Farmacocinética 2016.2 Medicina parte 2 Profª. Drª. Sara

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Ligação à Proteínas Plasmáticas 
Albuminas - mais às substâncias 
ácidas - ex.: AINEs 
Glicoproteínas a1-ácidas - substâncias 
básicas - ex.: ADT ( na inflamação) 
b-globulina – esteróides androgênicos 
e estrogênicos 
Transcortina (globulina) – específica 
cortisol 
 
Somente o fármaco livre 
exerce efeito biológico. 
 
Ex.: 
Furosemida – 97% 
Propranolol – 96% 
Ácido salicílico – 84% 
Heparina – 0% 
 
PODE HAVER COMPETIÇÃO 
ENTRE OS FÁRMACOS. 
Drogas que se ligam consideravelmente a 
proteínas plasmáticas e/ou outros 
constituintes do plasma 
Albumina Glicoproteína a Lipoproteínas 
Barbituratos 
Benzodiazepinas 
Bilirrubina 
Digitoxina 
Ácidos graxos 
Penicilinas 
Fenitoína 
Fenillbutazona 
Probenecide 
Estreptomicina 
Sulfonamidas 
Tetraciclina 
Tolbutamina 
Ácido valpróico 
Warfarina 
Alprenolol 
aina 
Desmetilperazina 
Dipiridamol 
Disopiramida 
Etidocaína 
Imipramina 
Lidocaína 
Metadona 
Prazosina 
Propanolol 
Quinidina 
Verapamil 
Amitriptilina 
Nortriptilina Bupivac 
Distribuição 
Disseminação da droga na 
circulação, líquidos intersticial e 
celular 
Capilar 
Líquido intersticial 
Proteínas 
Células 
Volume de Distribuição Real 
Homem 70 Kg 
Distribuição 
Fatores que afetam a distribuição 
• Coeficiente de partição lipídio/água 
• Débito cardíaco – fluxo sanguíneo 
• Permeabilidade Capilar em vários tecidos 
• Conteúdo de lipídio no tecido 
• Ligação às proteínas plasmáticas e tecidos 
– Tecido adiposo – anestésicos gerais 
 benzodiazepínicos (uso crônico) 
 contaminantes ambientais (inseticidas) - ingestão 
 contínua – acúmulo lento, mas progressivo 
 
– Músculo esquelético – digitálicos 
 
– Tecido ósseo / Dente – tetraciclina (cálcio) 
 
– Retina – cloroquina (malária – melanina - toxicidade 
 ocular) 
 
– Fígado e pulmões – amiodarona (arritmias - hepatite e 
fibrose intersticial) 
 
– Proteínas plasmáticas (menos importante nas doses 
terapêuticas) - exceção: sulfonamidas (50% pontos 
ligação) 
Depósitos de Armazenamento 
Barreiras Anatômicas 
– Barreira hematoencefálica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
– Barreira placentária 
Célula 
endotelial 
Membrana 
basal 
Mitocôndrias 
Vesículas 
pinocitóticas 
Fenda 
Célula 
endotelial 
Junção 
oclusiva 
Capilar Cerebral Capilar Geral 
Pés dos 
Astrócitos 
TOZER, T.N., ROWLAND, M. Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica: As bases 
Quantitativas da Terapia Farmacológica. Artmed, Porto Alegre, 2009. 
Barreira Hematoencefálica 
Barreira Hematoencefálica 
Administração v.o. 
cápsula de 150 mg de Venlafaxina 
(antidepressivo) 
voluntário sadio 
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 
0 
25 
50 
75 
100 
125 
24 30 36 42 48 
Tempo (h) 
C
o
n
c
e
n
tr
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ç
ã
o
 P
la
s
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á
ti
c
a
 
(µ
g
/L
) 
Abs > Elim 
Abs = Elim 
Abs < Elim 
Administração e.v. 
200 mg de um medicamento 
voluntário sadio 
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 
0.0 
2.5 
5.0 
7.5 
10.0 
12.5 
15.0 
Tempo 
C
o
n
c
e
n
tr
a
ç
ã
o
 
Concentração plasmática de salicilamida (analgésico) 
após várias administração por via oral em distintas doses 
30 
 
 
 
 
20 
 
 
 
 
10 
 
 
 
 
0 
0 100 200 300 
2.5 
2.0 
1.0 
0.5 
C
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 S
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(m
g
/L
) 
Minutos 
Órgãos responsáveis pela metabolização das 
drogas: 
 
• Fígado (principal) 
• Pulmões 
• Rins 
• Pele 
• Trato GI 
• Plasma sangüíneo 
• Placenta 
Biotransformação dos Fármacos 
Administração Oral 
Metabolismo Metabolismo 
Local de Medida 
Fígado 
Veia 
Porta 
Parede 
Intestinal 
Luz 
Intestinal 
Fezes 
 Muitos fármacos (bases ou ácidos fracos) são 
lipossolúveis e por isso não são rapidamente 
eliminados. 
 
 Por isso, devem ser conjugados ou 
metabolizados a compostos mais polares e 
menos lipossolúveis para serem excretados. 
Biotransformação dos Fármacos 
Biotransformação 
Reações bioquímicas envolvidas no metabolismo dos 
fármacos: 
 
Fase 1: 
alteram a reatividade química 
 solubilidade aquosa 
Oxidação, Redução e Hidrólise 
 
Fase 2: 
  ainda mais a solubilidade 
 promovendo a eliminação 
Conjugação 
Hidrofílicas 
Lipofílicas 
Biotransformação 
Oxidação 
Redução 
Hidrólise 
FASE I FASE II 
Produtos da 
Conjugação 
Droga 
Potencialização, 
nenhuma alteração, 
atividade modificada 
ou, na maioria das 
vezes, inativação 
Normalmente 
inativação 
• Algumas drogas entram 
diretamente na FASE II 
• Outras, passam primeiro 
pela FASE II e depois pela 
FASE I 
Pró-Droga 
Biotransformação de Drogas 
 Oxidação 
 Redução 
 Hidrólise 
 Conjugação com ácido 
glicurônico 
 Conjugação com peptídeos 
 Conjugação com sulfatos 
 Metilação 
 Acetilação 
 Síntese de ácido mercaptúrico 
Reações Fase I Reações Fase II 
Reação de Biotransformação e 
Farmacológica do Metabólito Ativo 
Anfetamina (estimulante) 
Fenobarbital (hipnótico) 
Droga Ativa para Metabólito Inativo 
Desaminação 
Hidroxilação 
Fenilacetona 
Hidroxifenobarbital 
Codeína (opióide) 
Procainamida (antiarrít.) 
Fenilbutazona (AINE) 
Desmetilação 
 
Acetilação 
 
Hidroxilação 
N-acetil-procainamida 
Morfina 
Oxifenilbutazona 
Droga Ativa para Metabólito Ativo 
Reação de Biotransformação e 
Farmacológica do Metabólito Ativo 
Hetacilina (antibiótico) 
Sulfasalazina (AINE) 
Droga Inativa para Metabólito Ativo 
Hidrólise 
 
Azoredução 
Ampicilina 
 
Sulfapiridina+àcido 
5 amino salicílico 
Acetaminofeno 
(AINE) 
Benzopireno 
(alimentos) 
Droga Ativa para Intermediário Reativo 
Hidroxilação 
Aromática 
 
Hidroxilação 
aromática 
Intermediário reativo 
(necrose hepática) 
 
Intermediário reativo 
(carcinogênico) 
Oxidação Microssomal (FASE I) 
 O retículo endoplasmático liso (REL) das células de 
muitos órgãos, principalmente no FÍGADO, contém 
enzimas associadas à membrana, que são 
responsáveis pela oxidação dos fármacos. 
 Microssomos 
Biotransformação 
Retículo endoplasmático liso 
Centrifugação 
Microssomos 
Hepatócito 
Enzimas microssomais 
(Citocromo P-450) 
Citoplasma 
Mitocôndrias 
Fluxo de elétrons nos microsomas 
para oxidação de drogas 
Droga (R) 
Cit P450 (Fe3+) 
Droga Oxidada 
e - 
Cit P450 (Fe3+) 
| 
ROH 
2H+ 
H2O 
 RH 
| 
Cit P450 (Fe2+) 
| 
O2 
O2 
RH 
| 
Cit P450 Cit P450 (Fe2+) 
| | 
CO RH 
CO 
 
hu 
Cit P450 (Fe3+) 
Droga (RH) 
Flavoproteína 
reduzida 
Redutase Cit P450 
Flavoproteína 
oxidada 
NADP+ 
NADPH 
Forma oxidada 
Forma reduzida 
e - 
Oxidação microssomal de drogas 
 CYP = citocromo P450 
 (P = pink – forma reduzida + monóxido de C) 
 2 = família 
 D = subfamília 
 6 = especificidade da isoenzima 
Nomenclatura do Citocromo P450 
Exemplo: CYP2D6 
Citocromo P450 
CYP3A 
CYP2D6 
CYP2C 
CYP1A2 CYP2E1 
Importância relativa dos P450s 
no metabolismo das drogas 
Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(1):414. 
CYP3A 
CYP2C 
CYP1A2 
CYP2E1 
? 
CYP2D6 
Quantidades relativas dos 
P450s no fígado 
CYP não hepáticas – ex.: glândulas supra-renais– síntese de esteróides 
CYP3A4 
Substratos: 
Bloqueadores de canais de Ca2+ (diltiazem, nifedipina, verapamil) 
Benzodiazepínicos (diazepam) 
Inibidores de protease do HIV (indinavir, ritonavir) 
Moduladores imune (ciclosporina) 
Antihistamínicos não sedativos (astemizol) 
Antibióticos (eritromicina, claritromicina) 
Anti-arrítmicos (quinidina) 
Sildenafil (inibidor PDE5) 
Vincristina (alcalóide) 
Presente no trato GI e fígado 
Inibidores
  Cimetidina (antag H2) 
 Verapamil 
 Ritonavir 
 Eritromicina 
Indutores
  Glicocorticóides 
 Rifampicina 
(antibacteriano) 
 Fenitoína 
(antiepilético) 
 Fenobarbital 
(hipnótico) 
www.drug-interactions.com 
CYP2D6 
 Polimorfismo: 
 5-10% nos brancos 
 Catalizador primário do metabolismo da: 
• Codeína (opióide) 
• Lidocaína (anestésico local) 
• Fluoxetina (antidepressivo) 
• Tramadol (opióide) 
• b-bloqueadores (timolol, carvedilol, metoprolol) 
• Antidepressivos (imipramina, clomipramina) 
• Antipsicóticos (haloperidol) 
Inibidores
  Fluoxetina 
 Cimetidina 
 Cocaína 
 Ritonavir 
Indutores
  Dexametasona 
 Rifampicina 
www.drug-interactions.com 
 Polimorfismo: 
 1-3% dos brancos 
 Substratos: 
• AINEs - incluindo COX-2 (diclofenaco, ibuprofeno, 
meloxicam, celecoxib) 
• Hipoglicemiantes orais (tolbutamida) 
• Inibidores da ECA (losartan, irbesartan) 
• Varfarina (anticoagulante) 
• Fluoxetina 
• Fenitoína 
CYP2C9 
Inibidores
  Rifampicina 
 Secobarbital 
(hipnótico) 
Indutores
  Sertralina 
 Fluconazol 
 Amiodarona 
(antiarrítmico) 
www.drug-interactions.com 
Faixa Normal 
20 
10 
4 
2 
40 
30 
20 
14 
12 
0 2 4 6 8 10 
1 
T
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g
/L
) 
Dias 
Varfarina 
Dose única 
Rifampicina 
Ann. Intern. Med., 1974 
Efeito de um indutor de metabolismo 
Rifampicina (antibacteriano - 600 mg/dia por 3 dias) 
na administração de 
Varfarina (anticoagulante -1,5 mg/kg) 
CYP2C19 
 Polimorfismo: 
 15-20% em asiáticos, 
3–5% em brancos 
 Substratos: 
• Indometacina (AINE) 
• Omeprazol (antiulceroso) 
• Propranolol (b-bloqueador) 
• Ciclofosfamida (imunossupressor) 
• Antiepiléticos (fenitoína) 
Inibidores
  Indometacina 
 Cimetidina 
 Fluoxetina 
 Omeprazol 
 Ticlopidina 
(antiplaquetário) 
Indutores
  Rifampicina 
 Carbamazepina 
(antiepilético) 
www.drug-interactions.com 
CYP1A2 
 Substratos: 
• Cafeína 
• Naproxeno 
• Propranolol 
• Teofilina 
• Verapamil 
Inibidores
  Amiodarona 
(antiarrítmico) 
 Cimetidina 
 Ticlopidina 
Indutores
  Insulina 
 Tabaco 
www.drug-interactions.com 
Indução Enzimática em Ratos 
100 
60 
30 
10 
1 2 3 4 
Tempo (h) 
C
o
n
c
e
n
tr
a
ç
ã
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 Z
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/g
 d
e
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c
id
o
; 
i.
p
.)
 
4 
1 
Sem indução 
Indução por 
Fentobarbital 
4d (2x/dia) 
Indução por 
Benzopireno 
4d (2x/dia) 
C
o
n
ce
n
tr
a
çã
o
 d
e 
cl
o
zo
x
a
o
n
a
 
(m
g
/L
) 
Horas 
100 
10 
1 
0.1 
0 3 6 9 
12 
Efeito da administração do dissulfiram 
(usado no tratamento do alcoolismo) no 
metabolismo da clorzoxazona (relaxante muscular) 
Após dissulfiram 
(500mg v.o. 10h 
antes) 
Antes dissulfiram 
Clin. Pharmacol, 1993 
80 
60 
40 
20 
0 
-20 
 
%
 d
e 
al
te
ra
çã
o
 
AUC CL F 
Oral I.V. 
N.S. 
Efeito da cimetidina (400mg 6/6h 4d) na 
biodisponibilidade do labetalol 
(bloqueador a- e b-adrenérgico) 
J. Clin. Pharmacol, 1984 
Controle 
Metoprolol 50mg 6/6h 24h antes 
Propranolol 40mg 6/6h 24h antes 
1.2 
0.8 
0.4 
0 C
le
ar
an
ce
 d
a 
L
id
o
ca
ín
a 
(L
/h
r/
k
g
) 
Efeito de beta-bloqueadores na administração de 
lidocaína (3mg/kg i.v. 4 min) 
Clin. Pharmacol, 1983 
Polimorfismo genético (acetiladores 
rápidos e lentos) 
25 
20 
15 
10 
5 
0 
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 
Concentração ionizada (mg/mL) 
F
re
q
u
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c
ia
 (
n
o
 d
e
 i
n
d
iv
íd
u
o
s
) 
267 indivíduos 
Concentração plasmática da Isoniazida 
(usada no tratamento da tuberculose) 
dentro de 6 horas após 
uma dose oral de 9,8 mg/Kg 
 Tetraciclina e produtos do leite 
 
 Varfarina e alimentos contendo vitamina K 
 (antagonismo competitivo) 
 
 Suco de Grapefruit 
 (inibidor CYP3A) 
 
Interação Droga-Alimento 
Dresser GK et al Clin Pharmacol Ther 2000;68(1):28–34 
Horas após a dose Horas após a dose 
Interação Droga-Alimento 
Inibidor CYP3A4 
 Doenças hepáticas 
 Doenças renais 
 Insuficiência Cardíaca ( fluxo sanguíneo hepático 
– propranolol, verapamil) 
 Hepatite viral aguda (aumenta o t1/2 do diazepam) 
 Hipotireoidismo (aumenta o t1/2 da digoxina) 
 Hipertireoidismo (diminui o t1/2 da digoxina) 
Interação Droga-Doença 
50 
 
40 
 
30 
 
20 
 
10 
 
0 
1.0 
 
0.8 
 
0.6 
 
0.4 
 
0.2 
 
0.0 
Normal Cirrose Normal Cirrose 
102 
56 
2.2 o 
M
e
ia
-v
id
a
 (
h
) 
d
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ó
x
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o
 
(m
l/
m
in
/k
g
) 
Clin. Pharmacol, 1979 
Interação Droga-Doença 
Biotransformação: 
Oxidação Não-Microssomal 
• As enzimas solúveis encontradas no citosol ou nas 
mitocôndrias das células são responsáveis pela 
metabolismo de um número relativamente pequeno 
de compostos. 
 
– Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase 
Etanol acetaldeído e acetato 
 
– Monoamina oxidase (MAO) 
NA 
5-Hidroxitriptamina (5-HT) 
Biotransformação: 
Redução 
• Ocorre tanto no sistema microssomal (maioria) 
como no não microssomal. 
• É menos comum do que a oxidação. 
– Microssomal: 
Cloranfenicol (antibiótico) 
Prontosil (antibiótico) 
– Não-Microssomal: 
Hidrato de Cloral (narcótico) 
Naloxona (opióide) 
Menadiona (vitamina K3) 
Biotransformação: 
Hidrólise 
• Existem hidrolases não-microssomais numa 
variedade de sistemas corporais, incluindo o plasma. 
• Hidrolases não-microssomais: 
– Esterases 
 
Procaína 
(anestésico local) 
 
 
– Amidase 
 
Procainamida 
(antiarrítmico) 
 
Foram isoladas também hidrolases microssomais 
Ácido para-aminobenzóico 
Álcool dietilaminoetanol 
Ácido para-aminobenzóico 
Álcool dietilaminaetilamina 
esterase 
amidase 
Biotransformação: 
Conjugação – FASE II 
• Refere-se ao acoplamento de um fármaco ou do 
seu metabólito com um substrato endógeno. 
 
• O conjugado é uma substância polar facilmente 
excretada. 
Biotransformação: 
Conjugação 
Ocorre formação de ácido glicurônico ativado (ácido 
uridina difosfoglicurônico, UDP-Glicuronídio) a partir da 
glicose 1-fosfato, que reage com o fármaco ou seu 
metabólito: 
 
UDP-Glicuronídio + ROH RO-Glicuronídio + UDP 
 
 
 
ROH representa o fármaco ou seu metabólitoExcreção 
 A excreção dos fármacos refere-se ao 
processo pelo qual um fármaco ou 
metabólito é eliminado do organismo. 
Excreção: 
Vias de Eliminação 
 O rim é o mais importante órgão de excreção. 
 
 O trato biliar e as fezes constituem importantes vias 
de excreção de alguns fármacos que são 
metabolizados no fígado. 
 
 Também podem ser excretados no ar expirado, suor, 
saliva, lágrimas e leite (são lipossolúveis e não-
ionizados). 
Ciclo Êntero-Hepático 
Eliminação da droga ou de seu metabólito 
Excreção: 
Vias de Eliminação 
 Excreção através da urina: 
– Filtração glomerular: os compostos 
hidrossolúveis e polares são incapazes de 
sofrer difusão retrógrada da circulação e 
são excretados, a não ser que exista algum 
transporte específico para a sua 
reabsorção. 
– Secreção tubular ativa: No túbulo proximal 
(penicilina, quinina, etc.) 
 
Reabsorção tubular passiva. 
Néfron 
Túbulo proximal 
Secreção 
tubular da 
droga Glomérulo 
Filtração da 
droga não 
ligada 
a proteínas 
Reabsorção 
tubular da 
droga 
Para a 
Bexiga 
Ducto 
coletor 
Alça de Henle 
Túbulo 
distal