cap 25 Farmacos antiprotozoarios

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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA 
Marcelo A. Cabral 
 
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25) Fármacos antiprotozoários 
 
Os principais protozoários que produzem doenças no 
homem são os que causam malária, amebíase, leishmaniose, 
tripanossomíase e tricomoníase. 
a) A malária (impaludismo, maleita, febre- terçã) 
A malária é causada por diversas espécies de 
plasmódios, dentre eles o P. falciparum, o P. vivax, P. 
malarie e P. ovale. Segundo a OMS, a malária mata uma 
criança africana a cada 30 segundos, e muitas crianças que 
sobrevivem a casos severos sofrem danos cerebrais graves e 
têm dificuldades de aprendizagem. As crianças menores de 
cinco anos representam 85% dos casos de malária em todo o 
mundo. A África concentra cerca de 80% dos casos de 
malária no mundo. 
A malária causada pelo protozoário P. falciparum 
caracteriza-se inicialmente por sintomas inespecíficos, como 
dores de cabeça, fadiga, febre e náuseas. Estes sintomas 
podem durar vários dias (seis para P.falciparum, várias 
semanas para as outras espécies). 
Mais tarde, surgem acessos periódicos de calafrios e 
febre intensos que coincidem com a destruição maciça de 
hemácias e com a descarga de substâncias imunogénicas 
tóxicas na corrente sangüínea ao fim de cada ciclo 
reprodutivo do parasita. Estas crises paroxísticas, mais 
frequentes ao cair da tarde, iniciam-se com elevação da 
temperatura até 39-40C°. São seguidas de palidez da pele e 
tremores violentos durante cerca de 15 minutos a uma hora. 
Depois cessam os tremores e seguem-se duas a seis horas de 
febre a 41C°, terminando em vermelhidão da pele e suores 
abundantes. O doente sente-se perfeitamente bem depois e 
até à crise seguinte, que ocorre dalí dois a três dias. 
Se a infecção for de P. falciparum, denominada 
malária maligna, pode haver sintomas adicionais mais 
graves como: choque circulatório, síncopes (desmaios), 
convulsões, delírios e crises vaso-oclusivas. A morte pode 
ocorrer a cada crise de malária maligna. Pode também 
ocorrer a chamada malária cerebral: a oclusão de vasos 
sanguíneos no cérebro pelos eritrócitos infectados causa 
défices mentais e coma seguidos de morte (ou défice mental 
irreversível). Danos renais e hepáticos graves ocorrem pelas 
mesmas razões. As formas causadas pelas outras espécies 
("benignas") são geralmente apenas debilitantes, ocorrendo 
raramente a morte. 
Sintomas crônicos incluem a anemia, cansaço, 
debilidade com redução da capacidade de trabalho e da 
inteligência funcional, hemorragias e infartos de incidência 
muito aumentada, como infarto agudo do miocárdio e AVCs 
(especialmente com P. falciparum). 
Se não diagnosticada e tratada, a malária maligna 
causada pelo P. falciparum pode evoluir rapidamente, 
resultando em morte. A malária "benigna" das outras 
espécies resulta em debilitação crônica, porém mais 
raramente em morte. 
Os principais parasitas que causam a malária são: 
Plamodium vivax, que causa a malária terçã benigna; e 
Plasmodium falciparum, que causa a malária terçã maligna. 
Contágio e ciclo evolutivo da malária 
O mosquito anófeles fêmea infectado injeta 
esporozoítas (forma assexuada do parasita), que podem 
desenvolver-se no fígado humano em: 
- esquizontes teciduais (estágio pré-eritrocítico), que 
liberam merozoitas. Infectam os eritrócitos, formando 
trofozoítas móveis que, após o seu desenvolvimento, 
liberam outro lote de merozoítas que infectam eritrócitos e 
causam febre; isso constitui o ciclo eritrocítico. Os episódios 
periódicos de febre que caracterizam a malária são devidos à 
ruptura periódica sincronizada dos eritrócitos, com liberação 
de merozoítas e restos celulares. A elevação da temperatura 
está associada a um aumento na concentração plasmática do 
fator de necrose tumoral (TNF); e 
- hipnozoítas dormentes, que podem liberar 
posteriormente merozoítas (estágios exoeritrocíticos). 
- um pequeno número de merozoítas podem sofrer 
maturação, diferenciando-se em gametócitos que serão 
masculinos e femininos, os quais serão ser ingeridos por 
outros mosquitos. 
 
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Marcelo A. Cabral 
 
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Os eritrócitos infectados expressam proteínas que 
promovem sua adesão ao endotélio, reduzindo a 
probabilidade de depuração dessas células infectadas por 
seqüestro esplênico. A deposição pode afetar qualquer órgão 
como o cérebro, os pulmões e os rins. A lesão desse órgão 
resulta em hipóxia teci dual, necrose focal, e hemorragia. 
Agentes antimaláricos 
Os agentes antimaláricos atualmente disponíveis atuam 
contra alvos constituídos por quatro vias fisiológicas dos 
plasmódios: 
- o metabolismo do heme (cloroquina, quinina, 
mefoclina e artmisina); 
- o transporte de elétrons (primaquina); 
- a tradução de proteínas (oxicilina, tetraciclina e 
clindamicina); e 
- o metabolismo do folato (sulfadoxima-pirimetamina e 
proguanil). 
Clinicamente, os agentes antimaláricos são 
classificados quanto à sua ação contra os diferentes estágios 
do ciclo de vida do parasita: 
 As drogas utilizadas para a quimioprofilaxia 
(cloroquina, mefloquina, proguanil, pirimetamina, 
dapsona e doxiciclina), para a prevenção dos ataques de 
malária numa área da doença, atuam sobre os merozoítas 
que emergem das células hepáticas. 
As drogas usadas no tratamento agudo de malária (cura 
clínica ou supressiva – quinina, mefloquina, halofantrina, 
sulfonas, pirimetamina) atuam sobre os parasitas no 
sangue; podem curar infecções por parasitas que não 
possuem estágio exoeritrocítico. 
 As drogas utilizadas para a cura radical (primaquina) 
são ativas contra os parasitos no fígado. Algumas drogas 
atuam sobre os gametócitos e impedem a transmissão pelo 
mosquito. 
1) Fármacos usados na profilaxia da malária 
Cloroquina 
A cloroquina é um agente esquizonticida sanguíneo 
muito potente, eficaz contra as formas eritrocíticas de todas 
as quatro espécies de plasmódios, mas que não exerce 
efeitos sobre os esporozoítas, hipnozoítas ou gametócitos. 
Possui um complexo mecanismo de ação que ainda não está 
totalmente esclarecido. A cloroquina inibe a digestão da 
hemoglobina pelo parasita e, assim, reduz o suprimento de 
aminoácidos necessários à viabilidade do parasita. Os 
plasmódios possuem capacidade limitada de síntese de 
aminoácidos de novo; por isso, dependem dos aminoácidos 
liberados pela digestão das moléculas de hemoglobina do 
hospedeiro. A degradação da hemoglobina libera os 
aminoácidos básicos e um metabólito do heme tóxico ao 
plasmódio, a ferriprotoporfirina IX. Esta última deve ser 
polimerizada à hemozoína pela heme-polimerase. Se não for 
polimerizada, a ferriprotoporfirina provoca lesão lisossomal 
e toxicidade para o plasmódio. 
 A cloroquina também inibe a heme polimerase. A 
cloroquina é uma base fraca que penetra no vacúolo 
digestivo do plasmódio (que é um meio ácido), sendo 
protonada rapidamente. Isso impede sua saída do vacúolo 
digestivo. Em conseqüência, a cloroquina se acumula em 
grande quantidade e se liga a ferriprotoporfirina IX e inibe a 
metabolização desse metabólito do heme, que normalmente 
é realizado pela heme-polimerase. A ferriprotoporfirina não 
polimerizada leva à lesão oxidativa da membrana, sendo 
tóxica para o parasita. Por conseguinte, a cloroquina 
envenena o parasita ao impedir a destoxificação de um 
produto do metabólismo tóxico da hemoglobina. 
Na atualidade o P. falciparum tornou-se resistente a 
cloroquina na maior parte do mundo. 
A cloroquina possui poucos efeitos adversos quando 
administrada para quiomioprofilaxia. Com uso de doses 
mais altas no tratamento agudo, podem ocorrer náusea, 
vômitos, tonteira, visão turva, cefaléia e sintomas de 
urticária. Em altas doses pode provocar retinopatias. A droga 
é considerada segura para gestantes. 
Mefloquina 
A mefloquina é um composto esquizonticidasanguíneo 
que se mostra ativo contra P. falciparum e P. vivax. 
Entretanto, não exerce nenhum efeito sobre as formas 
hepáticas dos parasitas, razão pela qual o tratamento das 
infecções por P. vivax deve ser acompanhado de um curso 
de primaquina para erradicar os hipnozoítas. 
A ação parasitária está associada à inibição da heme 
polimerase. 
Quando a mefloquina é utilizada no tratamento agudo, 
ocorrem distúrbios gastrintestinais em 50% dos pacientes. 
Pode ocorrer toxicidade transitória do SNC – vertigem 
confusão, disforia, insônia. A mefloquina é contra-indicada 
para gestantes e mulheres propensas a engravidar. 
2) Fármacoa usados no tratamento agudo da 
malária 
Quinina 
A quinina é um alcalóide derivado da casca da 
chinchona. Trata-se de um agente esquizonticida sanguíneo, 
eficaz contra as formas eritrocíticas de todas as quatro 
espécies de plasmódios, mas que carece de efeito sobre os 
gametócitos de P. falciparum. 
Assim como a cloroquina, seu mecanismo de ação está 
associado à inibição da heme polimerase do parasita. Além 
disso, ela pode se ligar ao DNA do plasmódio, com 
conseqüente separação das fitas através do rompimento das 
pontes de hidrogênio, e impedimento da transcrição e 
tradução desse DNA. 
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Dentre os efeitos adversos, apresenta-se o 
chinchonismo (náusea, tonteira, zumbido, cefaléia e visão 
turva), vômitos, liberação de insulina com hipoglicemia 
agravada pelo consumo de glicose por parte do parasita. 
Halofantrina 
A halofantrina é um agente esquizonticida sanguíneo. 
O fármaco mostra-se ativo contra cepas de P. falciparum 
resistentes a cloroquina, à pirimetamina e à quinina. É eficaz 
contra a forma eritrocítica de P. vivax, mas não contra 
hipnozoítas. Seu mecanismo de ação permanece 
desconhecido. 
Como efeitos indesejáveis podem ocorrer dor 
abdominal, distúrbios gastrintestinais, cefaléia, elevação 
transitória das enzimas hepáticas, prurido, alteração no ritmo 
cardíaco e tosse. 
Sulfadoxina-Pirimetamina 
A sulfodoxina é um análogo do PABA, que inibe 
competitivamente a diidropteroato sintetase dos parasitas, 
uma enzima essencial na via de síntese do ácido fólico. A 
pirimetamina é um análogo do folato que inibe 
competitivamente a diidrofolato em tetraidrofolato. A 
sulfadoxina e a pirimetamina, quando utilizadas em 
combinação, atuam de modo sinérgico, inibindo o 
crescimento dos parasitas da malária. Essa combinação é 
altamente efetiva contra os estágios esquizontes sanguíneos 
do P. falciparum, mas não contra os gametócitos. 
Infelizmente, a resistência disseminada dos parasitas da 
malária a essa combinação limitou acentuadamente a sua 
utilidade. 
As reações adversas mais comuns são: reações 
cutâneas graves; efeitos hematológicos (anemia 
megaloblástica, leucopenia e trombocitopenia. 
A sulfadoxina-pirimetamina não é utilizada como 
agente quimioprofilático contra a malária. 
Artemisina 
A artemisina, um extrato químico obtido da artemísia, 
é um esquizonticida sanguíneo de ação rápida, que tem sido 
eficaz no tratamento do ataque agudo da malária tanto vivax 
quanto falcípara. O artesunato, um derivado hidrossolúvel, e 
os análogos sintéticos, artemeter e arteter, exibem maior 
atividade e são mais bem absorvidos. O mecanismo de ação 
não é conhecido; pode envolver lesão da membrana do 
parasita por radicais livres ou alquilação covalente de 
proteínas. Esses compostos não exercem nenhum efeito 
sobre os hipnozoítas hepáticos e não são úteis para a 
quimioprofilaxia. Devido à resistência disseminada dos 
parasitas a outros agentes antimaláricos, a terapia de 
primeira linha para a malária não-complicada e complicada 
na África subsaariana envolve uma combinação de 
artemisina com um segundo agente antimalárico, com 
mecanismo de ação diferente e meia vida mais longa. 
Foram observados poucos efeitos indesejáveis. Foi 
relatada a ocorrência de bloqueio cardíaco transitório, 
redução transitória dos neutrófilos sanguíneos e episódios 
breves de febre. 
3) Fármacos usados na cura radical da malária 
 Primaquina 
Sua atividade antimalárica é provavelmente atribuível à 
quinona, um metabpolito da primaquina que interfere na 
função da ubiquinona como transportador de elétrons na 
cadeia respiratória. Sua ação é exercida contra hipnozoítas 
hepáticos. Trata-se do único fármaco capaz de efetuar uma 
cura radical das formas de malária nas quais os parasitas 
possuem um estágio dormente no fígado – P. vivax e P. 
ovale. Sendo assim, a primaquina é o único fármaco que 
impede a recrudescência da malária. 
A primaquina não afeta os esporozoítas e exerce pouca 
ou nenhuma ação contra o estágio eritrocítico do parasita. 
Entretanto exerce ação gametocida, constituindo o agente 
antimalárico mais eficaz na prevenção da transmissão da 
doença por todas as quatro espécies de plasmódios. É quase 
invariavelmente usado em combinação com outra droga, 
geralmente a cloroquina. 
Os efeitos indesjáveis consistem principalmente em 
distúrbios do trato gastrintestinal e, em altas doses, 
metemoglobinemia. Ocorre hemólise em indivíduos com 
deficiência genética de glicose-6-fosfato desidrogenase 
eritrocítica, razão pela qual nunca deve ser administrada sem 
antes se confirmar a presença de atividade dessa enzima. 
Nunca de ser administrada em gestantes. 
b) A Amebíase 
 A amebíase é uma infecção causada por Entamoeba 
histolytica, produzida por ingestão de cistos desse 
microrganismo. No intestino, os cistos desenvolvem-se em 
trofozoítas, que aderem às células epiteliais do cólon através 
de uma lectina presente na membrana do parasita, que possui 
semelhanças com as proteínas de aderência do hospedeiro. A 
seguir o trofozoíta lisa a célula do hospedeiro e invade a 
submucosa, onde pode secretar um fator que inibe os 
macrófagos ativados pelo interferon-gama que, caso 
contrário o matariam. Esse processo pode resultar em 
disenteria, o parasita pode invadir o fígado com conseqüente 
desenvolvimento de abscessos hepáticos e granulomas 
amebianos. 
 Os principais fármacos atualmente utilizados no 
tratamento da amebíase são: metronidazol, tinidazol e 
diloxanida. Esses agentes podem ser usados em combinação. 
 Metronidazol 
 O metronidazol mata os trofozoítas de E. histolytica, 
porém não exerce nenhum efeito sobre os cistos. Trata-se da 
droga mais eficaz disponível para a amebíase invasiva 
afetando o intestino ou o fígado. 
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Acredita-se que o metronidazol atua através da lesão do 
DNA, da membrana e células-alvos do trofozoíta por 
produtos tóxicos de oxigênio (radicais livres) formados pelo 
próprio parasita a partir da droga. 
 São observados poucos efeitos indesejáveis com o uso 
de doses terapêuticas. Foram relatados distúrbios 
gastrintestinais, tonteira, cefaléia, neuropatias sensoriais. A 
droga interfere no metabolismo do álcool, de modo que é 
preciso evitar estritamente o consumo de bebidas alcoólicas. 
O metronidazol não deve ser utilizado durante a gravidez. 
Existem outros fármacos semelhantes, a exemplo do 
tinidazol e o mimorazol. 
 Diloxanida 
 A diloxanida e o furoato de diloxanida são eficazes 
contra o parasita intestinal não invasivo da ameba. As drogas 
exercem ação amebicida direta, afetando as amebas antes do 
encistamento. Não possuem graves efeitos adversos. 
 c) A Leishmaniose 
 A leishmaniose é uma infecção causada pelo 
microrganismo do gênero Leishmania. O parasita ocorre em 
duas formas – flagelada, encontrada no mosquito-pólvora 
(inseto vetor) que se alimenta de animais de sangue quente; e 
não flagelada, que ocorre no hospedeiro mamífero picado. Neste 
último o parasita é capturado pelo sistema fagocítico 
mononuclear, onde permanecevivo e viável. Existem vários 
tipos clínicos de leishmaniose – uma infecção cutânea simples, 
que pode ter cura expontânea, uma forma mucocutânea (na qual 
podem surgir grandes úlceras nas mucosas) e uma forma 
visceral (calazar). Nesta última, o parasita dissemina-se pela 
corrente sanguínea e causa hepatomegalia, esplenomegalia, 
anemia e febre intermitente. 
 Os principais fármacos para o tratamento da 
leishmaniose são o estibogliconato de sódio e o antimoniato de 
meglumina, que apresentam mecanismo de ação ainda não 
totalmente elucidado. Outros fármacos incluem a anfotericina e 
o metronidazol. 
d) Tripanossomiase 
Existem três espécies principais de tripanossomo que 
causam doenças no ser humano: o Tripanossoma gambiense e o 
Tripanossoma rhodesiense, responsáveis pela doença do sono 
na África, e Tripanossoma cruzi, responsável pela Doença de 
Chagas. Em ambos os tipos da doença surge uma lesão local 
inicial no ponto de entrada, seguida de surtos de parasitemia e 
febre. O dano aos órgãos é causado pelas toxinas liberadas, 
afetando o SNC (na doença do sono), o coração e, algumas 
vezes, o fígado, o baço, os ossos e o intestino (na Doença de 
Chagas). 
As principais drogas utilizadas na doença do sono 
africana são a suramina, com a pentamidina como alternativa, 
no estágio hemilinfático da doença, e o composto melarsopol 
para o estágio avançado com comprometimento do SNC. 
As drogas utilizadas na doença de chagas incluem 
primaquina e a puromicina, o nifurtimox e os benzimidazois. 
Todavia, não há ainda nenhum tratamento eficaz para esta 
doença. 
Suramina 
A suramina não mata imediatamente os parasitas, 
porém induz alterações bioquímicas que levam à aliminação dos 
microrganismos da circulação depois de um período de 24 
horas. 
A droga liga-se firmemente às proteínas plasmáticas do 
hospedeiro, e o complexo assim formado penetra no 
tripanossomo por endocitose; a seguir, é liberado por proteases 
lisossômicas. Possui ação seletiva sobre as enzimas 
tripanossômicas. 
A suramina é relativamente tóxica, sobretudo em 
pacientes desnutridos, exercendo efeito tóxico principalmente 
sobre os rins. 
e) Tricomoníase 
O principal microrganismo do gênero Trichomonas que 
produz doenças no ser humano é o T. vaginalis. As cepas 
virulentas provocam inflamação da vagina nas mulheres e, 
algumas vezes, da uretra nos homens. 
As principais drogas utilizadas na terapia são o 
metronidazol e o tinidazol. 
f) Toxoplasmose 
O Toxoplasma gondi é um protozoário que infecta 
gatos e outros animais. Os oocistos nas fezes do animal 
infectado podem infectar o ser humano, dando origem a 
esporozoítas, a seguir, a trofozoítas e, por fim, a cistos nos 
tecidos. Em muitos indivíduos a toxoplasmose é autolimitada ou 
até mesmo assintomática, porém a infecção pelo protozoário 
durante a gravidez pode causar grave doença no feto. Os 
indivíduos imunocomprometidos também são muito suscetíveis. 
O tratamento de escolha consiste em pirimetamina-
sulfadiazina (que deve ser evitado em gestantes); são também 
utilizados o trimetoprima-sulfametoxazol ou a pentamidina 
parenteral. Mais recentemente, a azitromicina mostrou-se 
promissora. 
 
 
Referências Bibliográficas 
 
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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA 
Marcelo A. Cabral 
 
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