Aula 09 Bioq II 2016 01 Integração Metabólica

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UENF, CBB, LQFPP
Prof. Gustavo Rezende
LQFPP, P5, sala 222
Bioquímica II – Metabolismo
Medicina Veterinária
4ª feira, 08 as 12Hs
e-mail da disciplina: bioquigustavo@gmail.com
senha: Redox0816
Cronograma Bioquímica II, 
Medicina Veterinária:
Prova Final21
P314
Integração Metabólica07
Dezembro
P230
Metabolismo de ácidos graxos: oxidação e biossíntese23
Novembro
FERIADO02
Oxidação de aminoácidos e Ciclo da uréia09
Via das pentoses fosfato e Gliconeogênese16
Mês Dia Tópicos
Lembrando a última aula:
Metabolismo de ácidos graxos
Gorduras da dieta são absorvidas no intestino delgado
Hormônios ativam a mobilização de tags armazenados
1 e 2) Baixa glicemia leva a produção de AMP 
cíclico (cAMP) em adipócitos, através da ação 
dos hormônios glucagon e epinefrina.
3, 4 e 5) cAMP ativa uma PKA que fosforila
lipases e perilipinas. As lipases assim acessam as 
gotículas de gordura e hidrolisam os tags, 
produzindo glicerol e ácidos graxos.
6, 7 e 8) Acidos graxos são levados na corrente 
sanguínea pela albumina sérica até seus tecidos 
de destino (músculo esquelético, coração e 
córtex renal, por exemplo), onde servirão como 
fonte de energia.
95% da energia dos tags está nas três cadeias 
de ácidos graxos, apenas 5% de energia reside 
no glicerol liberado...
Uma rodada de β-Oxidação 
pro palmitato:
O eventos ocorrem entre os 
carbonos  e β (carbonos 2 e 3)...
E aí, porque esse processo se 
chama β-oxidação?
Chama-se β-oxidação porque o 
carbono β é oxidado!
Regulação da oxidação de ácidos graxos:
Carnitina-aciltransferase I é inibida por malonil-CoA (primeiro intermediário na 
biossíntese de ácidos graxos, que ocorre no citosol). Assim, ácidos graxos não entram 
pra mitocôndria e a β-oxidação não ocorre.
Esse é o ponto de regulação mais importante da β-oxidação! 
Malonil-CoA
Altas concentrações de NADH (ou seja: a célula tem muita energia) inibem a β-
hidroxiacil-CoA desidrogenase (3ª etapa da β-oxidação).
NADH
Regulação da oxidação de ácidos graxos:
Altas concentrações de acetil-CoA (ou seja: a célula tem muita energia) inibem a 
tiolase (4ª etapa da β-oxidação).
Regulação da oxidação de ácidos graxos:
No fígado, o acetil-CoA formado na β-
oxidação pode entrar no ciclo de Krebs ou ser 
convertido nos corpos cetônicos
(acetoacetato, acetona e D-β-hidroxibutirato). 
Acetoacetato
Acetona
D-β-Hidroxibutirato
Em tecidos extra hepáticos o 
acetoacetato e o D-β-hidroxibutirato
são re-convertidos em acetil-CoA, que 
entra no ciclo do ácido cítrico.
Tecidos extra hepáticos usam corpos 
cetônicos como fonte de energia:
• Sua formação depende do Acetil-CoA e do Bicarbonato 
(HCO-3 )
• Catalisado pela Acetil-CoA Carboxilase
MALONILMALONIL--COACOA
COMO A ACETILCOMO A ACETIL--COACOA--CARBOXILASE AGE?CARBOXILASE AGE?
• Primeira reação: o grupo carboxil, do bicarbonato, é transferido para 
biotina pela ação da Biotina-carboxilase.
COMO A ACETILCOMO A ACETIL--COACOA--CARBOXILASE AGE?CARBOXILASE AGE?
Funciona como um 
“guindaste” levando CO2 de 
um sítio para o outro.
• Segunda reação: o grupo biotinila age como um transportador 
temporário de CO2 que será transferido para o acetil-CoA.
COMO A ACETILCOMO A ACETIL--COACOA--CARBOXILASE AGE?CARBOXILASE AGE?
• Segunda reação: o grupo biotinila age como um transportador 
temporário de CO2 que será transferido para o acetil-CoA.
A transferência do CO2 para o acetil-CoA é catalisada pela Transcarboxilase.
COMO A ACETILCOMO A ACETIL--COACOA--CARBOXILASE AGE?CARBOXILASE AGE?
• Formando o Malonil-CoA
AGS DE MAMAGS DE MAMÍÍFEROSFEROS
• Cadeia polipeptídica multifuncional
• Apresenta 7 sítios ativos para reações distintas
• Funciona como um homodímero
• Cada domínio desempenha uma atividade enzimática
MAT – malonil/acetil-CoA-ACP-transferase
ACP – proteína carreadora de grupos acila
KS – β-cetoacil-ACP-sintase
DH – β-hidroxiacil-ACP-desidratase
ER – enoil-ACP-redutase
KR – β-cetoacil-ACP-redutase
TE – tiósterase
Acetil-CoAColesterol Corpos cetônicos
oxidaçãosíntese de ácidos graxos
fosforilação oxidativa
Ciclo 
de 
Krebs
Resumo do 
metabolismo de 
ácidos graxos:
Ácidos graxos
Triacilgliceróis
Lipídios de 
membrana
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Bioquímica II – Metabolismo
9ª aula: Integração Metabólica
Mapa 
metabólico:
Mapa 
metabólico:
As vias metabólicas:
Krebs
A “divisão de trabalho” no metabolismo:
Diferentes tecidos possuem diferentes funções fisiológicas. 
Para tanto, do ponto de vista metabólico cada tecido se especializa em determinadas 
funções. Os processos metabólicos são tecido-específico.
O fígado tem uma posição central para o metabolismo, processando e distribuindo 
nutrientes.
Daí a noção de tecidos e órgãos “extra-hepáticos” ou “periféricos”.
fígado
músculo esquelético
veia porta
intestino delgado
tecido 
adiposo
cérebro
pâncreas
sistema 
linfático
Sintetiza, 
armazena e 
mobiliza 
triacilgliceróis
Transporta íons para 
manter o potencial 
de membrana; 
integra estímulos 
internos e externos; 
envia sinais a outros 
organismos
Secreta insulina e 
glucagon em 
resposta à mudanças 
na glicemia.
Absorve nutrientes da 
dieta, que são 
carregados pelo 
sangue ou sis. 
linfático
Processa gorduras, 
carboidratos e 
proteínas da dieta; 
sintetiza e distribui 
lipídios, corpos 
cetônicos e glicose 
para outros tecidos; 
converte excesso de 
nitrogênio em uréia.
Leva nutrientes do 
intestino para o fígado
Utiliza ATP para realizar 
trabalho mecânico.
Carrega lipídios do 
intestino para o fígado
fígado
veia porta
intestino delgado
cérebro
pâncreas
Transporta íons para 
manter o potencial 
de membrana; 
integra estímulos 
internos e externos; 
envia sinais a outros 
organismos
Absorve nutrientes da 
dieta, que são 
carregados pelo 
sangue ou sis. 
linfático
Processa gorduras, 
carboidratos e 
proteínas da dieta; 
sintetiza e distribui 
lipídios, corpos 
cetônicos e glicose 
para outros tecidos; 
converte excesso de 
nitrogênio em uréia.
Leva nutrientes do 
intestino para o fígado
glândulas adrenais
Secreta epinefrina (adrenalina) 
(situação de luta e fuga)
Secreta insulina e 
glucagon em 
resposta à mudanças 
na glicemia.
Insulina é liberada 
quando há muita 
glicose no sangue
Glucagon é liberado 
quando há pouca 
glicose no sangue
Visão geral do metabolismo:
Figura errada no livro (3ª edição)
Não vemos em Bioquímica II
Metabolismo de açúcares 
no fígado:
Frutose, galactose, manose e outros 
açúcares são convertidos a glicose 6-
fosfato no fígado
Quando glicose 6-fosfato está baixa, 
a via 1 predomina. 
Com excesso de glicose 6-fosfato, 
vias 2 a 5 podem ocorrer.
Metabolismo de ácidos 
graxos no fígado:
Ácidos graxos são a fonte 
preferencial de energia para o 
próprio fígado (Via 2), na maioria 
das vezes. 
Excesso de ácidos graxos: Vias 3 
a 8.
Metabolismo de 
aminoácidos no 
fígado:
1, 2, 3, 9 e 10: Vias 
biossintéticas
(anabólicas).
4, 6 e 7: Vias de 
degradação (catabólicas).
Metabolismo de 
aminoácidos no 
fígado:
1, 2, 3, 9 e 10: Vias 
biossintéticas
(anabólicas).
4, 6 e 7: Vias de 
degradação (catabólicas).
5 e 11: Baixa glicemia: 
proteínas musculares vão 
para o fígado, para 
gliconeogênese (ciclo 
glicose-alanina).
Proteínas musculares são 
restauradas após 
alimentação.
Metabolismo de 
aminoácidos no fígado:
ATP
1, 2 e 3: Vias biossintéticas
(anabólicas).
4: Vias de degradação 
(catabólicas).Metabolismo de 
aminoácidos no fígado:
1, 2 e 3: Vias biossintéticas
(anabólicas).
4: Vias de degradação 
(catabólicas).
5: Baixa glicemia: proteínas 
musculares vão para o fígado, 
para gliconeogênese (ciclo 
glicose-alanina).
Proteínas musculares são 
restauradas após alimentação.
ATP
Cooperação entre músculo e fígado: Ciclo 
glicose – alanina.
Em estado de baixa glicemia (onde músculo e 
outros tecidos periféricos necessitam de 
glicose) as proteínas musculares são degradadas 
em aminoácidos.
Os aminoácidos são então degradados e o grupo 
amino segue para o fígado na forma de alanina 
(igual a piruvato + NH+4). O piruvato vem da 
glicólise muscular.
No fígado, o esqueleto carbônico da alanina (ou 
seja, o piruvato) segue para gliconeogênese e 
grupo amino segue para o ciclo da uréia.
Cooperação entre músculo e fígado: Ciclo 
de Cori
Em intensa atividade, músculo realiza 
fermentação lática. 
O lactato muscular segue no sangue até o fígado, 
onde vira piruvato e aí segue para a 
gliconeogênese.
Glicose formada volta para o músculo.
Associação entre Ciclo de Cori e Ciclo glicose-alanina: o músculo 
trabalhando vigorosamente
Em intensa atividade o músculo realiza muita glicólise, produzindo piruvato e 
lactato, além de amônia, devido à quebra de proteínas. 
Pelo ciclo de Cori, lactato vai para o fígado e retorna para o músculo como glicose. 
Pelo ciclo glicose-alanina, piruvato e amônia são levados ao fígado como alanina, que 
retorna para o músculo como glicose. 
O músculo utiliza ATP para trabalho mecânico
Em repouso: músculo consome 
50% do O2 que respiramos 
(ATP via fosforilação 
oxidativa) e utiliza ácidos 
graxos e corpos cetônicos.
Atividade moderada: glicose 
sanguínea além de ácidos 
graxos e corpos cetônicos.
Atividade extrema: quebra de 
glicogênio muscular e 
fermentação láctica (produção 
de 3 ATPs ao invés de 2: 
fosforólise do glicogênio gera 
glicose 6-fosfato).
Epinefrina (adrenalina) leva a quebra de glicogênio no fígado e músculo (luta ou fuga).
ATP muscular pode ser regenerado a partir de 
fosfocreatina
Músculo tem altas concentrações de fosfocreatina (10 a 30 mM). ATP pode ser 
regenerado a partir de ADP e fosfocreatina.
creatina 
quinase
ATP muscular pode ser regenerado a partir de 
fosfocreatina
Músculo cardíaco:
Coração nunca para...
... e é completamente aeróbico 
(muitas mitocôndrias!).
Utiliza glicose, ácidos graxos e 
corpos cetônicos.
Músculo cardíaco:
Bloqueio da irrigação sanguínea do coração pode levar à infarte do miocárido, que é a morte do 
músculo cardíaco. Pode ocorrer devido à trombose (coagulação dentro dos vasos) coronária ou 
aterosclerose (acúmulo de placas de lipídos, especilamente colesterol, nas paredes das 
artérias).
Tecido adiposo:
Epinefrina estimula a ativação da triacilglicerol lipase
(liberação de ácido graxo como fonte de energia para 
o resto do corpo, especialmente coração e músculo 
esquelético). 
Insulina tem efeito oposto (queda na atividade da tag
lipase).
Amorfo e amplamente distribuído pelo corpo. Entre 15 e 20% do peso do corpo. 
Adipócitos são muito ativos, respondem rapidamente à estímulo hormonal em sua correlação 
com fígado, músculos esquelético e cardíaco.
Cérebro utiliza energia para transmissão de impulsos elétricos
Cérebro consome quase 20% do O2
que respiramos (metabolismo 
aeróbico).
Utiliza glicose e, em situações 
extremas, corpos cetônicos.
Energia utilizada para criar e 
manter potencial elétrico através 
da membrana plasmáticas dos 
neurônios.
Sódio-potássio ATPase e impulso 
elétrico...
A bomba de sódio-potássio ATPase, sozinha, consome 
cerca de 25% do ATP do nosso corpo, quando em repouso! 
A bomba de sódio-potássio ATPase, sozinha, consome 
cerca de 25% do ATP do nosso corpo, quando em repouso! 
A bomba de sódio-potássio ATPase, sozinha, consome 
cerca de 25% do ATP do nosso corpo, quando em repouso! 
PET-scan (positron emission tomography – tomografia de emissão de pósitrons)
cima baixo
Metabolismo de glicose no cérebro:
E
m
 d
e
s
c
a
n
s
o
2
 d
ia
s
 s
e
m
 d
o
rm
ir
Glicose marcada com 13C foi injetada no sangue do paciente acima.
Metade do volume composto de células, outra 
metade de parte líquida (plasma sanguíneo).
É o “intermediário” de quase todas as 
interações metabólicas entre todos os tecidos 
(dentro do contexto do sistema neuro-imune-
endócrino);
Transporta nutrientes do intestino para o 
fígado;
Transporta nutrientes do fígado e tecido 
adiposo para outros tecidos;
Transporta O2, CO2 e hormônios.
O sangue transporta oxigênio, metabólitos e hormônios
É importânte manter a glicemia…
Morte
Dano cerebral permanente
Letargia
Convulsão, coma
Falta de atenção, fome
Liberação de hormônios
Suor, tremores
Glicose no 
sangue 
(mg / dL) ou 
(mg/100 mL)
Hipoglicemia severa
} Nível normal (~5mM)
É importânte manter a glicemia…
Morte
Dano cerebral permanente
Letargia
Convulsão, coma
Falta de atenção, fome
Liberação de hormônios
Suor, tremores
Glicose no 
sangue 
(mg / dL) ou 
(mg/100 mL)
Hipoglicemia severa
} Nível normal (~5mM)
Isso é feito num ajuste fino realizado 
minuto a minuto.
E como os diferentes tecidos realizam a 
homeoestase relacionada com a glicemia?
Como isso é integrado?
Regulação Hormonal do Metabolismo
Para falar de regulação hormonal, é importante introduzirmos 
conceitos sobre transdução de sinal em sistemas vivos e 
sinalização celular...
O que é transdução de sinal?
Sinal Receptor Canal Efetor Alvo
Rodbell, M (1995)
O que é transdução de sinal?
Sinal Receptor Canal Efetor Alvo
Rodbell, M (1995)
Célula: unidade microscópica estrutural e funcional dos seres vivos, 
constituída fundamentalmente de material genético, citoplasma e 
membrana plasmática.
E em sistemas vivos?
Célula: unidade microscópica estrutural e funcional dos seres vivos,
constituída fundamentalmente de material genético, citoplasma e
membrana plasmática.
E em sistemas vivos?
extracelular
intracelular
membrana 
plasmática
O que é transdução de sinal em sistemas vivos?
Sinal Receptor Canal Efetor Alvo
Rodbell, M (1995)
O que é transdução de sinal em sistemas vivos?
Sinal Receptor Canal Efetor Alvo
Rodbell, M (1995)
extracelular intracelular
membrana 
plasmática
Esquema geral de uma via de sinalização:
Núcleo
Célula
Núcleo
Célula
Esquema geral de uma via de sinalização:
Núcleo
Célula
P
Esquema geral de uma via de sinalização:
Núcleo
Célula
P
P
Esquema geral de uma via de sinalização:
Núcleo
RNA
Célula
P
P
Esquema geral de uma via de sinalização:
Especificidade
Características dos sistemas de transdução de sinais
Especificidade
Dessensibilização
Características dos sistemas de transdução de sinais
Especificidade
Dessensibilização
Amplificação
Características dos sistemas de transdução de sinais
Especificidade
Dessensibilização
Amplificação Integração
Características dos sistemas de transdução de sinais
Hormônios e seus receptores:
Grande parte dos processos em organismos complexos são regulados por hormônios. 
Exemplos: manutenção da pressão e volumes sanguíneos, balanço eletrolítico,embriogênese, reprodução, maturação sexual, digestão, regulação de expressão gênica, 
etc.
É parte do sistema neuro-imune-endócrino.
E quem regula os hormônios: em última análise é sempre o sistema nervoso central.
Hormônios: Mensagem química enviada de uma célula para outras células e percebida 
pelos receptores localizados na membrana da célula ou dentro do citoplasma. Atuam na 
regulação do organismo como um todo.
Sistema neuro-endócrino (faltou o imune):
Hormônios e metabolismo energético:
Três hormônios agem de forma coordenada para regular o metabolismo energético: 
epinefrina, glucagon e insulina. 
Epinefrina (ou Adrenalina): liberada pelas glândulas adrenais, em resposta à estímulo 
cerebral. É sinal de situação estressante que requer rápida resposta física. Prepara 
músculos, pulmões e coração para atividade intensa (fuga ou luta).
Glucagon (raíz grega, idéia de “liberar glicose”): liberado pelas células  do pâncreas, 
indica que níveis de glicose no sangue estão baixos, situação de jejum (indivíduo em 
jejum). 
Insulina: liberada pelas células β do pâncreas, indica sinal de fartura, indica que glicose 
no sangue está em níveis maiores do que o necessário (indivíduo bem alimentado).
Quatro mecanismos gerais de sinalização celular:
1) Receptores associados a canais iônicos
2) Receptores associados a enzimas
3) Receptores associados à proteína G
4) Proteínas nucleares que ligam esteróides e atuam como fatores 
de transcrição
1) Receptores associados a canais 
iônicos:
1) Receptores associados a canais 
iônicos:
2) Receptores associados a enzimas
membrana
extracelular
intracelular
2.1) Receptor de insulina
2.1) Ativação da glicogênio sintase por insulina
2.1) Regulação da expressão gênica pela insulina
3) Receptores associados à proteína G
membrana
extracelular
intracelular
3 componentes: 1) um receptor na membrana plasmática, 2) proteína 
ligante de GDP/GTP, 3) uma enzima que produz um 2º mensageiro
1 2
3
1 2
3
1 2
3
3.1) proteína G 
Adrenalina
3 componentes: 1) um receptor na membrana plasmática, 2) proteína 
ligante de GDP/GTP, 3) uma enzima que produz um 2º mensageiro
1 2 2
3
Adrenalina
A proteína ligante de GDP/GTP possui três subunidades: , β e γ. A ligação de 
adrenalina faz com que o receptor catalize a saída de GDP e a entrada de GTP na 
subunidade , ativando-a.
1 2 2
3
Adrenalina
Uma vez ativa, a subunidade  se dissocia das subunidades β e γ. A subunidade 
, livre, se move no plano da membrana para longe do receptor em direção a uma 
enzima adenilato ciclase, ativando-a. A subunidade  é mantida presa na 
membrana por conter um lipídio covalentemente ligado à ela.
1 2 2
3
Nucleotídio cíclico 
fosfodiasterase
3.1) proteína G 
Nucleotídio cíclico 
fosfodiasterase
3.1) proteína G 
Nucleotídio cíclico 
fosfodiasterase
Cafeína, 
teofilina
3.1) proteína G 
3.1) Cascata 
da 
adrenalina
3.1) Reação da adenilato ciclase
3.1) Segundos mensageiros 
4) Proteínas nucleares que ligam 
esteróides e atuam como fatores 
de transcrição:
Hormônio esteróide ou da 
tireóide entra na célula; 
complexo hormônio-
receptor atua no núcleo
Núcleo
Transcrição alterada 
de genes específicos
Quantidades maiores 
de novas proteínas 
sintetizadas
Interações de comunicação entre células distintas:
1) Alvos locais
2) Alvos distantes
Sinalização pode ocorrer em:
1) Alvos locais:
Sinalização 
autócrina:
1) Alvos locais:
Sinalização 
autócrina:
Sinalização 
parácrina:
1) Alvos distantes:
Sinalização endócrina:
Sinalização sináptica:
As três situações hormonais do metabolismo energético:
1) Indivíduo bem alimentado: insulina alta
2) Indivíduo em jejum: glucagon alto.
3) Indivíduo em perigo (luta ou fuga): epinefrina alta.
Figado e Pâncreas:
Figado e Pâncreas:
Figado e Pâncreas:
Insulina e Glucagon:
Indivíduo bem alimentado:
Indivíduo bem alimentado:
Lyta
Seta
Lyta
Seta
Indivíduo bem alimentado:
Energia
EnergiaEn
e
rg
ia
EnergiaEn
e
rg
ia
Indivíduo em jejum:
Indivíduo em jejum:
Indivíduo em jejum:
Energia
En
erg
ia
E
n
e
rg
ia
Tabela: Níveis de substratos e hormônios no sangue de indivíduos bem alimentados, em 
jejum curto e longo 
Hormônio ou 
substrato (unidades)
Bem 
alimentado 
Jejum 3 
dias
Jejum 5 
semanas
12 horas após 
alimentação
Durante jejum curto ou prolongado, o metabolismo se altera para 
fornecer combustível para o cérebro
As reservas de energia de um homem adulto são de três tipos: glicogênio hepático e 
muscular (em pequenas quantidades), triacilgliceróis no tecido adiposo (em altas 
quantidades) e proteínas dos tecidos, que podem ser utilizadas em último caso.
Próxima figura: Metabolismo energético no fígado durante jejum prolongado 
(quando os estoques de carboidratos já foram depletados).
Indivíduo em perigo:
Capítulos do Lehninger (3ª Edição) que contém a matéria de hoje:
Partes do capítulo 13 (Biossinalização), do início até a parte do texto que fala 
da figura 13-15. Reparem que algumas partes do texto não foram abordadas 
em aula (e não cairão na prova).
Partes do capítulo 23 (Integração e Regulação Hormonal do Metabolismo de 
Mamíferos), do início até a parte do texto que comenta a tabela 23-5. E a 
parte sobre Hormônios que fala das figuras 23-14 e 23-17.