Sistema Compremento 2016.2

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SISTEMA
COMPLEMENTO
Imunologia
Prof. Fernando Figeuredo
SISTEMA COMPLEMENTO
Composto de aproximadamente 30 proteínas instáveis, sensíveis ao aquecimento e estão presentes no soro na forma inativa
Início de síntese no primeiro trimestre da vida fetal
Produzidas no fígado e por macrófagos
Há 3 maneiras para ocorrer ativação:
Via Clássica - depende de Ac
Via Alternativa
Via da Lectina
 O Sistema Complemento é caracterizado por um conjunto de mais de trinta proteínas plasmáticas inativas, que desencadeiam uma reação em cascata, sequencial, resultando na formação de um poro transmembrânico que lisa o agente infeccioso. (bactérias e fungos) 
	A medida que os componentes são quebrados, adquirem atividade proteolítica (enzimática) ativando os componentes seguintes.
São proteínas que complementam a ação dos anticorpos na destruição de agentes infecciosos.
Nesse caso, participam da Resposta Imune Específica. 
Podem também complementar a ação de proteínas da Resposta Imune Inata, como a Proteína C Reativa ou Proteína Ligadora de Manose.
	 A seguir, você terá a exposição da reação do Sistema Complemento na superfície de uma bactéria
	A bactéria possui regiões específicas que serão reconhecidas pelos anticorpos. A partir da ligação de duas moléculas de anticorpo inicia-se a reação em cascata do complemento.
	Proteínas vão se ligando, sofrendo quebras e formando outras proteases (convertases) que dão continuidade ao processo.
É ativada por uma interação (Ag-Ac).
A ligação Ag-Ac provoca uma mudança conformacional no Ac, que abre um sítio de ligação para C1.
C1: moléculas C1q, 2 C1r, 2 C1s, 
C1qr2s2 liga-se a 1 IgM ou 2 IgG
IgM>IgG3>IgG1>IgG2
VIA CLÁSSICA
Esta via é chamada de Via Clássica e termina com a formação da enzima (convertase) que quebrará o quinto componente do Sistema Complemento (C5). 
Após essa via, inicia-se a Via Comum que vai do C5 quebrado (C5b) ao componente C9.
Neste momento, ocorre a formação do poro transmembrânico que lisará o agente infeccioso.
 Veja se você entendeu? 
	A Via Clássica, inicia-se com a ligação do anticorpo na superfície bacteriana. Ligam-se as proteínas iniciais do Sistema Complemento,vão se ligando outras à essas, até a formação da enzima que quebrará o quinto componente (C5). 
	A partir daí, inicia-se a Via Comum, que vai de C5b à C9. O C9 é a molécula responsável pela formação do poro, também chamado de MAC.
Além destas duas vias, temos uma outra chamada de Via Alternativa. Ela ínicia-se a partir da quebra do compontente C3 pela ação da água ou contato com microorganismos. 
O resultado desta quebra é a formação de C3b. 
As outras proteínas vão se ligando ao C3b, formando complexos enzimáticos sucessivos, que vão quebrando até a produção da enzima que quebrará o C5. Nesse ponto está via continua como Via Comum.
 Então você terá de entender três vias:
Clássica
Comum e 
Alternativa.
Tanto a Clássica quanto a Alternativa continuam na forma de Via
Comum. 
 
 
Bactéria
Anticorpo
Primeiro componente do Sistema, chamado C1q
Componentes solúveis que vão reagindo na sequência da reação.
Convertases (enzimas), formadas mediante a reação dos componentes.
C4
C4b2b3b
C2a
Componentes solúveis formados durante a reação.
C5b,6,7
Componentes solúveis que vão aderindo à membrana bacteriana.
Poro transmembrânico que lisa o agente infeccioso.
Legenda:
SISTEMA COMPLEMENTO
 VIA CLÁSSICA
Ordem de ativacao: C1q – C1r – C1s
C2
C4
C4b2b3b
C2a
C4a
C3
C4b
C3 convertase
C2b
C3b
C3b
C5 convertase
de via Clássica
C3a
Via Clássica
C1q
C5 convertase
C5a
C5
C6
C7
C5b
C6
C5b,6,7
C7
Via Comum
C5b,6,7
C8
Via Comum
C9
C5b,6,7,8
MAC
Via Comum
Opsonização e fagocitose
18
Limpeza de imune-complexos
Efeitos Biológicos de C5a
 Observe os poros (MAC) formados pelo Sistema Complemento, numa vista lateral e transversal, na superfície de um eritrócito.
SISTEMA COMPLEMENTO VIA ALTERNATIVA
Não há formação do complexo Ag-Ac.
Pode ser ativada pelas C3b ou C3.H2O, ou por alguns tipos de parede celular.
Properdina ou fator P (estabiliza a C3 convertase)
Componentes da primeira fase da Via 
alternativa
C3
B
D
P
Clivagem espontânea de C3
C3
H2O
i
B
D
Geração de C3 convertase
complexo C3iBb tem uma meia vida muito curta!!!
b
C3
C3a
b
B
D
b
C3b
Ativação de C3:
Loop de amplificação de formação de C3b
C3
C3a
b
C3a
B
D
Bb
C3b
C3
b
Ativação de C3:
Loop de amplificação de formação de C3b
C3b
C3a
b
C3a
C3a
Bb
C3b
C3b
C3
Bb
B
D
b
b
C3a
Ativação de C3:
Loop de amplificação de formação de C3b
C3b
C3a
C3a
Bb
C3b
Bb
Bb
C3b
C3a
Ativação de C3:
Loop de amplificação de formação de C3b
C3b
C3b
C3a
C3a
Bb
C3b
Bb
Bb
C3a
Ativação de C3:
Loop de amplificação de formação de C3b
C3b
C3b
Estabilização de C3b e ativação de C5
C3b
C3b encontra um protetor na membrana
C3
C3a
b
B
D
b
P
Este C5 convertase é estável e atua na Via alternativa do complemento
C5-convertase das 3 vias
C3b
Bb
C3b
C5-convertase da Via Alternativa
C4b
C2b
C3b 
C5-convertase das vias Clássicas e das lectinas
Vias de ativação do complemento
VIA CLÁSSICA
VIA ALTERNATIVA
Ativação
de C5
VIA LÍTICA DE ATAQUE A MEMBRANA
Dependente de anticorpo
independente de anticorpo
Ativação de C3 e
geração de C5 convertase
Resumo das funções das proteínas do Complemento
Benéficas:
Opsonização para potenciar a fagocitose
Quimiotaxia e ativação de fagócitos
Lise de bactéria e células infectadas ou transformadas
Regulação da resposta de anticorpos
Limpeza de imune-complexos
Fagocitose de células apoptóticas
Maléficas:
Inflamação, anafilaxia
SISTEMA COMPLEMENTO CONSEQUÊNCIAS
Opsonização: 
C3b é uma importante opsonina.
Reveste o microrganismo e se liga aos receptores(CR1-4) nos macrófagos e neutrófilos.
Recrutamento celular e ativação: 
C4a, C3a, C5a (anafilotoxinas-desgrunalização)
C3a, C5a (quimiotáticos)
Lise Celular (bactérias, vírus envelopados)
Remoção dos complexos imunológicos
- C3b-Ac-Ag liga-se aos receptores CR1 nos eritrócitos, passam pelo fígado, baço onde são capturados pelos macrófagos.
 Via Alternativa
H2O
C3
C3 convertase
C3b
C3b
C3b
C3b
C3
C3(H2O)
B
C3b
D
C3 convertase de
Via Alternativa
C3b
C5 convertase de
Via Alternativa
C3a
C3b
Bb
C3b
C3
Ba
Bb
C3b
PROPERDINA
A via da lectina utiliza uma proteína similar a C1q para ativar a cascata do complemento, a lectina ligadora de manose (MBL). 
A MBL liga-se a resíduos de manose e outros açúcares, organizados em um padrão, que recobrem superficialmente muitos patógenos. 
A via da lectina
A lectina ligadora de manose é uma molécula, semelhante a C1q; 
Complexo com duas serina proteases a MASP-1 e MASP-2. MASP-2 é similar as proteínas C1r e C1s. 
Quando o complexo MBL liga-se à superfície de um patógeno, MASP-2 é ativada para clivar C4, em C4a e C4b, e C2 em C2a e C2b, originando a C3 convertase da via da lectina - C4b2a. 
O papel de MASP-1 ainda não está bem claro na ativação do complemento.
As pessoas deficientes em MBL têm maior suscetibilidade a infecções na infância, o que mostra a importância da via da lectina na defesa do hospedeiro.
 Esta via partipa da resposta imune inata, uma vez que não é mediada por anticorpos.
SISTEMA COMPLEMENTO
SISTEMA COMPLEMENTO
SISTEMA COMPLEMENTO
SISTEMA COMPLEMENTO
Funções do Sistema Complemento
Fagocitose 
Lise celular
Ativação celular 
Recrutamento celularer
Depuração de Imunocomplexos
Nome formal: Atividade do complemento; Componente C3 do complemento; Componente C4 do complemento
Exames relacionados: 
Testes de Anticorpos;
 VHS;
 PCR; 
FR;
 FAN
Aplicação Clínica 
Os níveis de complemento podem estar diminuídos devido a uma deficiência hereditária (relativamente rara) ou devido a aumento do consumo. 
Uma deficiência hereditária de
uma das proteínas do complemento leva, geralmente, a uma alta frequência de infecções microbianas recorrentes ou Doneça autoimune.
 Se a deficiência é resultado de uma condição aguda ou crônica subjacente, os níveis de complemento, em geral, irão retornar ao normal se essa condição for resolvida.
O que significa o resultado do exame?
Infecções microbianas recorrentes (geralmente bacterianas).
Doenças autoimunes, incluindo LES e vasculite.
Angioedema hereditário e adquirido.
Vários tipos de doenças dos rins, incluindo glomerulonefrite, nefrite lúpica, nefrite membranosa, nefropatia por IgA. Desnutrição 
Septicemia .
Doença do soro(doença de imunocomplexos).
Os níveis de PT SC estão geralmente aumentados, em conjunto com outras proteínas não relacionadas ( PT de fase aguda), durante a inflamação aguda ou crônica. 
Todas elas, em geral, retornam ao normal quando a condição subjacente é resolvida. 
Entretanto, as proteínas do complemento são raramente medidas nessas condições, se comparadas com o teste mais solicitado, o da PCR.
FIM