ETIOPATOGÊNESE GERAL DAS LESÕES - PATOLOGIA

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ETIOPATOGÊNESE 
GERAL DAS LESÕES 
Objetivos 
Compreender o conceito de etiopatogênese; 
Diferenciar lesões endógenas de exógenas; 
Identificar as causa das lesões endógenas e exógenas; 
Identificar a ação direta e indireta dos agentes lesivos; 
Compreender o conceito de Hipóxia e Anóxia; 
Identificar a resposta adaptativa das células à hipóxia; 
Descrever os mecanismos de lesão frente a hipóxia; 
Identificar os fatores fundamentais que levam a morte celular na hipóxia; 
 
 
 
 
Compreender o conceito de reperfusão; 
Identificar os fatores que levam a lesão por reperfusão; 
Compreender o conceito de radical livre; 
Compreender o conceito de estresse oxidativo; 
Identificar o mecanismo de instalação do estresse oxidativo; 
Identificar os sistemas antioxidantes que impedem os efeitos deletérios 
pelos RL; 
Compreender o mecanismo de ação dos radicais livres; 
Identificar o alvo preferencial de lesão pelos radicais livres; 
Identificar os fatores que causam lesões pelos radicais livres; 
 
 
Conceito de etiopatogenia 
Relação da causa (etiologia) com a sequência 
de eventos (patogênese) contidos na resposta 
das células, dos tecidos ou de todo o 
organismo. 
 
Lesões endógenas e 
exógenas 
Lesões Exógenas – do meio ambiente; 
Lesões endógenas – do próprio organismo; 
 
Toda lesão é resultado de uma interação do agente lesivo 
com as respostas do organismo (mecanismo de defesa), 
portanto, é frequente a associação de causas exógenas e 
endógenas na origem de uma lesão. 
 
Evolução das lesões celulares 
Lesão 
Reversível 
Restituição da 
morfastase 
Restituição da 
Homeostase 
Irreversível 
Morte celular 
Causas exógenas e endógenas 
Exógenas 
 
• Agentes físicos; 
• Agentes químicos; 
• Agentes biológicos; 
• Desvios da nutrição. 
Endógenas 
 
• Patrimônio genético; 
• Resposta imune; 
• Fatores emocionais. 
O ambiente social se relaciona com causas exógenas e endógenas: 
 
Pobreza se associa com desnutrição; falta de habitação à problemas 
sanitários; desemprego à distúrbios emocionais 
Ação dos agentes lesivos: 
direta e indireta 
Ação direta: 
Inibição de enzimas; 
Quebra de macromoléculas; 
 
Ação indireta: 
Perturbam o fornecimento de oxigênio; 
Interferência no mecanismo de produção e inativação 
dos radicais livres. 
Hipóxia e Anóxia 
Causas muito frequentes e importantes de lesões e 
doenças. 
 
Hipóxia – REDUÇÃO do fornecimento de oxigênio às 
células. 
 
Anóxia – INTERRUPÇÃO TOTAL de oxigênio às células. 
Diversas causas levam a obstrução de um vaso que 
resulta na diminuição ou na interrupção de O2. 
 
A degeneração ou morte celular dependem da 
intensidade, da duração e da suscetibilidade à privação 
de O2 e nutrientes às células. 
Hipóxia e Anóxia 
Respostas adaptativas das 
células à Hipóxia 
Diminuição do oxigênio interfere na respiração aeróbica 
celular – responsável pela produção de 90% de ATP. 
 
A célula irá se adaptar à Hipóxia mudando a maneira de 
utilizar energia = GLICÓLISE anaeróbica = maior 
produção de ácido lático e acidose intracelular. 
 
• ATP passa a ser consumido nas atividades de bombas 
iônicas e sínteses celulares. 
 
 
Lesões reversíveis induzidas 
pela hipóxia 
A redução da síntese de ATP não compensada pela produção de energia 
via glicólise. 
 
• Redução das bombas eletrolíticas = retenção de sódio = aumento da 
osmolaridade = Tumefação celular; 
 
• Alteração da permeabilidade a outros íons como o cálcio que se 
acumulam no citosol = O acúmulo de Ca intracelular ativam as 
fosfolipases; as proteaes; as ATPases e as endonucleases; 
 
• Há uma oferta excessiva de Acetil-CoA pela glicólise para as 
mitocôndrias com cadeia respiratória parcialmente inativada = 
Acúmulo de Acetil-CoA = favorecimento para a síntese de ácidos 
graxos podendo levar a síntese excessiva e acúmulo de triglicerídeos 
sob formas de pequenas gotas no citosol (esteatose) 
Lesões irreversíveis induzidas 
pela hipóxia 
Persistindo a hipóxia: 
• Perturbações eletrolíticas e na síntese de proteínas e 
lipídeos = agressão às membranas citoplasmáticas e das 
organelas = irreversibilidade da lesão = morte celular. 
 
Os fatores fundamentais na instalação da morte celular são: 
• Elevação dos níveis de Ca++ no citosol; 
• Deficiente capacidade de síntese celular. 
Resistência das células à 
Hipóxia e à Anoxia 
As lesões irreversíveis se instalam em tempos diferentes, 
isso vai depender do tipo celular. 
 
Neurônios são muito sensíveis à anóxia, enquanto as 
células miocárdicas podem resistir até 30 minutos. 
Efeitos da REPERFUSÃO 
A deficiência de Oxigênio pode ser reversível, porém, 
tecidos mantidos em isquemia prolongada mostram 
agravamento da lesão quando são reoxigenados. 
 
Isso é resultado da formação de radicais livres de 
oxigênio a partir das primeiras moléculas de O2 que 
chegam aos tecidos após o restabelecimento do fluxo 
sanguíneo. 
Fatores que levam à Lesão por reperfusão? 
 
• Produção de radicais livres; 
• Maior captação de cálcio pelas células anóxicas, em 
virtude da volta do fluxo sanguíneo; 
• Produção de radicais livres pelos leucócitos na 
paredes dos vasos, prontos para exsudar; 
• Chegada súbita de plasma = choque osmótico na 
célula. 
 
Radicais livres 
São moléculas que apresentam um elétron não-emparelhado, 
fazendo com que o átomo se torne instável e reativo a qualquer 
outra molécula. 
 
São produzidos naturalmente em nosso organismo através dos 
processos metabólicos oxidativos, como ocorre na cadeia de 
transporte de elétrons durante a formação de ATP. 
 
O O2 é a principal fonte de radicais livres. Respiração celular – O2 
reduzido em H2O – Há perda de elétrons durante esse processo – 
esse elétron se junta à molécula de Oxigênio = RL 
 
 
O desequilíbrio entre a produção e remoção dos RL é 
chamado de “estresse oxidativo”. 
O “estresse oxidativo” é uma condição celular ou 
fisiológica de elevada concentração de RL que pode 
causar danos moleculares às estruturas celulares, 
com consequente alteração funcional em diversos 
tecidos e órgãos como: músculo, fígado, tecido 
adiposo, tecido vascular e cerebral. 
 
Pode-se dizer que o estresse oxidativo ocorre quando 
ocorre um desequilíbrio entre os sistemas de 
formação de radicais livres com os sistemas 
antioxidantes. 
Sistemas ANTIOXIDANTES que impedem o efeito deletério 
dos RL: 
 
SUPERÓXIDO DISMUTASE (SOD): Enzima que acelera a 
conversão do RL de oxigênio em O2 e H2O2 de forma mais 
acelerada. 
 
CATALASE (hidroperoxidase): enzima que catalisa a 
demolição do H2O2 originando H2O e O2. 
 
Vitaminas C (Frutas cítricas), E (óleos vegetais) e A (leite, 
ovos, vegetais verde escuro, vegetais e frutas amarelo-
alaranjado) 
Os RL surgem quando os elétrons de um átomo ficam 
desemparelhados por ganho ou perda de um elétron. 
Esse elétron não pareado é extremamente instável e, 
na busca de estabilidade, “rouba” um elétron de outro 
átomo. 
 
Alvos preferenciais de RL: 
Lipídios 
Proteínas 
DNA e RNA 
 
Cada vez que uma proteína ou um lipídeo perdem um elétron, 
sofrem modificações irreversíveis na forma e na função e, por haver 
perdido um elétron, tornam-se um novo radical livre criando uma 
verdadeira reação em cadeia. 
Lesões produzidas por radicais livres: 
Estresse oxidativo = lesão 
Os RL apresentam uma vida média muito curta, em 
contrapartida reagem rapidamente com moléculas, causando 
lesão no tecido. 
COMO? 
Lipídeos: alterando-se a estabilidade da membrana; 
Proteínas: perdendo sua forma e função; 
DNA e RNA: ocasionandoquebras e mutações. 
 
 
Agressões que produzem 
lesões por liberar RL: 
 
- Radiações inonizantes (raios U.V e raio-X); 
- Cigarro; 
- Consumo excessivo de gorduras e álcool; 
- Estresse; 
- Poluição; 
- Resíduos de pesticidas; 
- Alimentação inadequada. 
 
Respostas localizadas após 
agressões e Respostas 
sistêmicas a agressões 
localizadas 
OBJETIVOS 
• Compreender e exemplificar as respostas 
localizadas após as agressões; 
• Caracterizar a Reação da Fase Aguda; 
• Descrever as alterações decorrentes da 
Reação da fase Aguda. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RESPOSTAS LOCALIZADAS APÓS 
AGRESSÕES 
 
Os tecidos agredidos apresentam respostas que visam a 
tentar CONTER ou ELIMINAR ou, ainda, a se ADAPTAR. 
 
Toda vez que um tecido é agredido, independente do 
agente agressor, faz com que haja modificações no 
metabolismo do tecido agredido, e é isso que vai 
determinar a resposta do tecido frente à agressão, que 
inclusive também pode gerar lesão. 
Essas respostas locais são INESPECÍFICAS = reação 
inflamatória. 
Qualquer agressão aos tecidos induz as células ou a 
matriz extracelular a liberar mediadores que agem no 
endotélio do vaso estimulando a exposição de 
moléculas de adesão (selectina – proteína responsável 
pela adesão dos leucócitos no endotélio vascular) para 
que leucócitos (células de defesa do nosso organismo - 
Neutrófilo, linfócito, monócito, macrófago entre outros) 
possam se aderir ao vaso e migrar para o interstício. 
 
Além das respostas inespecíficas: 
Células lesadas podem se tornar mais adaptadas às 
lesões. 
Proteínas do Choque Térmico (HSP – Heat Shock 
Proteins) ou Proteínas do estresse 
 
Tais proteínas induzem várias respostas adaptativas, 
como aumento da resistência à desnaturação de 
proteínas, aumento da estabilidade da Membrana e 
consequentemente um aumento a resistência das células 
às agressões. 
RESPOSTAS SISTÊMICAS A 
AGRESSÕES LOCALIZADAS 
As agressões localizadas podem provocar respostas 
sistêmicas. 
O conjunto de respostas sistêmicas é chamado de 
REAÇÃO DE FASE AGUDA. 
Os principais mediadores da Reação da Fase Aguda são: 
IL-1, TNF alfa – IL - 6 
Características da Reação da Fase 
Aguda 
• Mudança no padrão da síntese de proteínas no fígado; 
• Efeitos metabólicos decorrentes da liberação de 
hormônios da supra-renal e da hipófise; 
• Alterações no centro termorregulador e no centro do 
apetite; 
• Modulação da sensação dolorosa; 
• Modificação na resposta imunitária. 
Modificações na síntese protéica: 
Proteínas de fase aguda: 
 
As proteínas de fase aguda desempenham uma variedade de 
funções durante a reparação tecidual ou inflamação. Elas têm 
uma extrema gama de atividades que contribuem para a 
defesa do hospedeiro, podendo: 
 
• Neutralizar os agentes inflamatórios; 
• Minimizar a extensão do dano tecidual; 
• Ligar moléculas prejudiciais produzidas depois do dano 
tecidual; 
• Promover a eliminação de organismo patogênico, além de 
participar do reparo e regeneração tecidual. 
- Mudança no padrão de síntese de proteína no fígado: 
 
Os hepatócitos sintetizam menos ferritina (diminui a chance de 
formação de radicais livres e diminui também a possibilidade de 
proliferação de algumas bactérias que necessitam de ferro); 
 
Diminuição da albumina plasmática– devido sua passagem para o 
interstício (edema) 
 
Aumento da Proteína C reativa: Facilita o sistema imunológico = 
favorece a opsonização (opson = tempero; molho; algo que facilita 
a digestão). É um dos principais indicadores para diferenciação de 
inflamação e não inflamação. 
 
Aumento da ceruloplasminas: Remove radicais livres 
extravasados pelos fagócitos; 
Aumento da proteína Alfa1-antitripsina: Inibem as proteases 
(em especial a elastase) liberadas pelos fagócitos; 
 
Aumento da Alfa2-macroglobulina: Atua na regulação de 
reações inflamatórias inibindo as proteases, tem papel 
importante na fibrinólise. 
 
Aumento do fibrinogênio: Precursor da fibrina, promovendo a 
coagulação; 
 
Aumento da Haptoglobina: Proteína opsonizante, sendo 
importante na remoção de restos celulares. Remove a 
hemoglobina livre da circulação, prevenindo a perda de ferro 
durante a agressão e também minimiza a concentração de 
ferro disponível para a captação por bactéria. 
 
Alterações metabólicas 
Liberação de adrenalina após as agressões = estímulo a 
glicogenólise = aumento da glicemia. 
 
A adrenalina age nas Ilhotas de Langerhans = inibindo a 
liberação de insulina e aumentando a liberação do glucagon 
= aumento da glicemia. 
 
A adrenalina incrementa o trabalho cardíaco, e produz 
vasodilatação arteriolar nos músculos-esqueléticos 
favorecendo condições de fuga. 
A adrenalina atua nos lipócitos favorecendo a lipólise = 
aumento de ácidos graxos circulantes. 
 
Elevação da glicemia + ácidos graxos circulantes = 
disponibilidade de energética dos tecidos aumentada. 
 
 
Aumento da liberação de TSH (estimula a produção de 
tiroxina*) pela adeno-hipófise por ação de estímulos 
aferentes e/ou citocinas no hipotálamo. 
 
*A sua função é estimular o metabolismo basal das células. 
Alterações do apetite e do sono 
As citocinas agem no sistema nervoso central inibindo o 
apetite. 
 
Associado ao aumento na degradação de glicogênio, lipídeos e 
proteínas, a perda do apetite pode provocar uma rápida perda 
de peso. 
 
Após agressões, especialmente as de natureza infecciosa, o 
organismo apresenta uma série de manifestações 
inespecíficas, maldefinidas, caracterizada por fraqueza, mal-
estar, cansaço, depressão e letargia que, ao lado da febre, 
perda de apetite, dores musculares e articulares constituem 
os sinais inespecíficos das doenças infecciosas e inflamatórias. 
 
 
Febre 
Manifestação frequente na Reação da Fase Aguda, 
principalmente quando o agressor é um agente infeccioso. 
 
Síndrome clínica caracterizada por: 
Sensação de frio; tremores; hipertermia e taquicardia, 
seguidos de sudorese e diurese na sua resolução. 
 
 
Desregulação dos centro termorreguladores (neurônios 
termossensíveis) no hipotálamo; 
Mecanismo da febre: 
- O hipotálamo passa a interpretar a temperatura corporal 
abaixo do real valor. Então o cérebro emite sinais para que o 
organismo possa elevar a temperatura falsamente detectada 
com inferior a 37°C. 
- Nessa fase ocorre a sensação de frio, e tremores são 
estimulados para aumentar a temperatura corporal. 
- Quando a temperatura eleva-se, atinge o nível de regulação 
dos neurônios, estabilizando em um estado de hipertermia. 
- Após a eliminação do agressor, o Hipotálamo volta a 
interpretar a real temperatura corporal. 
- O corpo recebe sinais para reduzir a produção e diminuir a 
temperatura corporal.. 
 
Todas essas alterações são mediadas por substâncias 
denominadas Pirógenos. 
 
Pirógenos endógenos: IL-1; TNF alfa; IL-2; IL-6 e IFN gama. 
 
Pirógenos exógenos: Lipopolissacarídeo e proteoglicanos de 
bactérias entre outros. 
 
Pirógenos agem estimulando a síntese de prostaglandina do 
hipotálamo 
 
As Ciclooxigenases , enzimas-chaves na síntese de 
prostaglandinas, são importantes no processo febril, razão 
pela qual muitos antitérmicos são inibidores dessa enzima. 
Resistência à Dor 
Na Reação da Fase Aguda ocorre um aumento da resistência 
à dor. 
 
Isso se deve a produção de endorfinas. A redução da dor é 
evidente nos estados de agressão grave.