ele vai deixando a pessoa imunodeficiente. Nada funciona, porque tudo, direta ou indiretamente, depende da TCD4 funcionar.
Os fenótipos pró-inflamatórios mais afetados são Th1 e Th17. O menos afetado é Th2.
Os gânglios têm macrófagos e monócitos e é por isso que também são infectados.
(slide 31).
Na ausência de TCD4, TCD8 não funciona e o paciente passa a ter mais infecções virais.
Acaba danificando o compartimento de cél mais responsável por regular a resposta imune: Tregs. 
Se acontece uma perda dramática das céls TCD4+ Th17 e das céls reguladoras (Tregs) na mucosa, há um colapso das barreiras imunes e danos aos enterócitos, levando há uma maior translocação microbiana que vem do intestino, da boca... Se eu tenho maior translocação, tbm tenho maior quantidade de PAMPs, se isso acontece, eu tenho inflamação, pq os PAMPs induzem citocinas (IL-1, IL-6, TNF-alfa), ativando as céls TCD4 infectadas induzindo o aumento da replicação viral. 
HIV infecta qualquer TCD4, mas não se replica em todas na mesma proporção. O melhor sinal bioquímico para o vírus infectar vem da ativação da tríade (IL-1, IL-6 e TNF-alfa).
O DNA tem uma área chamada promotora que se liga a sinalizadores para que ele possa transcrever seu material genético e formar novas cópias. Os sinais bioquímicos vêm da tríade. Os receptores das tríades na TCD4 induzem a saída do vírus do estado de latência, levando-os à replicação. 
A tríade envelhece em excesso, pq ela produz muitos radicais livres na cél, então, perda de cabelo, pele ressecada, rugas, doenças cardiovasculares... isso tudo é por excesso de tríade. Então, os pacientes que vão pra AIDS têm muita tríade, pq tem maior qtdade de PAMPs, devido à maior translocação microbiana, devido ao colapso das barreiras imunes, devido à perda dramática de Th17 e Treg. Então, o paciente com 40 anos que tem AIDS, aparenta ter 70 anos. 
Sarcoma de Kaposi era o chamado câncer gay.
A terapia é a base de coquetéis de antirretrovirais. 
Abaixo de 200 céls/mm3 já é AIDs, tem que fazer o uso do coquetel, mas, também tem que se fazer uma profilaxia para infecções oportunistas. Geralmente, o BACTRIM, por 6 meses, é muito usado.
Se acontecer falha terapêutica usam-se outras drogas.