Resumo Imunologia

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COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE E CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO
As moléculas de MHC são chamadas de antígeno leucocitário humano- são proteínas de superfície celular presente em todas as células humanas especializadas na apresentação de moléculas antigênicas aos linfócitos T; Reconhece epítopos conformacionais; Molécula envolvida na rejeição de enxertos; Diferencia em plasmócitos e prolifera; A imunoglobulina pronta terá diversas funções biológicas (neutralização, opsonização ou ativação do complemento)
As principais funções dos linfócitos T são a defesa contra mos intracelulares e a ativação de outras células, tais como macrófagos e linfócitos B. Os receptores de antígenos das células T só podem reconhecer antígenos que são apresentados por outras células. Essa especificidade dos linfócitos T contrasta com o que ocorre com os linfócitos B e os produtos que eles secretam, os anticorpos, que podem reconhecer tanto os antígenos solúveis quanto os associados a outras células. A função de apresentar antígenos associados a células para serem reconhecidas pelas células T é desempenhada por proteínas especializadas que são codificadas por genes em um lócus chamado de complexo principal de histocompatibilidade(MHC), que tem como função fisiológica a apresentação de peptídeos às células T. Existem dois tipos principais de produtos dos genes do MHC, chamados de moléculas classe I e moléculas classe II, que testam tipos diferentes de antígenos protéicos, antígenos citosólicos e extracelulares que tenham sido endocitados em vesículas, respectivamente. As moléculas classe I apresentam peptídeos aos linfócitos citolíticos CD8+(CTLs), enquanto as moléculas classe II os apresentam às células T auxiliares CD4+.
 Linfócito T: Tem receptor de antígeno; duas cadeias polipeptídicas alfa e beta. Ele reconhece uma sequência de aminoácidos. Não reconhece antígenos na forma livre ou solúvel > reconhece porções de antígenos protéicos apresentado pela APC. O anticorpo reconhece conformação (estrutura secundária ou terciária).
CAA ou APC: Células apresentadoras de antígeno > macrófago, células dendríticas, linfócitos B: fagocita, processa a proteína em pequenos peptídeos e expressa nas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade. Pacientes que apresentam rejeição de órgãos transplantados ou reação a transfusões de leucócitos geralmente tem anticorpos circulantes reativos aos antígenos presentes nos leucócitos do sangue ou do órgão do doador. Essa rejeição tem a ver com a diferença entre as moléculas desse complexo recebido e as naturais. Isto faz com que os linfócitos T se proliferem. Eles são de dois tipos:
 • Linfócitos T auxiliares (TCD4+) ou T-Helper: Coordenador da resposta imune. Secreta citocinas- agentes secretados por um tipo de célula imunológica que estimula um outro tipo de célula; são proteínas com atividades diversificadas: mediação de respostas imunes e inflamatórias, atuação sobre vários tipos de células, atuação sobre o processo de síntese de RNAm. Estes linfócitos são os atingidos pelo vírus HIV- Ele invade essas células pois possuem a superfície CD4, com o receptor químico GP-120, assim como o vírus.
 • Linfócitos T citotóxicos (TCD8+) ou CTL: Destrói células infectadas expressando antígeno microbiano > células infectadas por vírus, bactérias ou células tumorais. Todos os linfócitos TCD8+ que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo morrem durante o seu "estágio" no timo. Quando o linfócito TCD8+ reconhece um antígeno não próprio com o seu receptor numa molécula MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um poro na membrana, lisando (rompendo osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que induzem a célula a iniciar a apoptose (morte celular programada).
Exército contra segunda entrada do patógeno
Linfócito T + Antígeno na forma tridimensional + célula apresentadora de antígeno -> Causa proliferação celular
 (não reconhecido pelo linfócito T) (APC) (memória imunológica)
LOCI DO MHC HUMANO:
Todos os loci dos genes do MHC estão no complexo genético HLA. Os genes estão em 3 regiões diferentes, que codificam 3 classes de moléculas.
3
ª lócus: prot
eínas do complemento. C4, FB, C2 e 
citocinas
: ex: 
TNF-αEstrutura das moléculas de MHC: As moléculas do MHC classe I -> A, C e B: consistem em duas cadeias polipeptídicas ligadas de forma não-covalente; uma alfa codificada pelo MHC (ou cadeia pesada) e outra que não é codificada pelo MHC chamada de beta2-microglobulina. As moléculas do MHC classe II -> DP, DQ e DR: são compostas de duas cadeias polipeptídicas ligadas de forma não-covalente, uma cadeia alfa e uma cadeia beta; ao contrário das moléculas do MHC classe I, ambas as cadeias das moléculas classe II são codificadas por genes do MHC polimórficos. Ambas as classes de moléculas de MHC são estruturalmente semelhantes e consistem em uma fenda extracelular de ligação de antígenos, uma região não polimórfica semelhante a Ig, uma região transmembrana e uma região citoplasmática. A fenda de ligação de peptídeos das moléculas do MHC é constituída de alfa-hélices nas suas laterais e uma base de oito lâminas beta pregueadas antiparalelas. A fenda de ligação de peptídeos das moléculas classe I é formada pelos segmentos alfa1 e alfa2 da cadeia alfa, enquanto a das moléculas classe II é formada pelos segmentos alfa1 e beta1 das duas cadeias. Os domínios semelhantes a Ig das moléculas classe I e II possuem os locais de ligação para os co-receptores das célulasT, CD8 e CD4, respectivamente. 
 MHC- classe 2: alfa-hélice(sítio de ligação entre alfa1 e beta1 ao peptídeo)
 Cadeia alfa 
 Cadeia Beta = Linfócitos TCD4(auxiliares) na região beta2
MHC- classe 1: 3 domínios: α1, α2 e α3 + cadeia beta2-microglobulina(estabiliza cadeia α1). Na região α3 ocorre ligação a TCD8(citotóxico) -> beta-folha(local de ligação ao peptídeo) entre α1 e α2.
Classe 1 < Classe 2 (peptídeo que se liga através de ligações não covalentes). Somente um peptídeo liga-se ao MHC de cada vez. Não tem a especificidade das imunoglobulinas. Os aminoácidos de um peptídeo que se ligam às moléculas do MHC são distintos daqueles que são reconhecidos pelas células T
Resíduo polimórfico – TCR Resíduo âncora - MHC. 
LIGAÇÃO DOS PEPTÍDEOS ÁS MOLÉCULAS DO MHC: Ligação não-covalente
As moléculas de MHC se ligam somente a um peptídeo de cada vez, e todos os peptídeos que ligam uma molécula em particular apresentam padrões estruturais comuns. A ligação do peptídeo é saturável e a taxa de degradação é muito baixa; assim, uma vez formados os complexos, eles permanecem coesos por tempo suficiente para serem reconhecidos pelas células T. Toda molécula de MHC possui uma ampla especificidade para os peptídeos e pode ligar múltiplos peptídeos que possuam características estruturais semelhantes, como os aminoácidos-âncora. Para cada molécula de MHC há vários alelos possíveis(não há apenas um tipo de cada gene - existem numerosos genes alelos para cada locus gênico) = polimorfismo= sobrevivência da espécie, porque se fosse igual um vírus fatal, por exemplo, dizimaria a população humana, porém conduz à dificuldade de histocompatibilidade nos transplantes É poligênico é feito através de CO-DOMINÃNCIA.
O MHC classe I está presente nas membranas celulares de todas as células, algumas com maior ou menor intensidade. O MHC classe II está presente, principalmente, nas membranas celulares das células apresentadoras de antígeno, como as células dendríticas, os macrófagos e linfócitos B, além de alguns outros tipos celulares, incluindo as células endoteliais e as células epiteliais do timo, mas quando estimuladas por citocinas: não profissionais. A expressão dos produtos dos genes MHC é aumentada por estímulos inflamatórios e imunológicos, especialmente pelascitocinas como o IFN-Ɣ, que estimulam a transcrição desses gene.
IFN
α
 e 
IFNbeta
 e TNF 
 
 Aumento do MHC- I
IFN
Ɣ
 
 
 
Aumento do MHC- II
Célula dendrítica PAMP ativa PRR matura pode apresentar antígeno no linfonodo ...
DISTRIBUIÇÂO CELULAR DO MHC TIPO I: Todas as células nucleadas, mas de forma bastante variável.
Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células neuronais 
– níveis muito baixos 
Neurônios e células germinativas 
- em algumas fases de diferenciação não apresentam MHC I
Apresentação de peptídeos intracelulares e principalmente Ag virais. 
DISTRIBUIÇÃO CELULAR DO MHC TIPO II: Células dendríticas, macrófagos, células B
 Estimulação por citocinas 
Celulas Epiteliais Podem expressar MHC II
Celulas Endoteliais 
 Atuam como APC’s NÃO-Profissionais 
 CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO
Os três tipos principais de células apresentadoras de antígenos são células dendríticas, macrófagos e células B, embora outras células, que expressem moléculas de MHC classe II, (e.g., células epiteliais do timo) possam agir como células apresentadoras de antígenos em alguns casos. Células dendríticas, que são encontradas na pele e outros tecidos, ingerem antígenos por pinocitose e transportam antígenos para os linfonodos e baço. Nos linfonodos e baço elas são encontrados predominantementemente nas áreas de células T. Células dendríticas são as células apresentadoras de antígenos mais eficientes e podem apresentar antígenos a células não iniciadas (virgens). Além disso, elas podem apresentar antígenos internalizados em associação com moléculas de MHC classe I ou classe II (apresentação cruzada), embora a via predominante para antígenos internalizados é a via de classe II. O segundo tipo de célula apresentadora de antígeno é o macrófago. Essas células ingerem antígenos por fagocitose ou pinocitose. Macrófagos não são tão eficientes na apresentação de antígenos a células T não iniciadas mas eles são muito bons na ativação de células T de memória. O terceito tipo de célula apresentadora de antígeno é a célula B. Essas células se ligam ao antígeno via sua Ig de superfície e ingere antígenos por pinocitose. Assim como macrófagos essas célula não são tão eficientes como as células dendríticas na apresentação de antígeno a células T não iniciadas. Células B são muito eficientes na apresentação de antígeno a células T de memória, especialmente quando a concentração de antígeno é baixa devido às Ig de superfície nas células B se ligarem a antígenos com alta afinidade.
- Células dendríticas(APC profissionais): Longas projeções membranosas; Distribuída em alta concentração na pele, mucosa e nos órgãos linfóides e em baixa no sangue; Função e fenótipo variam com maturidade; Expressão de TLR, quimiocinas e MHC; Capacidade fagocítica; Capacidade de apresentar Ag à célula T; Estímulo pelo antígeno via MHC; Co-estímulo- estimula a proliferação e diferenciação de linfócito T. 
Obs: Célula Dendrítica Interdigitante (IDC) = Expressam altos níveis de moléculas de MHC e são as mais potentes CAA
No intestino: captura o antígeno quando imaturo (alta capacidade fagocítica) – alta expressão de MHC- no caminho do linfonodo ele amadurece e quando dentro expressa o antígeno ao linfócito T. Isso faz o linfócito T diferenciar, proliferar e voltar ao local da infecção para realizar a resposta imune.
Na pele: captura de ag perda da adesividade migração maturação e expressão de B7-1 e B7-2, através de vasos linfáticos aferentes migração para linfonodo ativação, maturação e proliferação de células T.
Célula 
dendrítica
 imatura
 
 contato com antígeno e 
citocinas
 inflamatórias 
 célula 
dendrítica
 madura
 (Periferia) (Tecido linfóide)
- Macrófagos: Em repouso não são bons apresentadores de antígeno; em contato com produtos microbianos ou inflamação (IFN-) se ativam e expressam MHC. Macrófagos sem fagocitar célula T naive(célula que ainda não está designada a uma função; linfócito que ainda não achou o antígeno) só vai ser ativada com molécula co-estimulatória e isso vai ser por B-7(além de terem o TCR-receptor para célula T- ligado ao complexo MHC-peptídeo, as células T devem também receber sinais de co-estimulação antes que elas possam ser ativadas; o sinal de co-estimulação mais bem estudado é aquele constituído por uma família de moléculas expressa na superfície das APCs, chamadas de B-7; as moléculas desta família, a B7-1(CD80) e a B7-2(CD86) produzem a co-estimulação das células T pela ligação a receptores de superfície); não tendo, não há resposta. Macrófagos fagocitando os antígenos vão fazer ele expressar B-7 e isso vai ativar a célula T a se diferenciar e proliferar para desencadear a resposta imune. O macrófago possui: - Receptor para célula T(TCR)/ - Receptor para complemento(CR1 ou CD11B)/ - B7-2 se liga ao CD28 do linfócito e ativa-o/ - PRR que reconhece antígeno repetido (PAMP).
- Linfócitos B: Os linfócitos são as únicas células do sistema imune que apresentam receptores específicos para os antígenos. No caso dos linfócitos B, os receptores de antígeno são moléculas de Imunoglobulina (Ig), que se encontram imersas na membrana da célula em repouso (naive). Estas Igs, após a ativação dos Linfócitos B por linfócitos T auxiliares, serão secretadas pelos plasmócitos, linfócitos B que se diferenciam em células secretoras. Tem MHC-1 e MHC-2 na superfície; necessita de ativação; Apresentação de Ag ao linfócito T no órgãos linfóides; Expressão de moléculas co-estimulatórias CD40; Os linfócitos B têm como função própria, a produção de anticorpos contra um determinado agressor. Anticorpos são proteínas denominadas de imunoglobulinas ou imunoglobulinas que exercem várias atividades de acordo com o seu isotipo (IgG, IgM, IgA) Estes anticorpos realizam diversas funções como : opsoninas, ativadores de complemento, neutralizadores de substâncias tóxicas, aglutinação, neutralização de bactérias, etc; possuem como principal marcador de superfície a IgM monomérica, que participa do complexo receptor de antígenos. Esta imunoglobulina entra em contato com o antígeno quando lhe é apresentado diretamente ou indiretamente pelos macrófagos. A IgM se ligando ao epítopo, internaliza o complexo IgM-epítopo. Este complexo realiza diversas modificações na célula, que tem a finalidade de induzi-la a produção de imunoglobulinas; em repouso não produzem imunoglobulinas, mas quando estimulados por interleucinas (como a IL-4 e a IL-1) vão sofrer expansão clonal e se transformar numa célula ativa denominada de plasmócito; IgM ligada a membrana específica para antígeno reconhecimento endocitose ação lisossômica insere o peptídeo no MHC isso ativa o linfócito T auxiliar.
Outras:
- Basófilo: Secretam IL-4(age sobre linfócito B e atua nos helmintos, respondem através de mediadores alérgicos, causam alergia) e expressam MHC classe II e CD80/86. Helminto ou alérgeno no organismo (antígeno) secreção de IL-18 e IL-23 e mobilização de mastócitos, eosinófilos e basófilos apresentação de IL-4 ao T naive diferenciação do T naive em Th2(processo alégico).
RESUMINDO:
- MHC- peptídeo; formado no retículo endoplasmático; no cromossomo 6 dos humanos; são peptídeos que ficam na superfície celular de células apresentadoras de antígeno; é polimorfo e poligênico(as moléculas são codificadas por múltiplos genes); existe uma co-dominância(todos os alelos codificam moléculas e todas as moléculas serão expressas).
- MHC classe II: reconhecido pelos TCD4+; formado por cadeias alfa e beta; predomina nas células dendríticas, macrófagos e células B.
- MHC classe I: reconhecidos pelos TCD8+; cadeia alfa com três domínios (alfa1,alfa2 e alfa3).
Os TCRs não reconhecem antígenos solúveis
Polimorfismo e poligenia do gene do MHC
Requer a presença de moléculas de MHC
Moléculasde MHC classe I e II tem diferenças estruturais
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO (Apresentam B7; a apresentação de antígeno ocorre nos linfonodos):
Células dendríticas
Macrófagos
Linfócitos B
Células dendríticas (sensibilização primária dos linfócitos T): Expressam altos níveis de moléculas de MHC e são as mais potentes APCs; só possuem atividade estimulatória.; expressa MHC I e II.
Dois sinais para a estimulação de linfócitos T: estímulo pelo antígeno via MHC/ co-estímulo.
- Possui longas projeções membranosas
- Distribuída na pele, mucosa e órgãos linfóides
- A função e fenótipo variam com a maturidade
 . Expressão de TLR(receptores encontrados em células T), quimiocinas e MHC
 . Capacidade fagocítica
 . Capacidade de apresentar antígeno.
 Ex: células de Langerhans(epiderme) 
Fases da célula dendrítica:imatura/ madura
Captura de antígeno
Perda de adesividade
Migração
Maturação(produtos microbianos ou citocinas inflamatórias)
Expressão de B7-1 e B7-2(co-estimulação)
Ativação de linfócitos T ‘naive’ no linfonodo drenante
Macrófagos:
- Não são tão eficientes na apresentação de antígeno
- Necessita dos dois sinais(expressão de B7 e receptor de célula T)
- Baixa expressão de MHC; necessita de sinais inflamatórios como o LPS(lipopolissacarídeo).
- Possui capacidade de espalhamento
- Possui o MHC que é reconhecido pelo TCR(receptor de célula T).
 CD 80
- Possui molécula estimulatória B7-2 CD 86 Se ligam a CD28
- Possui proteínas de complemento(CR1 ou CD11b)
- Possui receptor para porção Fc de IgG
- Possui RRP(receptores reconhecedores de patógenos) como o Toll-like(TLR)- presentes na superfície e interior da célula.
Linfócitos B:
- Possui receptores de antígeno= superfície
- Possui MHC I e II
- Necessitam de ativação
- CD40 presente na superfície 
Outras células apresentadoras de antígeno:
Basófilos: Secretam IL-4 e expressam MHC classe II e CD80/CD86
PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENO- MHC CLASSE I E II
Via endossômica: fagocitam o antígeno (via do MHC classe II)
Via citossólica: antígenos estão no citoplasma (via MHC classe I)
Via endossômica: 
Captação de proteínas extracelulares dentro do endossoma na célula apresentadora de antígeno. 
Processamento de proteínas nos endossomos/lisossomos.
Biossíntese no retículo endoplasmático rugoso e transporte de MHC para endossomo.
Associação de peptídeos processados com MHC classe II nas vesículas.
Expressão de complexo peptídeo-MHC na superfície das células TCD4.
Via citossólica:
Produção de proteínas no citosol
Proteólise de proteínas do citosol
Transporte de peptídeo do citosol para o retículo endoplasmático (pela ação da TAP- proteínas de transporte de peptídeos associadas).
Associação do peptídeo com MHC classe I no retículo endoplasmático.
Expressão na superfície de células TCD8 de complexo MHC classe I
 Outras proteínas envolvidas na apresentação de Antígeno via MHC classe I:
1. Proteassomas: reduz antígenos a peptídeos para que se ligue ao MHC Classe I 
2. TAP (transportador associado ao processamento de antígenos): permite o transporte de peptídeos endógenos do citosol para o retículo endoplasmático. 
Diferenças nas duas vias de processamento e apresentação de Antígeno:
 
Apresentação cruzada de antígeno:
Células infectadas por patógenos intracelulares. Ex Leishmania spp. O Antígeno viral é capturado por célula APC Escape do patógeno para citoplasma e processamento Fagocitose de células infectadas (apresentação cruzada) resposta T celular.
OBS: Linfócitos T são diferenciados no TIMO (amadurecidos)
 Linfócitos B são diferenciados na medula óssea (amadurecimento)
ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T
● A diferenciação dos linfócitos T é no TIMO; o reconhecimento gênico dos linfócito T é restrito pelo MHC.
● O receptor de antígeno do linfócito T é formado por duas cadeias polipeptídicas (alfa e beta) que possuem regiões variáveis nas duas cadeias.
● O complexo CD3 é responsável pela transdução de sinal do linfócito T que logo após ocorre a proliferação e diferenciação dos linfócitos T.
● O linfócito T reconhece peptídeo que está associado no MHC
● O linfócito T sendo expresso na superfície de células MHC classe II se diferencia em TCD4(auxiliares).
● O linfócito T sendo expresso na superfície de células MHC classe I se diferencia em TCD8(citotóxicas).
● O linfócito T ‘naive’(virgem) encontra o antígeno durante recirculação nos órgãos linfóides periféricos.
● L-selectinas e adressinas dirigem os linfócitos para os tecidos linfóides;Integrinas são importantes na adesão leucocitária.
● As moléculas da super família das Igs são importantes na interação entre linfócitos e APC.
● Ativação dos linfócitos T requer dois sinais independentes
●Os principais sinais co-estimulatórios expressos nas APC são as moléculas 
B-7 que se ligam à proteina CD28.
● A ativação de células T pelo TCR e CD28 induz o aumento na expressão de CTLA-4, que é um receptor inibidor, ligando-se às moléculas B-7(estão presas na superfície de células apresentadoras de antígeno como as células dendríticas).
● Substâncias microbianas podem induzir atividade co-estimulatória em macrófagos.
● Células B podem usar seu receptor (Ig) para apresentar Ag específico às células T.
SENSIBILIZAÇÃO DAS CÉLULAS T
Primeiro sinal: Reconhecimento antigênico
Segundo sinal: Dado pelas proteínas co-estimulatórias
Dado esses dois sinais, a IL-2 agindo sobre a própria célula causa proliferação dessas células e produzem células de memória.
Os receptores de alta afinidade de IL-2 são formados por três cadeias(alfa, beta e gama).
A expansão clonal precede a diferenciação da função efetora.
A ativação das células T muda a expressão de várias moléculas de superfície.
Funções das subpopulações de células T:
As células T CD4+ podem ser subdivididas em duas populações efetoras distintas, Th1 e Th2. Th0 pode ser uma população distinta e efetora ou um estágio intermediário da diferenciação das células T CD4+ em Th1 e Th2. Células Th1 são tipicamente, produtoras de INF, IL-2, TNF, sendo essenciais para o estabelecimento de respostas imunes celulares. As células Th2 produzem, caracteristicamente, IL-4, IL-5, IL-13 e são importantes indutoras da síntese de IgE por células B, participando, principalmente, das alergias e infecções por helmintos. O entendimento dos fatores que levam à polarização e diferenciação desses grupos celulares é muito importante, uma vez que serve como base para toda manipulação profilática e/ou terapêutica de patologias relacionads às funções de células Th1 ou Th2.
Os estágios de ativação das células T CD4+:
Célula TCD4 ‘
naive
’
Proliferação de células T
Célula T efetora imatura
 
(TH0)
Células T 
Helper
 (TH2)
Células T inflamatórias (TH1)
Ativa células B
Ativa macrófagos
● Th1 ativa os macrófagos, tornando-os altamente microbicida
● A resposta imune à bactérias intracelulares é coordenado por células ativadas Th1
RESUMINDO:
Após o reconhecimento do antígeno por um Linfócito T, vários processos podem ser iniciados: 
- Seleção dos mecanismos efetores; 
- Indução propriamente dita da célula e a sua proliferação; 
- Aumento da atividade funcional de fagócitos e outras células efetoras; 
O que quer dizer que todo este processo é mediado por várias células e é necessário contarmos com a ativação dessas para termos todo o processo ativo. 
O Linfócito Th é aquele que pode ser ativado diretamente por uma célula apresentadora de antígeno sem mais estímulos. Uma vez ativado, é a célula por excelência que produz citocinas que ativam os Linfócitos B, os linfócitos T CD8 e que ativam, entre outras coisas, as células de imunidade inespecífica, as quais por sua vez são capazes de produzir citocinas que se auto ativam e dão origem ao desenvolvimento de fenômenos de citotoxicidade.
Naive –conceito funcional de uma célula que não está designada para uma função. É uma célula quiescente, pré-ativada, pré-disponível. Pode aplicar-se tanto a linfócitos B como T. 
• A célula Th naive, ou virgem, é a célula que obedece às mesmas características. Do ponto de vista funcional, não se identifica por outra coisa a não ser pela produção de IL-2. Esta célula encontra-se essencialmente nos órgãos linfóides. 
• Depois de um estímulo mínimo (diz-se uma célula de short term stimulation) essa célula passa para a circulação, passando a designar-se Th0. É uma célula que é capaz de produzir, em pequenas quantidades, citocinas associadas a numerosos tipos de funções, como: 
- Interferon-gama: é o grande estimulador de macrófagos, é a citocina da imunidade celular; 
- Outras citocinas como a 2, 4, 5 e 10: são as principais citocinas da imunidade humoral, ou seja, 
aquelas que induzem a proliferação de Linfócitos B.
Quando ocorre um estímulo mais acentuado, é produzido um ambiente de citocinas minimamente polarizado, que depende do tipo de estímulo:
* Se for liberado IL-4 haverá diferenciação de Th0 para uma célula Th2; 
* Se for liberado IL como a 12, tem-se uma diferenciação de Th0 para Th1.
Isso depende do antígeno, que por sua vez, induzirá o macrófago a ter um determinado tipo de resposta que levará à produção de uma destas citocinas e portanto o desenvolvimento e diferenciação desta célula Th0 em Th1 ou Th2.
Tanto Th1 quanto Th2 podem, em pequena quantidade, adquirir a característica de células T de memória - que são novamente em termos funcionais parecidas com as células virgem, na produção apenas de IL-2. A grande diferença é que uma vez re-estimuladas, crescem mais depressa, e rapidamente, começam a produzir citocinas.
Após a ativação destas duas subpopulações, Th1 e Th2 influenciam-se mutuamente e de forma antagônica. O interferon-gama produzido pelas Th1 inibe as Th2, e a IL-10 produzida pelas Th2 inibe as Th1. Portanto, o domínio Th1 produz interferon-gama que é o grande ativador de macrófagos, e as Th2 produzem as IL-4 e IL-5, que aumentam a produção destas células relacionadas com a imunidade inespecífica; as células Th0 vão ficar rotuladas como “imaturas”, precursoras das células Th1 e Th2.
CITOCINAS, QUIMIOCINAS E COMPLEMENTO
(Proteínas que atuam na resposta imune e várias outras respostas e se ligam a receptores celulares)
Citocinas: Proteínas ou glicoproteínas neoformadas, com produção transitória e autolimitada; produzidas em resposta a microorganismos e outros antígenos; envolvidas na emissão de sinais entre as células; são produzidas em pequena quantidade.
Propriedades das citocinas: Limitam aplicação terapêutica; pleiotropismo (pode agir em diferentes tipos de células; uma mesma citocina atua em diferentes tipos celulares- bloqueio da ação sobre uma célula = bloqueio de outras ações); redundância (duas citocinas diferentes podem atuar na mesma célula- bloqueio de uma citocina pode não ter qualquer efeito); sinergia (duas citocinas diferentes fazem um mesmo efeito e quando juntas maior a atuação); antagonismo (duas citocinas diferentes tem efeito diferente).
Local de ação:
 - Autócrina: a IL-2 atua na mesma célula
 - Parácrina: a IFN-α atua em células vizinhas
 - Endócrina: a TNF-α cai na circulação sanguínea e age em células distantes
Ligam-se em receptores de alta afinidade, em pequenas quantidades, causando alguns efeitos biológicos.
Os sinais externos controlam a expressão desses receptores.
IL-2: originalmente chamada de fator de crescimento da célula T é a principal citocina responsável pela progressão dos linfócitos T da fase G1 para a fase S do ciclo celular; produzida pelas células TCD4+ e em menor quantidade pelas células TCD8+; estimula o crescimento das células NK e facilita a sua ação citolítica; infusões de IL-2 com ou sem células NK tem sido usadas para tratar tumores humanos; a IL-2 age sobre os linfócitos B como estímulo para formação de anticorpos.
IFN-α: Os IFN são produzidos na fase inicial da infecção e constituem a primeira linha de resistência a muitas viroses. Um grupo de interferons (IFNa e IFNb) é produzido por células infectadas por vírus.
TNF-α (fator de necrose tumoral): O fator de necrose tumoral (TNF) é uma citocina diretamente envolvida nas reações de fase aguda nos processos de inflamações sistêmicas. A principal função do TNF-α é promover a resposta imune, por meio do recrutamento de neutrófilos e monócitos para o local da infecção, além de ativá- los.
Categorias funcionais: Mediadoras e reguladoras da imunidade inata ; Mediadoras e reguladoras da imunidade adquirida; Estimuladoras da hematopoiese.
● Citocinas da Imunidade Inata: 
* TNF-α: Em macrófagos e células T; ativam células endoteliais; ativam neutrófilos; atuando no hipotálamo causam febre; no fígado sintetizam proteínas de fase aguda; nos músculos e gordura causam coquexia e em muitos tipos celulares, apoptose. Pode ser produzido em quantidades baixas(efeito local), moderadas(efeito sistêmico- cérebro,fígado e medula) e elevada(quando em quantidade elevada causam choque séptico- falência circulatória aguda de causa infecciosa- coração, vaso sanguíneo e fígado.
* IL-1: Em macrófagos, células endoteliais e algumas epiteliais (ativação de células endoteliais; hipotálamo-febre; fígado- sintetizam proteínas de fase aguda. 
* IL-6: Em macrófagos, células endoteliais e algumas epiteliais (ativação de célula endotelial; hipotálamo-febre; fígado- sintetiza proteínas de fase aguda e nas células B ativando a produzirem anticorpos. Possui potente atividade antiviral.
IL-12: Em macrófagos, células dendríticas e linfócitos B. Estimula a produção de interferon gama(IFN-Ɣ) pelos linfócitos T auxiliares tipo 1(TH1) e células NK. Aumento da citotoxidade.
IL-23: Em macrófagos e células dendríticas (em células T agem na manutenção de células TH-17); divide em cadeia com a IL-12; é formado pelas cadeias T19 e T40; é responsável pela inflamação crônica.
 
IFN do tipo 1 (alfa e beta): Estão em macrófagos e fibroblastos(são produzidos por estas células)- em todas as células o estado antiviral , MHC classe I e ativam as células NK; induzem uma resistência a replicação viral em todas as células.
IL-10(inibitória): Produzidos por macrófagos e células Treg; nos macrófagos e células dendríticas causam inibição; IL-12 e MHC classe I e moléculas co-estimulatórias. Citocina anti-inflamatória secretada pelos linfócitos T auxiliares- tipo 2(TH2) que regula a resposta imune inibindo reações alérgicas.
● Citocinas da Imunidade Adquirida: Ativam macrófagos, secreção de anticorpos e diferenciação de células CTL.
IL-2: Ação autócrina, expansão clonal das células T, diferenciação para células efetoras e de memória; ativam células NK.
IL-4: Age sobre os linfócitos T; aumentam a produção de IgE no homem; diferenciação e expansão de células TH2; inibe a diferenciação de TH1.
IFN-Ɣ: Ativam os macrófagos; induzem a produção dos anticorpos; aumentam a expressão de moléculas MHC-classe I; age sobre células T e B.
IL-17: Ativa a produção de quimiocinas; presente em várias doenças auto-imunes.
TGF-B: é pleiotrópica; é um fator de transformação de crescimento.
 
● Citocinas da Hematopoiese:
Eritropoetina eritrócitos
Trombopoetina: citocina que regula a produção de megacariócitos e plaquetas.
IL-11: amplo espectro de atuação, atuando sinergicamente com várias outras citocinas da linhagem hematopoiética
IL-5: proteína produzida pela TH2 e por mastócitos ativados.
GM-CSF(fator estimulador de colônias)
IL-3: fator estimulador de multilinhagens de colônias de colônias e é um produto das células TCD4+.
G-CSF
IL-6: potente atividade antiviral,com grande atuação na resposta imunológica durante a fase aguda de uma infecção.
Quimiocinas: São induzidas por PAMPs (Padrão moléculas associados a patógenos) e citocinas 
 São produzidas por leucócitos, células epiteliais, endoteliais e fibroblastos. As quimiocinas fazem parte de uma família especializadade citocinas, que funcionam como potentes mediadores ou reguladores da inflamação, pela habilidade de recrutar e ativar subpopulações específicas de leucócitos. As quimiocinas são uma grande familia de citocinas estruturalmente homólogas que estimulam o movimento dos leucócitos e regulam a migração destes do sangue para os tecidos, são citocinas quimiotáticas, além de estimular a produção de novas citocinas e auxiliar em diferenciações celulares. As quimiocinas envolvidas em reações inflamatórias são produzidas por leucócitos ou células residentes do local da inflamação, em resposta a estímulos externos, e as quimiocinas que regulam o tráfego celular através dos tecidos são produzidas constitutivamente por várias células nesses tecidos. 
As quimiocinas são divididas em quatro subfamílias dependendo da posição de seus resíduos de cisteína; essas familias são CC, CXC, CX3C e XC, onde X= aminoácido e C= cisteína. Na subfamília CXC um aminoácido separa as primeiras 2 cisteínas, enquanto na subfamília CC os primeiros dois resíduos de cisteína são adjacentes um ao outro. Cada subfamília possui seu próprio receptor e tem funções diferenciadas uma da outra. As quimiocinas CXC são quimiotáxicas para neutrófilos, enquanto a CC não agem neste último grupo celular, atraem monócitos, basófilos e linfócitos. Atualmente as quimiocinas são consideradas potenciais alvos para farmacos e estão diretamente associadas ao aumento da severidade de doenças como Artrite Reumatóide, Doenças Periodontais e outras.
Complemento: Conjunto de proenzimas circulantes que se ativam em cascata; Produtos de ativação do complemento ligam-se covalentemente à superfície de micróbios ou a anticorpos ligados a micróbios ou a antígeno; Ativação inibida por proteínas reguladoras das células do hospedeiro e ausentes em microorganismos. A ativação do complemento envolve a proteólise seqüencial de proteínas para gerarem complexos enzimáticos recém-agrupados com atividades proteolíticas. Zimogenios = proteínas com atividade proteolítica devido à ação de proteases.
Os produtos da ativação do complemento tornam-se ligados covalentemente à superfície das células microbianas ou a anticorpos ligados a microrganismos e a outros antígenos. Proteínas na forma solúvel são inativas ou transitoriamente inativas (segundos) e os produtos da proteólise ligam-se covalentemente a m.os, anticorpos e tecidos de ativação do complemento, garantindo desse modo que a função biológica fique restrita às superfícies celulares microbianas. 
● Vias de complemento:
Ligação de proteínas do complemento à superfície da célula microbiana ou anticorpo Formação de C3 convertase Clivagem de C3 Formação de C5 convertase.
● Vias de ativação: Via clássica; Via da lectina; Via alternativa.
Via Clássica
Corresponde à ligação da proteína C1 aos domínios Ch2 da IgG e aos domínios Ch3 da IgM por ventura ligadas ao antígeno. C1 é um complexo multimérico, composto por subunidades C1q, C1r e C1s. C1q se liga ao anticorpo e C1r e C1s são proteases. C1q se liga especificamente às regiões Fc da cadeia pesada da Ig. A ligação de uma ou mais moléculas de Ig a C1q leva a ativação enzimática de C1r que cliva e ativa C1s. C1s ativada ira clivar a próxima proteína da cascata, C4, em C4b e C4a (C4a tem atividade biológica). C4b lifixa-se à membrana celular por ligação tioester; C2 se liga a C4 se liga a C4b e sofre clivagem sobre a C1s, resultando em C2a e C2b (função biológica desconhecida). C2a permanece ligado a C4b, mas por razões históricas é chamado de 2b. O complexo C4b2b é a convertase C3 da via clássica. A clivagem de uma C3 por este complexo gera fragmentos C3a e C3b, sendo este ultimo tendo a possibilidade, ou se ligar ao complemento para formar a convertase 5 ou da via clássica, ou se ligar novamente a membrana , e depois ao fator B, para formar complexos da via alternativa. 
Via Alternativa
A proteína plasmática C3 é normalmente clivada no soro, gerando pequenas quantidades C3b, num processo chamado C3-tickover. Este C3b se liga a superfície de micróbios por meio de uma ligação tioester com proteínas da membrana. A alteração conformacional da C3b após a clivagem expõe local para a ligação do fator b. Após a ligação, este fator b é clivado pelo fator D (protease) originando fragmentos denominados Ba e Bb. O Bb permanece ligado a C3b, formando um complexo denominado convertase C3 da via alternativa. Sua função é clivar mais moléculas de C3, formando assim um mecanismo de amplificação. Algumas moléculas de C3b podem se unir a convertase C3, formando uma convertase C5 da via alternativa.
Via da Lectina
Existem dois tipos de lectina: as que se ligam ao resíduo de manose do micróbio (MBLs) e as que reconhecem N-acetilglicosamina (ficolinas). A MLB se liga aos resíduos de manose e à proteases associadas, tais como MASP-1, MASP-2, MASP-3. Na via lectina a MSP 2 é responsável pela clivagem de C4 e C2, e as demais etapas da tivação são iguais a da via clássica. 
FUNÇÕES DAS CÉLULAS T
As principais populações de linfócitos T são as células TCD4+-auxiliar (reconhece o MHC-II e precisa de moléculas co-estimulatórias: CD28 e B7) e células TCD8+-citotóxica (peptídeo + MHC-I; quando se ativam formam grânulos citotóxicos levando a apoptose da célula alvo; duas moléculas na superfície FAS ligante e o FAS. CD28
TH2: 
produzem
 o IL-4, o IL-5, o IL-13; interagem com os linfócitos B levando à produção de anticorpos.
Th1: produzem 
INF-
α
; responsáveis pelas reações de hipersensibilidade; possui em sua superfície CD40 ligante. 
 
 
Células ativadas durante a fase inicial da resposta imune secretam citocinas que propiciam a formação de linfócitos TCD4.
TH1 ou TH2 (IL-12 estimula a TH1 e inibe TH2; IL-4 ou TGF-B ativa TH2 e inibe TH1).
TH1 ativa macrófagos tornando-os altamente microbicidas.
A resposta imune à bactérias intracelulares é coordenada por células ativadas TH1.
Função do TH1: Reconhece o peptídeo de MHC-II; produz INF-α e IL-2 (age na célula infectada ou célula TCD8 ativando esta que destrói uma célula infectada).
Função do TH2: Reconhece o peptídeo de MHC-I; produz IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13 que agem nos linfócitos B que se diferenciam e secretam anticorpos.
A IL-23 levou a identificação das células TH17; camundongos apresentando a deleção do gene que codificava a p35 eram mais susceptíveis a doenças nos modelos crônicos de inflamação, enquanto os camundongos que perdiam a subunidade p40 da IL-12 eram mais resistentes.
Descoberta das células TH17:
TH1 com especificidade para antígenos próprios em experimentos da transformação adotiva, eram capazes de transferir autoimunidade. A IL-23 induz a proliferação de células T que já estão ativadas.
Sinais específicos de citocinas e antígenos induzem a diferenciação de células T ‘naive’ em várias subpopulações.
Células T ‘naive’: 
TGF-B IFN-Ɣ IL-4 TGF-B + IL-6
Stat
-3
ROR-K
Stat
-6
GATA-3
Stat
-1
T-BET
Foxp3Treg TH1 TH2 TH17
	
TGF-B/ IL-10 
 IFN-Ɣ(autoimunidade; IL-4; IL-5; IL-13 IL-17;IL-21; IL-22
 imunopatologia; clareamento (clareamento de patógenos (clareamento de 
 depatógenos intracelulares) extracelulares; reações alérgicas) patógenos extracel.;
 age sobre macrófagos;
 células endoteliais;levama inflamação crônica).
A diferenciação de células TH1 é mediada por STAT 1(IFN-Ɣ) e por STAT 4(IL-12). A expressão de T-BET é produzida por STAT 1.
A diferenciação de TH2 é mediada por STAT-6; via IL-4.
Células T-regulatórias: mecanismos básicos
Indução de citocinas inibitórias (IL-10); indução de citólise nas células efetoras; quebra metabólica e inibição da maturação e função de células dendríticas. 
Ativação de células TCD8+: pode ser pelas CAAs; reconhecem moléculas MHC-I; produzem IL-2 que ativa linfócitos TCD8 proliferando-se e diferenciando-se em TLGL(grânulos que destroem células-alvo). As células NK tem mecanismos equivalentes às células TCD8- reconhecem a molécula MHC-I e o ligante também tem grânulos(perforinas, granzinas e linfotoxinas) que destroem células-alvo.
Apresentação de antígeno para linfócitos T CD8+:
Como antígenos de patógenos que são fagocitados ( MHC II) são apresentados no contexto do MHC classe I ativando uma resposta de CTL?
Fatores bacterianos que permitem o escape do fagossomo para o citosol (ex.: LLO)
Estudos que demonstram que membranas do fagossomo tem origem no RE (compartimento misto RE-fagossomo- cross presentation)
Apoptose induzida pela infecção causa liberação de corpos apoptóticos que levam antígenos a APCs não infectadas ( *cross- priming)
* Exclusivo em DCs, ausente em macrófagos
* Novo papel da apoptose na indução de imunidade a patógenos intracelulares
Apoptose é condição obrigatória para a ativação de CD8 específicas para patógenos que são fagocitados 
A maturação eficiente de DCs é necessária para o sucesso do cross priming 
Apoptose silenciosa, ou não(?)
PAMPs podem fazer com que corpos apoptóticos “ silenciosos” tornem-se imunogênicos
Apoptose induzida pela infecção parece ser capaz de emitir “ danger signals” , promovendo a maturação de DCs e sensibilização de linfócitos T
O sucesso do “cavalo de tróia” depende da habilidade do patógeno de minimizar a quantidade de PAMPs e evitar mecanismos microbicidas 
O retardo da apoptose poderia ser visto como uma estratégia associada a virulência de restringir a esta forma de apresentação de antígenos
Ativação das células T CD8+ :
Células T CD4+ são requeridas para ativação de células T CD8+ em estímulos não inflamatórios.
- Todas as respostas secundárias de células T CD8+ requerem ajuda da célula T CD4+
LINFÓCITOS B
(O desenvolvimento das células B pode ser dividida em 4 etapas)
I ETAPA: Geração das células B
Medula Óssea (próB inicial próB tardia próB célula B imatura)
Órgãos linfóides periféricos (Baço e linfonodo)
Os estágios iniciais do desenvolvimento das células B são dependentes das células estromais da medula óssea (interagem intimamente com os linfócitos em desenvolvimento fornecendo sinais- moléculas de superfície e fatores de crescimento). 
O desenvolvimento dos linfócitos B ocorre através de vários estágios marcados pelo rearranjo e expressão dos genes de Igs.
Rearranjo antigênico (é independente de antígeno)- a primeira cadeia que se rearranja é a pesada.
- Confere a variabilidade do anticorpo
- A região variável do anticorpo está ligada com a especificidade antigênica. 
- A primeira Ig formada é a IgM; todos os linfócitos possuem essa Ig em sua superfície
- A sobrevivência das células B depende do rearranjo seqüencial produtivo das cadeias H e L.
- Mudanças na expressão das moléculas de superfície durante o desenvolvimento das células B (CD45R todos os linfócitos B possuem; MHC classe II todos os linfócitos possuem; CD40).
- A expressão de diferentes proteínas celulares muda durante o desenvolvimento de células B (RAG-1 e RAG-2, por exemplo, que são essenciais).
Estágios iniciais de transdução de sinal através de um receptor de linfócito B (BCR) é formado por Ig e por 2 proteínas: Ig-alfa e Ig-beta – possuem ITAM = motivos ativadores ligados a Ig de tirosina que gera uma reação de cascata ao interior da célula).
Co-receptor da célula B é um complexo de 3 moléculas de membrana (CD19; CD21-chamado de CR2 e CD81- chamado de TAPA-1).
II ETAPA: Indução da tolerância
- Indução de tolerância por antígeno próprio na medula óssea
III ETAPA: Ativação das células B por antígeno no baço e linfonodo
- Ocorre nos órgãos linfóides periféricos
- É dependente de antígeno
- Necessitam de dois sinais: Um dado pelo antígeno e outro por moléculas co-estimulatórias (CD40- CD40L)
- Os linfócitos B ficam localizados nos folículos primários (paracórtex).
- É essencial a presença de linfócitos T para que os linfócitos B se ativem (caract. de antígeno T dependente).
Zona escura
: alta proliferação; área densa; mutação somática = 
geram
 clones de alta afinidade, essas continuam se proliferando e geram resposta plasmática e células de memória.
Zona clara:
 linfócitos não proliferam mais= 
centrócitos- Etapas de ativação, proliferação (alta proliferação dos linfócitos B nos folículos secundários – células germinativas) e diferenciação.
- Folículos secundários: 
- Interações das células B com diferentes citocinas- sinais para proliferação e a mudança de classe Ig.
IV ETAPA: Função efetora- resposta humoral
Células que se encontram extracelularmente montadas pelos anticorpos.
Neutralização das Igs: Se ligam às citocinas e impedem a ligação dos microrganismos na superfície da célula.
Opsonização: Ajuda os anticorpos ligados aos microrganismos aos macrófagos para eliminar os microrganismos.
Ativação do complemento: Favorecida da ligação do Fc do anticorpo ao microrganismo com as proteínas do complemento aos microrganismos para facilitar a fagocitose.
Rápida; a concentração de anticorpo é muito maior; já 
existe
 células B de memória que é mais efetora; principal 
Ig
 é a 
IgG
; anticorpo com alta afinidade e especificidade.
Resposta luta, prolongada; anticorpo produzido é menor; principal 
Ig
 é a 
IgM
; existe células B ‘
naive
’; resposta com anticorpo de baixa afinidade.Respostas imunes primárias X Respostas imunes secundárias