cap 31 Farmacos tratamento da tuberculose

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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA 
 
Marcelo A. Cabral 
 
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31) tratamento farmacológico da tuberculose 
 
A tuberculose é uma doença infecciosa, causada por 
micobactérias, que atingem principalmente o pulmão. Após 
serem inalados, os bacilos atingem os alvéolos 
(primoinfecção), onde provocam uma reação inflamatória 
exsudativa do tipo inespecífico. A infecção benigna pode 
atingir linfonodos e outras estruturas. Em aproximadamente 
90% dos indivíduos infectados o sistema imunológico 
consegue impedir o desenvolvimento da doença. Em 5% dos 
indivíduos observa-se a implantação dos bacilos no 
parênquima pulmonar ou linfonofodos, iniciando-se a 
multiplicação, originando-se o quadro de tuberculose 
primária. A tuberculose pós-primária ocorre em 5% dos 
indivíduos infectados que já desenvolveram alguma 
imunidade, através da reativação endógena ou por reinfecção 
exógena, sendo a forma pulmonar a mais comum. 
A forma extrapulmonar é mais frequente nos 
hospedeiros com pouca imunidade, surgindo com maior 
incidência em crianças e indivíduos infectados por HIV. O 
agente infeccioso é o Mycobacterium tuberculosis, também 
chamado bacilo de Koch. Das outras 20 espécies do gênero 
Mycobacterium, somente o M. Bovis causa raramente 
tuberculose em hospedeiro normal. Já imunodeprimidos 
podem desenvolver doença a partir de infecção por várias 
espécies (M. kansai, M. fortuitum, M. avium). A AIDS tem 
sido associada a aumento marcado de infecção por complexo 
M. avium. 
 A pesquiza do Mycobacterium pode ser realizada por: 
- esfregaços (escarro, broncoscopia, líquido pleural, etc); 
- coloração álcool-ácido-resistente (BAAR); 
- cultura (possibilita a identificação de uma bactéria não 
tuberculosa, teste para sensibilidade às drogas e 
identificação de contaminação cruzada da espécie); 
- testes moleculares (possui maior sensibilidade e 
especificidade. A detecção pode ser feita no mesmo dia – 
melhor método); e 
- Cromatografia líquida gasosa ou de alto desempenho 
(identifica rapidamente 90% das bactérias). 
 Na doença avançada, os exames hematológicos podem 
apresentar VHS elevado e anemia moderada. 
 No exame direto, pode-se encontrar a designação 
bacilo álcool-ácido-resistente (BAAR) que indica o gênero 
Mycobacterium, por sua capacidade de resistir à 
descoloração por essa mistura após tingimento com carbol-
fucsina. 
 A identificação do germe se faz comumente por 
microscopia direta das secreções broncopulmonares 
(baciloscopia do escarro), que se apresenta positiva somente 
quando se eliminam pelo menos 5.000 bacilos por ml de 
escarro. Á baciloscopia negativa pode corresponder cultura 
positiva, pois esta é mais sensível, bastando 10 bacilos para 
gerar uma colônia na cultura. No entanto, exige 2 a 6 
semanas de incubação e tem maior custo. Cultura também é 
feita em lavado brônquico ou gástrico, líquido pleural, urina, 
liquor e tecidos. Geralmente provas de sensibilidade não são 
necessárias, tendo em vista a alta eficácia dos agentes 
antituberculosos (procedimento excetuado para retratamento 
e suspeita de resistência). 
 A prova tuberculina é feita por meio de inoculação 
intradérmica de derivado purificado da fração protéica (PPD) 
antigênica do bacilo. Tem por base a reação imunológica do 
organismo à proteína estranha, exprimindo o contato do 
indivíduo com o bacilo de Koch. Somente poucos indivíduos 
tuberculino-positivos são doentes em atividade. Em adultos, o 
teste é importante quando negativo, pois indica que o paciente 
não tem tuberculose. O teste pode ser igualmente positivo em 
indivíduos vacinados com BCG e nos infectados, doentes ou 
não. Os chamados reatores fortes (10 mm ou mais de 
endurecimento no local da inoculação, 48 – 72 horas após ser 
feita, em imunocompetentes, e para imunossuprimidos o valor é 
de 5 mm) têm maior probabilidade de estarem infectados por M. 
tuberculosis ou de estarem com a doença. 
 No Brasil, a tuberculose é doença prevalente. De cada 
100 pessoas que se infectam por contágio com um caso fonte, 
10 – 20 ficarão doentes, 80% dessas no primeiro ano. Em 
média, 50% dos novos doentes serão bacilíferos. A partir desses 
ocorrerá contágio por via inalatória (aerossóis produzidos por 
tosse ou outro movimento expiratório). Pacientes com 
tuberculose pulmonar não-bacilíferos e formas extrapulmonares 
de tuberculose não contagiam. Geralmente a fonte de infecção é 
paciente bacilífero, ainda não-tratado ou em tratamento há 
menos de 2 semanas, que contamina, em média, 10 a 15 pessoas 
no período de um ano. 
Sendo um sério problema de saúde pública, o Programa 
Nacional de Controle da Tuberculose unificou os padrões de 
diagnósticos, prevenção e tratamento, garantiu a distribuição 
gratuita de medicamentos antituberculosos e permitiu o acesso 
de toda a população às ações de controle da doença. 
Centralizou-se a assitência a pacientes tuberculosos para 
facilitar o controle e evitar que, atendidos por médicos em geral, 
sofressem erros de prescrição, com conseqüências individuiais e 
epidemiológicas. O médico que diagnostica um caso deve 
notificar o serviço de controle epidemiológico e encaminhar o 
paciente à rede de atendimento padronizado. 
A vacina BCG (Bacilo de Calmet Garing), após mais de 70 
anos de seu desenvolvimento, continua sendo a única disponível 
para prevenção de tuberculose. Reduz morbidade e mortalidade 
em crianças, mas tem pequeno efeito na doença pulmonar do 
adulto. 
Na quimioprofilaxia, utiliza-se isoniazida, indicada para 
comunicantes de pacientes tuberculosos bacilíferos (que 
possuem duas baciloscopia direta positiva), especialmente 
recém-nascidos e lactentes que não podem ser afastados do 
domicílio, crianças menores de 4 anos e reatores tuberculínicos 
fortes (cujo risco de adoecer é 2 vezes maior que o de 
comunicantes não-reatores). Em comunicantes com idade acima 
de 35 anos, quimioprofilaxia se restringe a indivíduos com risco 
definido de contrair a doença, pois essa faixa etária (35 – 45 
anos) está mais sujeita à hepatite induzida por isoniazida. 
Também pode se fazer quimioprofilaxia em indivíduos que 
possuem situações especiais de risco, como leucemias e 
linfomas, silicose, doença renal em estágio final, diabetes 
melito, AIDS, corticoterapia prolongada e uso de 
imunossupressores. O Programa nacional de Controle da 
Tuberculose recomenda quimiprofilaxia em comunicantes 
recém-nascidos e nos menores de 5 anos. 
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Marcelo A. Cabral 
 
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Algumas condições clínicas influenciam os esquemas 
terapêuticos. É o que ocorre em insuficiência renal crônica, 
com fármacos excretados pelo rim em forma inalterada ou 
como metabólitos ainda ativos. Se não houver ajuste das 
doses ou intervalos entre administrações, aumentarão níveis 
séricos do fármaco, com aparecimento de efeitos tóxicos. 
Doenças hepáticas não constituem contra-indicações para 
uso de antituberculosos, apesar de sua toxicidade sobre o 
fígado. Se houver hepatite ou os níveis de transaminases 
estiverem mais de 5 vezes além dos valores normais em 
pacientes assintomáticos, a isoniazida deve ser suspensa. 
Monitora-se a função hepática durante o tratamento. 
Os sintomas da tuberculose tais como a febre, mal-estar, 
anorexia e tosse devem involuir nas 2 primeiras semanas de 
tratamento. Ao fim desse período, pacientes bacilíferos não 
são mais infectantes. Bi ou trimensalmente pesquisa-se 
involução das lesões radiológicas. A baciloscopia é repetida 
mensalmente nos doentes bacilíferos enquanto houver 
espectoração. 
Os efeitos adversos do tratamento farmacológico 
precisam ser controlados, apesar de aparecerem em pequeno 
número de casos e terem intensidade leve a moderada, 
raramente determinando interrupção do tratamento. Os 
problemas mais comuns são náusea, vômito, epigastralgia, 
erupção cutânea e prurido.Na gestação, o tratamento antituberculoso pode 
continuar, pois os fármacos não se mostraram teratogênicos. 
Só estão contra-indicadas estreptomicina, devido à lesão do 
oitavo par craniano, e etionamida, que pode causar 
malformações congênitas, principalmente no primeiro 
trimestre da gravidez. 
A eficácia dos contraceptivos orais fica reduzida 
durante o tratamento antituberculoso, e um controle 
alternativo do planejamento familiar deve ser oferecido. 
 
 
Fármacos utilizados no tratamento da tuberculose: 
 
Terapia farmacológica composta: 
 
Primeira fase = duração de dois meses - isoniazida, 
rifampicina, pirazinamida e etambutol. 
 
Segunda fase = duração de quatro meses – isoniazida e 
rifampicina. 
 
• Isoniazida: 
 
Possui atividade limitada à micobactérias. É 
bacteriostática para os bacilos em repouso, e bactericida 
para os microrganismos em divisão celular. Seu mecanismo 
de ação consiste em inibir a síntese de ácidos micólicos 
(que são componentes exclusivos da parede celular das 
micobactérias) através da formação do seu metabólito 
tóxico – o ácido isonicotínico. Portanto, tarta-se de um pró-
fármaco que é metabolisado pela catalase-peroxidase 
micobacteriana. O alvo específico do derivado da 
isoniazida é o enoil-ACP redutase da acido-graxo sintase II, 
que converte os ácidos graxos insaturados em saturadosnna 
biossíntese dos ácidos micólicos. 
A monoterapia com isoniazida leva a resistência. A 
resistência resulta de mutações na catalase-peroxidase e 
mutações nos genes envolvidos na biossíntese do ácido 
micólico. 
O metabolismo da isoniazida depende de fatores genéticos 
que determinam se o indivíduo é um acetilador lento ou rápido. 
Isso explica a diminuição da concentração sérica do fármaco 
nos pacientes acetiladores rápidos. 
A piridoxina, vitamina B6 (10 a 50 mg/dia), é 
coadministrada com isoniazida para minimizar o risco de 
neuropatia periférica e toxicidade do SNC em pacientes 
desnutridos e naqueles com predisposição à neuropatia 
(acetiladores lentos, idosos, gestantes, HIV, diabéticos, 
alcoólicos e urêmicos). As reações adversas mais comuns são 
exantema, febre, icterícia e neurite periférica. 
 
• Rifampicina: 
 
A rifampicina é um derivado semissintético da rifamicina B. 
É uma poderosa droga ativa por via oral, que inibe a RNA 
polimerase das micobactérias. Induz as enzimas do metabolismo 
hepático. 
Pode-se verificar rápido desenvolvimento de resistência 
devido às mutações na RNA-polimerase dependente de DNA, 
que reduzem a ligação do fármaco à polimerase. 
As reações adversas mais comuns são exantema, febre, 
náuseas e vômitos. Por ser um potente indutor das CYP 
hepáticas, a rifampicina diminui a meia-vida plasmática de 
muitos fármacos, tais como digoxina, quinidina, propanolol, 
verapamil, inibidores das proteases do HIV, anticoagulantes 
orais, etc. 
 
• Etambutol: 
 
Inibe o crescimento das micobactérias através da inibição das 
arabinosil transferases envolvidas na biossíntese da parede 
celular. 
A resistência ao etambutol desenvolve-se muito lentamente in 
vitro, mas pode resultar de mutações de aminoácidos isolados 
quando administrados isoladamente. 
É necessário efetuar um ajuste da dose em pacientes com o 
comprometimento da função renal. O efeito coalteral mais 
importante consiste em neurite óptica, resultando em 
diminuição da cuidade visual e perda da capacidade de 
distinguir o vermelho do verde. O fármaco pode aumetar a 
concentração snguínea de urato em cerca de 50% dos pacientes. 
 
• Pirazinamida: 
 
A pirazinamida exibe atividade bactericida in vitro apenas na 
presença de pH levemente ácido, o que não representa nenhum 
problema, visto que o fármaco mata os bacilos da tuberculose 
que residem em fagossomos ácidos dos macrófagos. Oalvo da 
pirazinamida é o gene da acidograxo sintase I das micobactérias 
envolvido na biossíntese do ácido micólico. Verifica-se rápido 
desenvolvimento de resistência se a pirazinamida é utilizada 
como única medicação. 
A lesão hepática constitui o efeito colateral mais grave da 
pirazinamida. Antes da administração de pirazinamida, todos os 
pacientes devem ser submaetidos a provas de função hepática. 
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Marcelo A. Cabral 
 
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O fármaco inibe a excreção de urato, precipitando raramente 
um episódio agudo de gota. Outros efeitos adversos consistem 
em artralgia, náuseas, vômitos, disúria, mal-estar e febre. 
 
Sistema de tratamento farmacológico da tuberculose no 
Brasil 
 
Segundo a Nota Técnica sobre as mudanças no tratamento 
da tuberculose no Brasil para adultos e adolescentes, do 
Programa Nacional de Controle da Tuberculose – Ministério da 
Saúde, foi adotado um novo sistema de tratamento para a 
tuberculose, a ser aplicado aos indivíduos com 10 anos ou mais 
de idade. A mudança consiste nas seguintes ações: 
- introdução do etambutol como quarto fármaco na fase 
intensiva de tratamento (dois primeiros meses) do esquema 
básico, e tem como justificativa a constatação do aumento da 
resistência primária à isoniazida, e também a resistência 
primária à isoniazida associada à rifanpicina. 
- introdução da apresentação em comprimidos com dose 
fixa combinada dos 4 fármacos (4 em 1) para a fase intensiva do 
tratamento. Os comprimidos são formulados com doses 
reduzidas de isoniazida e pirazinamida em relação às 
anteriormente utilizadas no Brasil. As vantagens da mudança da 
apresentação dos fármacos são, entre outras, o maior conforto 
do paciente pela redução do número de comprimidos a serem 
ingeridos; a impossibilidade de tomada isolada de fármacos, e a 
simplificação da gestão farmacêutica em todos os níveis. 
 Para crianças até 10 anos continua sendo preconizado o 
tratamento anterior que consiste na tomada de três fármacos 
apenas (rifampicina, isoniazida e pirazinamida) na fase 
intensiva de tratamento. 
 
 
Esquema básico para dultos e adolescentes (2RHZE/4RH): 
 
 
 
 
Preconiza-se a solicitação de cultura, identificação e teste 
de sensibilidade em todos os casos e retratamento, e para 
aqueles com baciloscopia positiva ao final do segundo mês de 
tratamento. 
 
 
 
Referências Bibliográficas 
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