RESUMO 2

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INFLAMAÇÃO AGUDA
Latim: inflammare: Atear fogo!
- É um fenômeno complexo que envolve alterações: Vasculares; Instersticiais; e Celulares.
- A inflamação é um dos processos de defesa do sistema inato
- Tem como objetivo principal a eliminação do agente agressor, acorrendo frequentemente a destruição tecidual.
- Em resposta a um agente agressor, localizado inicialmente na área da agressão: 
 Miosite: Inflamação de um músculo / Encefalite: Iflamação aguda do cérebro / e Otite: Inflamação do ouvido 
 (interna e ou externa).
ESTÍMULOS para Inflamação aguda: 
- Biológicas (bacterianas, virais, parasitais); 
- Químicas (toxinas microbianas, substâncias químicas ambientais, radiação); 
- Físicas (Traumas, contusões, queimaduras, corpos estranhos como farpas).
SINAIS CLÁSSICOS: 
Dor: Liberação de mediadores químicos e sensibilização de terminações nervosas; 
Calor: Aumento do fluxo sanguíneo; 
Rubor: Vasodilatação, ocasionando vermelhidão regional; 
Edema: Tumor devido acúmulo anormal de líquido extra-celular intersticial.
CÉLULA CARACTERÍSTICA: Neutrófilos (PMN)
COMPONENTES ENVOLVIDOS:
- Células Circulantes: Leucócitos (Neutrófilo, Eosinófilo, Monócitos, Basófilos e Linfócitos) e Plaquetas.
- Células Do Tecido Conjuntivo: Mastócito; Fibroblasto; e Macrófagos.
- Proteínas Fibrosas Estruturais: Fibras de Colágeno; Fibras Elásticas; e Proteoglicanos.
OBJETIVOS:
- Destruir o agente agressor (macrófagos recrutam outros leucócitos: Neutrófilos e Monócitos)
- Diluir o agente agressor (formação de edema com a saída do plasma sanguíneo dos vasos)
- Isolar o agente agressor (recrutamento de proteínas de coagulação: fibrinas)
ALTERAÇÕES VASCULARES:
- Aumento da permeabilidade vascular (e entre as células dilatadas) Vasodilatação EDEMA: exsudato 
EXSUDATO: Fluído inflamatório que possui alta concentração de proteínas e fragmentos celulares. Influência numa alteração significativa na permeabilidade normal dos pequenos vasos sanguíneos na área danificada. Sempre presenta na inflamação aguda. TRANSUDATO: Fluído com pequeno teor proteico (maior parte composta por Albumina) e gravidade menor que do Exsudato (<1012). É um ultrafiltrado do plasma sanguíneo que resulta do desequilíbrio osmótico ou hisdrostático através da parede vascular sem que haja um aumento na permeabilidade vascular. Decorre de problemas cardíacos ou secreção renal.
EVENTOS VASODILATAÇÃO:
- Vasodilatação dos pequenos vasos locais, levando ao aumento do fluxo sanguíneo, o que causa o calor e o rubor. É induzida pela ação de mediadores, especialmente a Histamina (liberada pelos Mastócitos) e Óxido Nítrico
- Aumento da permeabilidade da microcirculação levando ao extravasamento de fluído rico em proteína (exsudato) para o tecido extravascular. A perda de proteína reduz a pressão osmótica e aumenta a pressão hidrostática devido ao aumento do fluxo sanguíneo nos vasos dilatados. Isso acarreta num extravasamento acentuado de fluido que se acumula no tecido intersticial, e é esse acúmulo de fluído extravascular que causa o edema.
- As células endoteliais se contraem, estimuladas por mediadores como a Histamina, abrindo as junções intercelulares (fendas) por onde o plasma vasa. Citocinas (como a interleucina 1 – IL1) e o Fator de Necrose Tumoral (TNF) também atuam na retração das células endoteliais.
- O Plasma vaza, pelas fendas, dando origem ao edema.
(A perda de líquido causa uma concentração de hemácias nos vasos de menor calibre e aumento da viscosidade sanguínea, causando a estase: diminuição do fluxo sanguíneo, em vasos dilatados e repletos de hemácias, mudando as condições hemodinâmicas. Com a evolução da estase, leucócitos, especialmente neutrófilos, se acumulam ao longo do endotélio vascular, aderindo ao endotélio e em seguida migrando para o interstício.)
EVENTOS CELULARES:
- Marginação dos leucócitos (neutrófilos): As condições hemodinâmicas mudam com a diminuição do fluxo sanguíneo, e aumenta o número de leucócitos na periferia do fluxo.
- Rolamento: rola pelo endotélio (neutrófilo)
- Ativação dos leucócitos: endotélio precisa ser ativado para que haja adesão. Ocorre a pavimentação quando o endotélio fica virtualmente coberto de leucócitos.
- Adesão do endotélio vascular: se aderem firmemente ao endotélio.
- Diapedese: ou Transmigração, atravessa o endotélio.
- Migração nos tecidos intersticiais para o estímulo quimioatraente (gradiente quimiotático originado no local da lesão)
- Fagocitose
 Bactéria Gram-Negativo (com LPS na estrutura) (ativa?) Macrófago, que fagocita bactéria com LPS Assim produz o IL-1 eo TNF Além de agir nos mecanismos de inflamação Entram na circulação sanguínea Vão até o Hipotálamo Hipotálamos responde produzindo Prostaglandina E2 (Do metabolismo do ácido aracdônico) Aumenta a temperatura corporal pelo aumento do AMP cíclico Ativa as proteínas do choque térmico, gerando a Febre.
*Bactérias Gram Positivas também podem desencadear esse evento em virtude da elevada quantidade de peptidoglicano em sua parede celular.
**Macrófago (que está no tecido conjuntivo) fagocita o microorganismo e libera: IL-1 e TNF: Ativam a expressão dos receptores de Integrinas (ICAM-1 e VCAM-1) nas células endoteliais; e atuam nos mecanismos da FEBRE.
*** Macrófago também secretam Quimiocinas (quando o organismo está dentro dele): Promovem ativação das INTEGRINAS nos leucócitos circulantes.
 Moléculas: Selectinas, atuam no rolamento;/ as Quimiocinas, na ativação dos leucócitos para aumentar sua avidez pelas integrinas; / as Integrinas, na forte adesão;/ e o CD31 (PECAM-1) na Diapedese (transmigração).
SELECTINAS: Compreendem E-selectina (CD62E), confinada no endotélio; e a P-selectina (CD62P), presente no endotélio e nas plaquetas. 
* A família das imunoglobulinas incluem 2 moléculas: (ICAM-1 e VCAM-1) que servem de ligantes para as Integrinas.
INTEGRINAS: Glicoproteínas heterodinâmicas transmembranas, compostas de cadeia α e β. Integrinas β¹ e β² se ligam à VCAM-1 e ICAM-1.
 O recrutamento dos leucócitos para os locais de infecção é um processo que contém várias etapas. Desde a adesão dos leucócitos no endotélio já incluem a indução de moléculas por meio de vários mecanismos:
- Histamina, trombina e PAF estimulam a distribuição da P-selectina para a parede celular; e a secreção das citocinas TNF e IL-1 atuam nas células endoteliais, que posteriormente expressarão E-selectina.
- Os leucócitos expressam carboidratos que se ligam as selectinas endoteliais nas pontas de suas microvilosidades, soltando e ligando novamente, ocasionando o rolamento.
- As Quimiocinas também são liberadas pelos macrófagos (com microorganismo) e irão agir nos leucócitos dando início á uma cascata de fosforilação intracelulares que irão ativar a Integrina. 
- O TNF e a IL-1 também induzirão a expressão endotelial dos ligantes VCAM-1e ICAM-1(ligantes para as Integrinas).
- As Quimiocinas estimulam as células a migrarem através dos espaços endoteliais na direção do gradiente quimiostático (Local da lesão ou infecção).
- Há moléculas homofílicas de adesão presentes na junção intercelular endotelial: PECAM-1 ou CD31 que pertence a família das imunoglobulinas.
- Após o estravasamento, os Leucócitos migram nos tecidos em direção ao local da lesão por um processo chamado de Quimiotaxia (locomoção ao longo de um gradiente químico).
REVISANDO:
- Macrófago (que está no tecido conjuntivo) fagocita o microorganismo e libera: 
IL-1 e TNF: - Ativam a expressão dos receptores de Integrinas (ICAM-1 e VCAM-1) nas células endoteliais 
 	 - Atuam nos mecanismos da FEBRE.
 QUIMIOCINAS: Promovem ATIVAÇÃO das INTEGRINAS nos leucócitos circulantes.
DESFECHOS INFLAMAÇÃO AGUDA:
RESOLUÇÃO: Eliminação de estímulos nocivos; Eliminação de mediadores e células da inflamação aguda; substituição das células danificadas; função normal.
- Pouca destruição tecidual estrutura tissular volta ao normal.
- maior destruição tecidual Formação de pus (abscesso) Cicatrização (sempre resulta em cicatriz)Fibrose (perda da função)
- Estimulo severo persistente Inflamação crônica Fibrose (perda da função)
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
CAUSAS:
- Infecções persistentes por micro-organismos de baixa toxicidade (reações de hipersensibilidade tardia). EX: Tuberculose.
- Exposição a agentes tóxicos (endógenos ou exógenos). EX: Aterosclerose, silicose
- Reações auto-imunes. EX: Artrite reumatoide.
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS:
- Infiltração de células mononucleares: Macrófagos, linfócitos e plasmócitos
- Destruição tecidual (parênquima e estroma)
- Tentativa de reparação: FIBROSE.
PAPEL CENTRAL DOS MACRÓFAGOS NA INFLAMAÇÂO
- Macrófago Tecidual Macrófago Ativado ROS, Protease, fatores quimiotáticos dos neutrófilos, fatores de coagulação, 
 					 Óxido nítrico, metabólitos do ácido araquidônico (LESÃO TECIDUAL)
 				 fatores de crescimento (PDGF, FGF, VEGF), citocinas fibrigênicas, 
 					 colagenases do remodelamento (FIBROSE)
CÉLULAS: Principais: Linfócitos e Monócitos (macrófagos); secundárias: Plasmócitos e Fibroblastos.
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA: 
- Padrão distinto de reação inflamatória crônica, caracterizada por:
 	- Acúmulo focal de macrófagos ativos
 	- Células semelhantes a células epiteliais (células epitelióides)
 	- Fusão de células epitelióides:células gigantes
 	- Borda de linfócitos e ocasionalmente plasmócitos
 	- Granulomas velhos: Cápsula de fibroblastos e tecido conjuntivo.
- Granuloma de Corpo estranho:Provocados por partículas estranhas inertes. EX: talco, suturas.
- Granuloma imune: Provocados por pastículas insolúveis, capazes de induzir resposta inflamatória. EX: Micro-organismos. 
 -Formação: Os macrófagos engolfam o material estranho, processam-no e apresentam parte dele aos linfócitos T 
 	 apropriados, ativando-os. As células T que reagem produzem citocinas, a IL-1 ativam outras células T, 
 	 perpetuando as resposta, e a IFN-y, importante na ativação dos macrófagos e na sua transformação em 
 	 células epitelióides e células gigantes multinucleadas.
GRANULOMA TUBERCULOSO: Granuloma imunológico causado pelo bacilo da tuberculose. Nessa doença, o granuloma é chamado de tubérculo e é classicamente caracterizado pela presença de necrose caseosa central.
ARTERIOSCLEROSE: (placa gordurosa formada nas artérias)
-Endurecimento das artérias: Aterosclerose (variedade de arteriosclerose)
 - Caracterizada pelo acúmulo progressivo de: Lipídios; Células Musculares Lisas; Células Inflamatórias; Tecido Conjuntivo (na íntima das artérias de grande e médio calibre)
*estrutura da artéria (camadas): íntima, media e adventícia. Lesão principal é o ATEROMA, localizado na íntima.
- Fatores de risco: Hiperlipidemia; Envelhecimento; Obesidade; Hipertensão; Sexo masculino; Estresse; Tabagismo; Histórico familiar; Trombose; Diabetes melito; Anomalias genéticas nas Apo; Ingestão de carboidratos excessiva.
ATEROGÊNESE:
- Lesão/Disfunção endotelial (por hiperglicemia, tabagismo, etc.) 
- LDL (Colesterol) passa para a íntima do vaso via lesão, e em seguida oxida 
- Macrófagos vão para as íntima tentar destruir os LDLs
- Macrófagos absorvem lipídios (gorduras) formando as células espumosas e liberam citocinas/Fatores de crescimento que estimulam entrada de células musculares lisas 
- Ocorre o acúmulo dessas células na íntima do vaso, desenvolvendo a placa aterosclerótica.
- Se a cobertura se rompe, a placa entra na corrente sanguínea, formando um coágulo e obstruindo o sangue (AVC ou Ataque cardíaco).
**Tabagismo: Nicotina diminui os radicais livres oxidativos (aumento do estresse oxidativo), e consequentemente gera um aumento da oxidação da LDL.
Como reduzir o risco da ruptura da placa?
a) Aumentando a estabilidade da placa: Diminuindo o núcleo lipídico; Diminuindo a inflamação na parede vascular; Aumentando a capa fibrótica.
b) Diminuindo os fatores de Risco: Diminuindo o estresse mecânico; Diminuindo a pressão arterial; Diminuindo a frequência cardíaca; Diminuindo inotropismo (força de contração).
E se ocorrer ruptura da placa?
a) Infarto de órgãos
b) Desalojamento do trombo da placa: AVC isquêmico; Gangrena das extremidades.
TROMBOS DE ORIGEM (coração ou arterial):
- Artéria Carótida (Aterosclerose)
- Trombo Mural: Átrio esquerdo do coração (fibrilação atrial); Ventrículo esquerdo (infarto do miocárdio); Aneurismo Aórtico e da Artéria Íliaca.
- Endocardite: na Valva mitral e ou na Valva aórtica.
- Aterosclerose Aórtica (na Aorta descendente).
AVC isquêmico: Um fragmento de coágulo é transportado (sobe) do coração ou de uma artéria e ‘entala’ em algum vaso cerebral pós-carótida, obstruindo passagem sanguínea.
ARTRITE REUMATÓIDE:
- Antígeno ainda desconhecido desencadeia o processo de patogênese, atuando primeiro nas CD4.
- Ativa-se Células-B, Macrófagos e endotélio.
- Célula-B: Formação do fator Reumatóide Formação e deposição de complexo imune Lesão Articular 
- Macrófagos: liberam Citocinas Proliferação de Fibroblastos, Condrócitos e Células Sinoviais Liberação de colagenase, estromelisina, elastase, PGE² e outras enzimas 							 
- Ativação Endotelial: gera expressão da adesão das molécula Acúmulo de células Inflmatórias .... ↑
*Com a lesão articular, Proliferação de Fibroblastos, Condrócitos e Células Sinoviais, e liberação de colagenase e outras enzimas, forma-se então o Pannus; destruição do osso, cartilagem; fibrose; anquilose.
ENFISEMA PULMONAR:
“ É uma doença caracterizada pela dilatação excessiva dos alvéolos pulmonares, o que causa a perda de capacidade respiratória e uma oxigenação insuficiente. Ela geralmente é causada pela exposição a produtos químicos tóxicos ou exposição prolongada ao fumo de tabaco.”
- É um tipo de DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica)
- Ocorre destruição dos septos alveolares
- Dilatação do espaço Aéreo
- Aumento do Volume do Pulmão “MAS” diminuição da troca efetiva de oxigênio.
Enfisema e Tabagismo:
- Aumento dos Radicais Livres (estressse oxidativo): Neutrófilos Aumento da Elastase Destruição da parede alveolar Inibição da alfa-1 antitripsina.