Funcionamento dos Diuréticos

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Diuréticos 16/11 Brenda C.
Os diuréticos de uma forma geral vão aumentar o volume de líquido excretado e com isso vai ocorrer uma grande perda de eletrólitos também.
O sangue é filtrado no néfron que é a unidade funcional do rim e essa filtração se inicia no glomérulo, depois vai passar pelo túbulo contorcido proximal, alça de Henle, depois túbulo contorcido distal e faz os ajustes finais no túbulo coletor. 
São basicamente três processos:
Processo de filtração glomerular, nos túbulos secreção tubular ativa e secreção tubular passiva. 
Essa primeira porção que é o túbulo proximal, (depois que passa pelo glomérulo), essa célula tem por ex. uma enzima chamada de anidrase carbônica e essa enzima está presente tanto a borda quanto intra-celular e todas as figuras vão ser representadas dessa forma: membrana luminal onde estará sendo formada a urina e membrana basolateral que é onde está passando o sangue. 
Qual é a função desse setor? Reabsorver bicabornato de sódio no sangue e secretar íons de hidrogênio na urina. 
E isso acontece porque sempre inicialmente temos uma bomba de sódio e potássio ATPase funcionando na membrana basolateral que vai fazer o sódio se juntar com o bicabornato e formar bicabornato de sódio. E de onde vai vir esse bicabornato?
Vai vir da reação de gás carbônico com água formando h2co3 que pela ação da enzima anidrase carbônica vai dissociar isso, separando o hidrogênio do bicarbonato. Esse bicarbonato vai pro sangue pra formar o bicarbonato de sódio e o hidrogênio vai sair nessa membrana luminal, ele pode sair num contra transporte com o sódio (a célula puxa sódio em troca desse hidrogênio) ou numa bomba de próton com gasto de energia, eliminando esse hidrogênio. Pode acontecer o contrário, então o hidrogênio se associar com bicabornato formando h2co3 por ação da anidrase carbônica, se dissocia gerando novamente gás carbônico e água e esse gás se difunde novamente pra dentro dessa célula. Veremos fármacos que são inibidores da enzima anidrase carbônica.
No ramo mais seguinte, que é o ramo descendente da alça de Henle, que é um ramo fino tem uma alta permeabilidade a água e canais que são chamados de aquaporina que fazem o transporte passivo de água. Depois vamos ter no ramo ascendente fino (ramo muito importante), ele vai ser impermeável a água e altamente permeável a sódio, cloro e ureia, então como isso vai acontecer?
Membrana basolateral formando sangue, membrana luminal que vai sair na urina. Bomba sódio potássio ATPase na mebrana basolateral funcional.
Nessa célula a gente tem um transportador tríplice que é chamado de sódio-potássio-2-cloreto e vai puxar para dentro dessa célula esses 2 íons. Na medida que ele pua esses íons vai mudar muito a carga e isso vai gerar uma diferença de potencial entre os dois lados dessa célula. Um lado sempre fica mais positivo em relação ao outro, então pra compensar essa diferença de potencial gerado por esse transportador tríplice, existe o sistema de um transporte que não é por dentro da célula (transporte paracelular) e por esse transporte paracelular vão entrar cargas positivas para contrabalancear essa diferença.
Existe esse transporte tríplice de cloro, sódio e potássio, com isto um lado da membrana fica mais positivo em relação ao outro. Essas celular deveriam ter um equilíbrio entre as cargas, então pra compensar isso ele vai puxar essas cargas positivas entre as células (transporte paracelular) a daí vai tudo quanto é carga positiva cloro, sódio e potássio, cálcio e magnésio.
Por que é tão importante conhecer essa célula?
Essa é a principal região de reabsorção de sódio, reabsorve pro sangue. Estava saindo na urina mas foi reabsorvido pro sangue. 25% do sódio vai voltar pra corrente sanguínea nessa região, tanto através do transportador tríplice quanto pelo transporte paracelular.
Quando a gente for estudar os fármacos que inibem esse transportador tríplice, só lembrar da célula, se a célula puxar esses íons ela vai parar de puxar os 3 íons, então o que eu vou ver saindo mais na urina? Sódio, potássio e cloro.
Se eu paro de puxar eu não crio essa diferença de potencial de ação, e eu vou parar com esse transporte paracelular e além da saída do sódio e potássio, a gente vai perder também na urina cálcio e magnésio. Pacientes com osteoporose não podem usar diuréticos desse tipo.
Lá no túbulo distal já é um ramo que vai reabsorver de 5 a 10% do sódio filtrado. Os diuréticos tiazídicos que vão ter a função de bloquear esse transporte duplo. Na urina vão ser eliminados sódio e cloro, não vai ter transporte paracelular. Neste caso não perde cálcio e magnésio.
Lá no ducto coletor é o que vai ajustar o final da urina e lá a gente vai ter 2 tipos de células. Células principais 75% e as células intercalares 30%, só 3% do sódio vai ser reabsorvido.
Célula principal 
Vai perceber se está saindo muito sódio na urina, então ela tem um canal de sódio pra tentar reabsorver esses 3% em troca disso ela elimina potássio para urina, puxa o sódio e elimina potássio.
É o local de reabsorção de água, onde a gente tem a ação do hormônio antidiurético e o local de ação da aldosterona.
Célula intercalar 	
Vai perceber uma perda grande de potássio, ela vai puxar o potássio da urina através de uma bomba próton-potássio ATPase em contra-partida vai eliminar o hidrogênio. 
Os fármacos são, na ordem de importância: Diuréticos de alça, que são os inibidores desse transporte tríplice, os tiazídicos que são inibidores do simporte de cloro, os poupadores de potássio usados geralmente em associação ao diurético de alça ou diurético tiazídico para poupar o potássio do indivíduo, existe 2 grupos dentro desse poupador de potássio: osmóticos e inibidores da enzima anidrase carbônica. 
Furosemida, de alça vai agir no ramo ascendente espesso. Quando eu bloquear esse transportador tríplice, vai sair na urina sódio, potássio e cloro e daí não vai criar diferença de potencial e o transporte paracelular não vai acontecer, então vai sair na urina magnésio, sódio, potássio, cálcio. 
Vai impedir a formação de diferença de potencial que vai aumentar a excreção urinária de cálcio, magnésio...e daí chegando do ducto coletor essa urina cheia de sódio e potássio, o que a célula principal vai fazer? 
Ela vai puxar o sódio em contra-partida elimina o potássio na urina. Já a célula intercalar que percebe potássio, vai puxar potássio e eliminar próton de hidrogênio. Aumentando a expressão urinária de potássio e hidrogênio. 
Se eu to perdendo muito sódio isso se chama hiponatremia
Se eu perco muito potássio hipocalemia 
Se eu perco muito cálcio hipocalcemia 
Se eu perco muito magnésio hipomagnesemia 
Também vai ocorrer uma diminuição do ácido úrico porque a molécula da furosemida compete com ácido úrico na hora de eliminar do rim, como tem essa competição o organismo retém mais ácido úrico, ou seja pacientes que tem gota não podem tomar furosemida porque podem ter um acúmulo maior de ácido úrico.
Ocorre um aumento do fluxo sanguíneo renal por uma ação envolvendo prostaglandinas, isso aumentaria a capacidade de frequência sistêmica, obviamente eu vou perder esses íons e obviamente água também. A furosemida é um dos diuréticos mais potentes, aumenta a excreção urinária de sódio e cloro.
Efeitos adversos: perdeu sódio, hiponatremia no sangue. Perdeu potássio, hipocalemia no sangue. Perdeu hidrogênio, a urina ficou mais ácida e o sangue mais básico, então ocorre alcalose metabólica.
Se você perde muito potássio, pode te dar arritmia cardíaca e por isso um médico prescreve uma reposição de potássio na alimentação ou ele de cara já pode prescrever um diurético poupador de potássio. 
Pode causar ototoxidade, levando a um quadro de surdez, pela estrutura química da furosemida, ela tem uma função que é lesiva as células do aparelho auditivo e pode causa hiperglicemia e obviamente ter um quadro de diabetes porque a excreção de insulina pelas células beta pancreáticas está muito relacionada com a quantidade de potássio, porque a insulina que é o hormônio queabaixa a glicose tem sua liberação prejudicada por alteração nas concentrações de potássio nesse indivíduo.
Toda vez que a furosemida passa no rins ela vai ter sua função farmacológica e depois ela precisa usar um transportador pra ser eliminada passando pela secreção tubular ativa e ela usa o mesmo transportador que o ácido úrico, então você elimina furosemida e o ácido úrico fica acumulado no estômago.
Interação medicamentosa: Alguns antibióticos aminoglicosídicos também podem causar essa surdez, se você toma os dois juntos a chance de isso acontecer é muito maior. 
Você pode ter um aumento da atividade de anticoagulante porque vai dificultar a eliminação de anticoagulantes.
A dose que faz efeito é muito próxima da dose eficaz, então pra você manter no sangue a concentração certinha é muito difícil e por isso varia e causa efeito adverso, sai da janela terapêutica e tem efeito toxico.
Fármacos que vão diminuir a síntese de prostaglandinas e daí você pode ter uma diminuição da resposta diurética com uso concomitante.
Usos terapêuticos:
Edema pulmonar agudo, tem insuficiência cardíaca e evolui pro quadro agudo onde esse coração não bombeia o sangue de forma eficiente pra gerar o débito e oxigenar os tecidos. Se ele não bombeia o sangue de forma adequada, esse líquido começa a se acumular antes e principalmente vai acumular no pulmão gerando a situação de pulmão encharcado, com a sensação que vai morrer de morte súbita, os fármacos vão ser usados para diminuir o preenchimento do ventrículo. Na insuficiência cardíaca congestiva crônica, muitos pacientes tem quadro de edema.
Idosos que tem muito edema tomam diuréticos para eliminar esse excesso de líquido do organismo. 
Na hipertensão arterial o diurético vai atuar diminuindo o volume, e diminuindo a pressão.
Tiazídicos: atua no túbulo contorcido distal, reabsorção do sódio de 5 a 10%, podemos prever então que o poder diurético (capacidade de eliminação de água) é um pouco menor do que de alça, Hidroclorotiazida, Clorotiazida são fármacos dessa classe.
Voltando para a célula, temos o simporte duplo de sódio e cloro e quando eu bloquear vai sair na urina sódio, cloro, água. Neste caso não tem transporte paracelular, então não vai ter perda de sangue e magnésio.
Seus efeitos sobre a excreção urinária: aumento da excreção urinária de sódio e cloro mais ou menos 5%, 3% reabsorvido no túbulo coletor.
Aumenta a excreção urinária de potássio e hidrogênio. Se chega a urina no túbulo coletor cheia de sódio a célula principal percebe muito sódio e capta sódio, liberando potássio. A intercalar capta potássio e libera hidrogênio.
A administração crônica também diminui a secreção de ácido úrico, Hidroclorotiazida compete com o ácido úrico na hora de eliminar do rim, diminui a taxa de filtração glomerular aumentando a reabsorção de cálcio (sendo este uma grande diferença dos de alça e tiazídicos), na outra situação perdeu cálcio, já aqui essa substancia é até capaz de reabsorver cálcio pro organismo, então algumas mulheres que tem osteoporose tem indicação pra usar um diurético tiazídico pois aumenta a reabsorção de cálcio, diminuindo a taxa de filtração glomerular. Existe o aumento de [~]excreção de magnésio, porém não sabemos o mecanismo.
Os efeitos adversos são bem parecidos: perda sódio, hiponatremia. Perdeu potássio, hipocalemia. Perdeu hidrogênio, acidose de urina, então o sangue é alcalose metabólica. Reteve ácido úrico, hiperuricemia. Hiperglicemia, aumento de concentração plasmática de glicose podendo levar a uma diabetes devido aos níveis de potássio e isso diminui a secreção de insulina. Pode elevar os níveis plasmáticos de ldl e triglicerídeos. Pacientes hipertensos e com dislipidemia não é indicado usar diurético tiazídico, porque vai aumentar os níveis. 
Uso terapêutico: hipertensão, edemas menos graves, tratamento da osteoporose por essa função de ter uma capacidade de reabsorver o cálcio. 
Ex. o paciente está tomando diurético de alça ou diurético tiazídico e com isso está perdendo muito potássio, correndo risco de fazer hipoglicemia. Então dependendo da dose que ele estiver usando, vai ter uma maior chance de isso acontecer. Com isso o médico pode associar na prescrição um poupador de potássio, pra não ocorrer a arritmia. Quem puxa a água nesse efeito diurético é o sódio, o potássio nem tanto.
Então a gente tem 2 grandes grupos: que são bloqueadores de canais de sódio, e Antagonista de receptor de aldosterona.
Olhando para a célula principal, ela percebe sódio então ela tem canais de sódio pra reabsorver esse sódio em contrapartida ela secreta na urina o potássio. Essa célula é alvo da aldosterona, a aldosterona é um hormônio que vai entrar nessa célula, se ligar no seu receptor que está no citoplasma, esses receptores migram pro núcleo da célula e alteram a expressão gênica, e o que essa expressão vai gerar?
Canais de sódio na membrana ingnal e bombas de sódio e potássio atpase na membrana basolateral. Então eu posso por exemplo bloquear esses canais de sódio, se ela deixa de reabsorver sódio, ela vai deixar de secretar potássio poupando-o para esse organismo. 
Ou eu posso bloquear esse receptor, porque aí eu não vou ter muitos canais de sódio aí, não vou puxar sódio e não vou secretar potássio. 
REPETINDO A EXPLICAÇÃO ANTERIOR! 
Aldosterona, que retém sódio e água, faz isso por meio de aumento de expressão de canais de sódio e aí isso retém sódio pro organismo e consequentemente retém água junto. Quando ela se liga no seu receptor, ela altera a expressão genica dessa célula principal lá do ducto coletor que tem essa função de reabsorver sódio e secretar potássio.
Então você pode poupar o potássio desse indivíduo de 2 formas: bloqueando diretamente o canal de sódio lá na célula principal, parando assim de secretar potássio pra urina ou você pode bloquear os receptores de aldosterona na célula principal e isso vai diminuir a expressão de canais de sódio na membrana luminal e com isso vou ter menos sódio sendo reabsorvido e consequentemente menos potássio sendo secretado.
Lembre-se que o ducto coletor é só 3% e ele vai parar de reabsorver esse sódio, sendo assim o poder diurético de um poupador de potássio é quase zero. Você nunca vai ver um médico prescrevendo para hipertensão, apenas como poupador de potássio, pois ele quase não faz perder água. Sendo utilizado apenas em associação com alça ou tiazídico.
Então nós temos os bloqueadores de canais de sódio direto que são Triantereno e Amilorida, se bloqueou canal de sódio, aumenta a excreção de sódio, porém representa apenas 2% de volume de água para a urina, não possuindo assim um alto poder diurético. Diminui a excreção de potássio e consequentemente de hidrogênio, quando chega lá na célula seguinte “intercalar”, ela percebe muito potássio e aí ela vai reabsorver o potássio mais ainda e secretar o hidrogênio.
Efeitos adversos: reter muito potássio, hipercalemia. Náuseas, vômitos e diarréia. 
2 grupo: antagonista do receptor de aldosterona.
A ação farmacológica é igual, vai bloquear o receptor, vai impedir a expressão dos canais de sódio e isso vai deixar de eliminar potássio.
Chegando na célula principal que ta vindo menos potássio, vai parar de eliminar o hidrogênio, então ele vai poupar o hidrogênio também.
Espironolactona
Espironolactona é um diurético poupador de potássio que impede que o organismo absorva muito sal e previne que os niveis de potássio fiquem muito baixos.
Efeitos adversos: vai sair pouco sódio, baixo poder diurético 2%.
Também usado em associação com diurético de alça ou tiazídico. Diminui excreção de potássio e hidrogênio e ocorre uma diminuição da deposição de colágeno no coração e nos vasos, veremos que isso é importante no paciente com insuficiência cardíaca. 
Quando a pessoa enfarta, naquela área ocorre necrose e depois fibrose, a fibrose impede a contração, e o paciente entra em insuficiência cardíaca, tudo que diminua esse processo de degradação no coração, dos vasos, vai batendo na camada interna dos vasos do endotélio e vai deixandoa pessoa mais hipertensa. 
Então a busca atualmente é por fármacos que vão diminuir esses processos lesivos, tanto no coração, como nos vasos. 
Efeitos adversos: hipercalemia, acidose metabólica porque reteve mais hidrogênio, ginecomastia, impotência, hirsutismo que é crescimento de pêlos.
Hiperaldosteronismo é uma condição médica onde um excesso de aldosterona é produzida pelas glândulas suprarrenais, resultando em excesso de sódio e falta de potássio no sangue. Isso causa pressão alta e um perigoso desequilíbrio osmótico e do PH sanguíneo
O potássio é um dos minerais responsáveis pela manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico que permite a manutenção do potencial de membrana, essencial para transmissão de impulsos nervosos, contração muscular e função cardíaca.
O uso é igual, associação com uso de diurético de alça ou tiazídico. Uma exceção é o uso no caso de hiperaldosteronismo primário que são pacientes que possuem adenomas na supra renal e produz muita aldosterona bloqueando os receptores. 
Se você não poupar o potássio e deixar o paciente perde-lo muito também vai gerar um quadro de arritmia, pois ele é essencial para a repolarização das células.
4 grupo: osmóticos. • Manitol, glicerina, isossorbida e uréia.
São consideradas inertes porque elas não agem em nenhum receptor específico, atuam alterando a osmolaridade do organismo, puxando água, eliminando-a.
São usados por via intravenosa, atua tanto no túbulo proximal quanto na alça de Henle, não se liga em canal nem receptor e segue puxando toda água. Vai aumentar a osmolaridade dentro do túbulo renal.
• ↑ FSR da vasa reta ; ↓ tonicidade medular ; ↓ a extração de água do RDD ; ↓ reabsorção passiva de NaCl no RDA 
• Inibem a reabsorção de Mg2+ no ramo ascendente espesso – Mecanismo não conhecido
Como eles puxam muita água, acaba também puxando os íons de uma forma bem generalizada, sódio, potássio, magnésio, cloro, bicabornato e água.
Efeitos adversos: pode causar edema pulmonar, desidratação e hipernatremia.
Uso terapêutico: síndrome de desiquilíbrio da diálise. Quando o rim não está funcionando de uma forma adequada o paciente precisa filtrar o sangue na hemodiálise, o paciente precisa tomar um anticoagulante e mesmo assim as vezes ocorre um desiquilíbrio nessas trocas iônicas de filtração durante a diálise, por isso eles usam o diurético osmótico para dar um ajuste nessa filtração renal e conseguir eliminar um pouco mais de água.
Crise aguda de glaucoma, humor aquoso nos olhos causando pressão. Então uso diurético pra eliminar essa pressão ocular.
Redução de edema cerebral antes e depois de neurocirurgias que requer mais perda de água.
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBONICA
Inibem a enzima anidrase carbónica, responsável pela conversão de água e dióxido de carbono em ácido carbônico.
Esta inibição permite reduzir a secreção de H+ para o túbulo proximal do rim, evitando a reabsorção de sódio. Este fato justifica-se pela existência de um transporte ativo (antiporte) que ocorre entre o H+ (em direção ao túbulo) e o Na+ (em direção à célula). O sódio vai ser mais excretado e, uma vez que a reabsorção de água está diretamente dependente da de sódio, aumenta também a excreção de água.
São menos utilizados.
Pensando na célula do túbulo contorcido proximal, vai bloquear a enzima anidrase carbônica, o fármaco vai primeiramente bloquear essa enzima que está do lado de fora inibindo a formação de gás carbônico e água. Não vai ter co2 para difundir, lembrando que essa célula é responsável por absorver bicabornato de sódio e cloro.
Como não tem gás carbônico para entrar vai bloquear a anidrase dentro também, deixando de gerar o bicarbonato que era o alvo dessa célula, poupar bicarbonato pro sangue. 
Então ele vai parar de entrar no sangue tanto no co-transporte com sódio ou volta pro sangue no contra transporte com cloreto. Além disso se você não tem ação da anidrase carbônica, não vai formar bicarbonato nem hidrogênio parando a sua saída no contra transporte de sódio e hidrogênio e na bomba de próton.
A função dessa célula era reabsorver bicarbonato, então vai sair na urina mais bicarbonato 
REPETINDO EXPLICAÇÃO ANTERIOR!
A função dessa célula é reabsorver bicarbonato de sódio e excretar hidrogênio, secreta esse hidrogênio no contra transporte sódio-hidrogênio e na bomba de próton. Quando sai na urina bicarbonato com hidrogênio, essa substancia se une formando ácido carbônico h2co3 que sofre ação da anidrase carbônica e faz dissociação formando água e gás carbônico, este por ser um gás entra na célula difundindo-se dentro dela, se associa de novo com a água e forma ácido carbônico de novo e depois dissocia de novo hidrogênio h2co3. 
Então o bicarbonato vai para o sangue, vem junto com o sódio no co-transporte ou contra transporte com cloro.
Então forma h2co3, depois dissociou e formou bicarbonato e hidrogênio, hidrogênio saiu na bomba de próton e volta pro sangue.
Acetazolamida, fármaco mais clássico inibidor da anidrase, vai inibir a enzima tanto fora membrana luminal como dentro. Impede primeiro impedindo a formação de gás carbônico e água. O que sobra na urina é bicarbonato e sódio, a urina ficou mais básica e o sangue provavelmente mais ácido. Aumenta a excreção de bicarbonato resultando em ph urinário alcalino, pode aumentar excreção de potássio.
Efeitos adversos:	
Acidose metabólica, pois eliminou substancias básicas.
Hipercalciúria, pode acumular muito cálcio gerando um quadro de cálculo renal. Formando cristais.
Usado no glaucoma, pra perder líquido. Doença aguda das montanhas (alcalose metabólica)
Usos terapêuticos 
Epilepsia 
• Alcalinização urinária – excreção do ácido úrico (insolúveis em pH ácido) 
• Correção da alcalose metabólica – reservas corporais de HCO3 
	Resistência diurética
Se refere ao edema que se tornou refratário a um determinado diurético Principais Causas: • AINES ↓ PG e ↓FSR ↑ Expressão do simporte Na+/ K+/ 2 Cl – • Insuficiência renal crônica ↓FSR
 
Como contornar a resistência diurética?
Repouso ao leito
Administração de doses menores com mais frequência
Terapia combinada