Estudo dirigido Tolerância imunológica e autoimunidade Gabriele

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UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA - UFBA
INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS DA BIOINTERAÇÃO
ICSA46 - IMUNOLOGIA BÁSICA-2016.1
 GABRIELE ALVES CAJATY
ESTUDO DIRIGIDO
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E AUTOIMUNIDADE
 
 
 SALVADOR
2016
GABRIELE ALVES CAJATY
ESTUDO DIRIGIDO TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E AUTOIMUNIDADE 
Estudo dirigido sobre Tolerância imunológica e Autoimunidade para fins avaliativos na disciplina de Imunologia Básica da Universidade Federal da Bahia. Orientador: Roberto Jose Meyer Nascimento
 
 SALVADOR
2016
Tolerância imunológica 
Defini-se como Tolerância imunológica o estado imunológico que reflete a reatividade reduzida ou nula a um antígeno, induzida pela exposição prévia a este antígeno. Os antígenos capazes de levar à tolerância são chamados de tolerógenos ou antígenos tolerogênicos, normalmente, todos os antígenos próprios são tolerógenos, porém muitos antígenos estranhos podem ser imunógenos ou tolerógenos, dependendo de sua forma fisicoquímica, dose, e via de administração. A tolerância é resultante do reconhecimento do antígeno por linfócitos específicos e ocorre durante a maturação dos linfócitos nos órgãos linfóides centrais (primários), onde todos os linfócitos em desenvolvimento passam por um estágio no qual um encontro com um antígeno pode levar à morte da célula por apoptose (processo chamado de deleção clonal ou seleção negativa) ou, em linfócitos B, ocorre mudança em seus receptores (processo chamado de edição de receptor) e, portanto, não reconhecem mais antígenos próprios.  Os mecanismos responsáveis pela indução e manutenção da tolerância nos linfócitos são de fundamental importância, por determinarem como o sistema imune discrimina entre o próprio e o não-própio, e também como o sistema responde a diferentes formas de antígenos estranhos.
Autotolerância
É uma propriedade fundamental do sistema imune, conhecida também como tolerância à autoantígenos, resultado na tolerância aos antígenos próprios, impedindo que o organismo elabore um ataque contra seus próprios constituintes, consequentemente os linfócitos que reconhecem os antígenos próprios são eliminados ou desativados, apresentando uma não responsividade funcional (Anergia), Deleção (morte celular) ou Alteração na especificidade (edição de receptor). 
Mecanismos de tolerância central e periférica
Os mecanismos de tolerância central e periférico ocorrem com características próprias por Linfócitos T e Línfocitos B.
Tolerância por Linfócitos T
- Tolerância Central: O mecanismo da tolerância central por linfócitos T trata-se da indução da tolerância quando os linfócitos T em desenvolvimento encontram antígenos próprios nos órgãos linfoides generativos (medula óssea e timo), os linfócitos T são gerados na medula óssea e migram para o Timo onde amadurecem e aprendem a reconhecer antígenos. Durante a sua maturação muitas células T imaturas que reconhecem antígenos com determinada intensidade são eliminadas ou sofrem apoptose, este é um processo conhecido como seleção negativa ou deleção dos linfócitos T, ele é responsável pelo fato de o repertório das células T maduras não responder aos antígenos próprios que estão presentes no timo; outra possibilidade durante a maturação é que células sobreviventes da linhagem CD4 se desenvolvam como células T reguladoras naturais, as células reguladoras saem do timo e inibem respostas contra tecidos próprios na periferia. Há dois principais fatores que determinam se o antígeno irá desencadear uma seleção negativa, estes fatores seriam a intensidade da afinidade que esse antígeno tem com os a células T e a sua concentração no Timo que é o local de maturação dos linfócitos. 
 - Tolerância Periférica: Ocorre quando os linfócitos maduros encontram os antígenos próprios nos órgãos linfoides periféricos, levando a inativação funcional ou a apoptose, sendo possível devido aos mecanismos de anergia, deleção ou supressão das células T.
Anergia: é um mecanismo que se trata da inativação funcional induzida pelo reconhecimento do antígeno próprio, com a exposição de células T CD4+ a um antígeno na ausência de coestimulação ou imunidade natural, podendo tornar as células incapazes de responder a esse antígeno, através do ataque de receptores inibidores como CTLA-4 e PD-1 resultando de alterações bioquímicas ou genéticas que reduzem a capacidade dos linfócitos de responder a antígenos próprios. Respostas imunes das células T ocorre quando os linfócitos são apresentados a um antígeno por uma célula apresentadora de antígeno (APC) reconhecendo-o. Ao reconhecer um antígeno próprio sem coestimulação, o Linfócito T se torna não responsivo ao antígeno, motivado pelo bloqueio na sinalização a partir do complexo TCR, ou encaixe de receptores inibidores. Independente do mecanismo de inativação o linfócito T permanece viável, mas é incapaz de responder ao antígeno próprio.
Deleção ou supressão das células T: este mecanismo ocorre quando os linfócitos T reconhecem antígenos próprios sem inflamação ou quando são repetidamente estimulados por antígenos e morrem por apoptose (morte celular programada) 	que pode ser induzida por duas vias bioquímicas: via do receptor de morte e via mitocondrial. A via mitocondrial ocorre pela ativação da proteína pró-apoptótica chamada Bim por células T que reconhecem antígenos próprios sem coestimulação ou uma resposta imune natural, resultando em apoptose; já pela via do receptor de morte irá ocorre quando a estimulação repetida das células T resulta na coexpressão de receptores de morte e seus ligantes, e o empenho dos receptores de morte desencadeiam a apoptose. 
Tolerância por Linfócitos B
 Necessária para manter a não-responsividade aos antígenos próprios timo independentes, como os polissacarídeos e lipídeos, exercendo um papel na prevenção das respostas de anticorpos a antígenos proteicos.
 - Tolerância Central: Ocorre quando as células B imaturas que encontram antígenos próprios na medula óssea morrem por apoptose ou mudam a sua especificidade dos seus receptores a antígenos, conhecido como mecanismo de edição de receptores, no qual células B respondem com a reativação dos seus genes e expressam uma nova cadeia leve de Ig, adquirindo assim uma nova especificidade e consequentemente perdendo sua reatividade). Se a edição falhar em eliminar a autorreatividade, as células B imaturas são deletadas por apoptose e um reconhecimento mais fraco dos antígenos pode levar a uma anergia (inativação funcional) e não a morte celular. Células B imaturas reconhecem os antígenos próprios presentes em grandes quantidades na medula óssea e especialmente antígenos que são exibidos sob a forma multivalente. 
- Tolerância Periférica: ocorre nos órgãos linfoides, no baço e linfonodos. Os linfócitos B maduros, que reconhecem antígenos próprios nos tecidos periféricos, na ausência de células T auxiliares específicos, podem ter inativação funcional (anergia) ou morrer por apoptose. Os mecanismos bioquímicos da anergia em células B é bastante semelhante ao processo de inativação funcional das células T. O Encontro com antígenos próprios reduz a sobrevida das células B e promove morte por apoptose pela via mitocondrial. Células B naives migram para os órgãos linfoides, mas quando essas células encontram antígenos próprios na periferia, perde boa parte dessa sua capacidade de migração. Um dos mecanismos prováveis para essa ocorrência é que o reconhecimento dos antígenos leva a uma diminuição da expressão do receptor de quimiocina (CXCR5) que incentiva a migração das células B para o folículo linfoide. As células que são excluídas desse folículo não recebem sinais de sobrevida suficientes e morrem. 
Doenças autoimunes
São causadas pela falha no reconhecimento dos próprios antígenos através da autotolerância, consequentementeo organismo elabore um ataque contra seus próprios constituintes, tecidos e órgãos. Doenças autoimunes são geralmente classificadas com base no órgão ou tecido envolvido. Essas doenças podem cair em uma categoria órgão-específica na qual a resposta imune é dirigida contra antígeno/s associados com o órgão-alvo que está sendo danificado ou em uma categoria não órgão-específica, na qual o anticorpo é dirigido contra um antígeno não associado com o órgão-alvo. O antígeno envolvido na maioria das doenças autoimunes é evidenciado no nome da doença.
Mecanismos da autoimunidade
Autoimunidade pode ser definida como distúrbio dos mecanismos responsáveis pela auto-tolerância e indução de uma resposta imune contra componentes do próprio organismo Os principais fatores que contribuem para o desenvolvimento de autoimunidade são as suscetibilidade genética e os desencadeantes ambientais, como as infecções, pois eles contribuem para a quebra da autotolerância, e as infecções nos tecidos promovem o influxo de linfócitos autorreativos e a ativação destas células resultando em lesão tecidual.
- Autoimunidade relacionada a condição genética do indivíduo: A maioria das doenças autoimunes são poligênicas e os indivíduos afetados herdam múltiplos polimorfismos genéticos que contribuem para a suscetibilidade a doenças. Alguns desses polimorfismos são associados as diversas doenças autoimunes, demonstrando que esses genes causadores influenciam nos mecanismos gerais de imunorregulação e autotolerância, e alguns loci são associados a doenças particulares sugerindo que eles afetam lesão de órgãos finais. Acredita-se que os genes de MHC tem uma forte influência sobre as doenças autoimunes por influenciarem na seleção de linfócitos autorreativos e o desenvolvimento de autotolerância.
- Autoimunidade relacionada com processos infecciosos: Infecções virais e bacterianas podem contribuir para o desenvolvimento e o aumento da intensidade da autoimunidade. As lesões autoimunes não se devem ao próprio microrganismo infeccioso, mas resultam de respostas imunológicas do hospedeiro que podem ser desencadeadas ou desreguladas pelo agente infeccioso. As infecções podem promover o desenvolvimento de autoimunidade por dois mecanismos principais: Pela ativação de APCs e pela Imitação molecular. 
Microrganismos podem ativar as APCs a expressarem coestimuladores e quando estas APCs apresentam antígenos próprios, as células T autorreativas são ativadas e não se tornam tolerantes gerando a autoimunidade.
A imitação molecular ou simulação molecular é quando antígenos microbianos podem ter reação cruzada com antígenos próprios ou simulam isso, fazendo com que as respostas imunológicas iniciadas pelos microrganismos podem ativar células T especificas para os antígenos próprios.
Doença Celíaca 
A Doença Celíaca (DC) é uma doença autoimune desencadeada pela ingestão de cereais que contêm glúten por indivíduos geneticamente predispostos, caracterizando-se como intolerância permanente ao glúten. Ela se manifesta por meio do contato da gliadina com as células do intestino delgado, provocando uma resposta imune a essa fração, com a produção de anticorpos. Além do consumo do glúten e da suscetibilidade genética, é também necessária a presença de fatores imunológicos e ambientais para que a doença se expresse. A hipótese imunológica da doença celíaca considera o glúten como uma substância imunogênica capaz de iniciar uma resposta imunológica tóxica local no intestino delgado. 
O consumo de cereais que contêm glúten por celíacos prejudica, frequentemente, o intestino delgado, atrofiando e achatando suas vilosidades e conduzindo, dessa forma, à limitação da área disponível para absorção de nutrientes. Seu tratamento é diétatico, consistindo na exclusão do glúten na dieta.
O glúten é uma substância elástica, aderente, insolúvel em água, responsável pela estrutura das massas alimentícias. É constituído por frações de gliadina e de glutenina, que, na farinha de trigo, totalizam 85% da fração proteica. No entanto, essas proteínas podem ainda estar presentes em outros cereais, como cevada, centeio e aveia, nas formas, respectivamente, de hordeína, secalina e avenina.