Toxicologia 2

Prévia do material em texto

Instituto Brasileiro de Medicina de Reabilitação - IBMR/RJ
TOXICOLOGIA - Prof.: Arnaldo Couto
ESTUDO DIRIGIDO – AV 2
1) O que é toxicodinâmica? Cite 2 objetivos desta área do conhecimento. 
2) A toxicologia pode ser dividida em toxicocinética e toxicodinâmica. Abaixo estão os processos pertencentes à toxicodinâmica. 
I) Biotransformação e genotoxicidade 
II) Citotoxicidade e distribuição 
III) Teratogênese e biotransformação 
IV) Citotoxicidade e teratogênese 
Assinale a alternativa correta: 
a) Apenas I e IV estão corretas. 
b) Apenas II e III estão corretas. 
c) Apenas I, II e IV estão corretas 
d) Apenas III está correta. 
e) Apenas IV está correta. 
3) Quais consequências os agentes genotóxicos podem causar no organismo? 
4) Cite 3 mecanismos favoráveis e 3 contrários que influenciam a chegada do xenobiótico no seu local de ação. 
5) Qual a diferença entre reação adversa e intoxicação medicamentosa? 
6) A intoxicação aguda é decorrente da exposição repetida aos agentes tóxicos por um longo período de tempo provocando carcinogênese. Esta afirmação está correta? Justifique se julgar incorreta. 
7) O que são curvas dose-resposta em que os efeitos não apresentam limiar de segurança? 
8) O que são compostos seletivos? Cite 2 exemplos. 
9) Correlacione os itens com as sentenças. 
I) Prejuízo na síntese de ATP 
II) Alteração da expressão gênica 
III) Alteração de células excitáveis 
IV) Alteração de proteínas específicas
( ) Bloqueio dos canais de sódio pela Tetrodotoxina. 
( ) Afeta a integridade da membrana, funcionamento de bombas iônicas e síntese protéica (processos ATP-dependentes). 
( ) O arsenito promove uma ativação sustentada do fator de crescimento epidérmico aumentando a transcrição do DNA. 
( ) Regulado por neurotransmissores que agem em receptores de membrana. 
( ) Ligação com o grupamento sulfidrila de proteínas inibindo sua função. 
( ) Inibição do transporte de elétrons da cadeia respiratória. 
10) Cite um exemplo de desfecho de intoxicação por: 
a) Alteração no sistema nervoso 
b) Morte devido a lesões traumáticas. 
Como os agentes químicos podem ser classificados considerando o ciclo reprodutivo? 
2) Cite 2 fatores que influenciam no desenvolvimento normal do concepto. 
3) A talidomida é um medicamento teratogênico. O que isso significa? 
4) Por que é importante considerar as modificações no organismo materno durante a gestação com relação à exposição aos agentes químicos? 
5) O que pode acontecer com o embrião quando um efeito irreversível compatível com a vida acontece devido a um agente químico? 
6) Qual a importância dos testes em animais para avaliação da embriofetotoxicidade? 
7) O que são desreguladores endócrinos? 
8) Cite 3 consequências negativas na área da saúde sugeridas como consequência da revolução industrial. 
9) Quais são os mecanismos de ação dos desreguladores endócrinos? 
10) Quais são os efeitos em humanos pelo uso de: 
a) Ftalatos 
b) Bisfenol A
 
11) Qual área da Toxicologia pertence à Toxicologia forense? 
12) O que é toxicologia forense? 
13) Cite 3 importâncias da toxicologia forense? 
14) Qual é a diferença entre o IML (seção de toxicologia forense) e o ICEE (serviço de perícias em química)? 
15) Em todos os casos de morte violenta devem ser feitos os testes toxicológicos. Esta afirmação está correta. Caso esteja incorreta, justifique sua resposta. 
16) Quais são as amostras convencionalmente utilizadas no IML? 
17) Quais amostras são analisadas em cadáveres putrefeitos? 
18) Cite 5 substâncias que são analisadas em toxicologia forense. 19) O que é cadeia de custódia? Qual a importância deste mecanismo? 
20) Cite 3 métodos analíticos utilizados na toxicologia forense.
11) Considerando os efeitos das interações toxicológicas, complete as sentenças abaixo: 
a) ___________________: o efeito de um agente é aumentado quando em combinação com outro agente. 
b) ___________________: o efeito de um agente é diminuído, inativado ou eliminado quando se combina com outro agente. 
c) Efeito Aditivo: ___________________________________________________. 
d) Efeito Sinérgico: _________________________________________________. 
12) O que são mutações? Cite os 2 grandes grupos de mutações. 
13) O que são agentes químicos análogos de bases? 
14) O que são agentes desaminantes? 
15) O que são agentes intercalantes? 
16) Cite os 3 estágios da evolução celular ao tumor. 
17) Quais são os 4 mecanismos de reparo de DNA para evitar o processo carcinogênico? 
18) Qual o impacto dos metabólitos bioativados para evolução tumoral. 
19) Quais são as causas do câncer? 
20) Podemos afirmar que o câncer de pulmão é causado exclusivamente pelo tabagismo. Esta afirmação está correta? Justifique se julgar incorreta. 
Toxico dinâmica: Estuda os efeitos da ação tóxica exercida por substâncias químicas sobre o sistema biológico (alterações bioquímicas, morfológicas e fisiológicas).
Dados obtidos são importantes para: Estimar a possibilidade de o agente químico causar efeitos deletérios e a população que pode atingir – avaliação de risco; estabelecer procedimentos preventivos e estratégias de tratamento; desenvolver produtos específicos – maior seletividade
“Uma vez que o agente tóxico alcança o seu alvo em concentração adequada, ele desencadeará alterações bioquímicas e fisiológicas que serão responsáveis pelo seu efeito deletério. ”
Medicamentos-Reações adversas x intoxicação: Reações adversas provocadas com doses terapêuticas do medicamento –não possui seletividade para único alvo ou porque o alvo está distribuído por diversos tecidos.
Intoxicação medicamentosa – decorrente de dose excessiva, acidental ou intencional.
INTOXICAÇÃO AGUDA X INTOXICAÇÃO CRÔNICA
Intoxicação aguda – decorrente de uma única exposição ou exposições múltiplas ao agente tóxico com efeitos imediatos e/ou em dias. (período 24 horas a 2 semanas).
Intoxicação Crônica – exposição repetida aos agentes tóxicos num período extenso (meses ou anos.) Podendo gerar mutagenicidade e carcinogenicidade.
“DL50 (Dose letal50%): corresponde a dose que mata 50% de uma amostra de animais, em ensaios experimentais. ”
PARACELSUS: RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA = “Somente a dose correta diferencia o veneno do remédio."
O ponto no qual a toxicidade começa a se manifestar é conhecido como limite de segurança (“threshold”).
Efeitos que não apresentam limiar de segurança (“threshold”): a curva é linear, pois se assume que qualquer dose produzir a um efeito deletério. (Esse tipo de curva é usado para agentes mutagênicos.)
Exposição ocupacional: Ocorre em recintos fechados (fábricas e armazéns) trabalhadores expostos por longos períodos à diferentes substâncias – metais, inseticidas, herbicidas, solventes.
Exposição ambiental: Ocorre pelo meio ambiente cidades com muitas indústrias, intensa circulação de carros (gasolina e diesel) – monóxido de carbono.
Medicamentos: Presença do princípio ativo e excipientes. / Exposição alimentar: Substâncias ativas – álcool, corantes, conservantes.
Ácidos e Bases: Ação sobre qualquer órgão – irritação ou corrosão nos tecidos.
Compostos seletivos: Danosa um tipo de órgão ou estrutura específicas em lesar outra estrutura-alvo.
Os mecanismos pelos quais os agentes tóxicos específicos produzem seus efeitos deletérios podem ser agrupados em: Alteração da expressão gênica; Alteração química de proteínas específicas; Alteração do funcionamento de células excitáveis; Prejuízo da síntese de ATP.
Todas as substâncias tóxicas produzem seus efeitos alterando as condições fisiológicas e bioquímicas normais das células. 
MECANISMOS DE TOXICIDADE
Alteração da expressão gênica: O DNA é composto por genes que codifica má síntese de proteínas estruturais e regulatórias.; Na transcrição, uma das fitas do DNA é lida (RNA mensageiro).; O RNA mensageiro levará à síntese de proteínas (tradução).
Alteração química de proteínas específicas: Capacidade de complexar com proteínas específicas (ativação ou inibição pororganosfosforados e metais pesados)
Alteração do funcionamento de células excitáveis: Regulado por moléculas sinalizadoras (neurotransmissores) que agem em receptores de membrana (alteração da fisiologia/bioquímica celular.) Exemplo: Bloqueio dos canais de sódio (baiacu)
Prejuízo da síntese de ATP: Condições aeróbias ocorre em 3etapas: Formação de acetil – CoA –ácidos graxos, aminoácidos e piruvato (glicólise); Ciclo de Krebs – oxidação do acetil-CoA –formação de CO2 e a energia nos carreadores de elétrons reduzidos; (A oxidação dos e nos complexos mitocondriais gera a red. O2 + H2O.
FATORES DETERMINANTES DA INTOXICAÇÃO
Todos os efeitos tóxicos são alterações fisiológicas e bioquímicas.
A morte celular induzida por agentes tóxicos pode levar a falência do órgão.
Geralmente a extensão da lesão é diretamente proporcional a concentração do agente tóxico
Alterações no SNC: Super dosagem de narcóticos, barbitúricos, álcool e outros sedativos - hipnóticos. Perda dos reflexos de proteção das vias aéreas. A obstrução das vias aéreas pode ser causada por língua flácida, aspiração do conteúdo gástrico ou parada respiratória.
Toxicidade cardiovascular
Hipotensão (↓contratilidade cardíaca), hipovolemia (vômitos, diarréia, colapso vascular) e arritmias cardíacas. Hipotermia devido à ação de fármacos. Esses efeitos podem ser fatais.
Hipóxiacelular: Envenenamento por cianeto, CO, sulfeto de hidrogênio entre outros agentes que interferem no transporte ou na utilização de oxigênio. Ela é evidenciada pela taquicardia, hipotensão, acidose láctica grave e isquemia no ECG.
Interações entre as substâncias: A exposição simultânea a várias substâncias pode alterar uma série de fatores (absorção, distribuição, biotransformação e excreção) que influem na toxicidade individual delas.
Efeito Aditivo: efeito final igual à somados efeitos de cada um dos agentes envolvidos;
Efeito Sinérgico: efeito maior que a somados efeitos de cada agente e em separado;
Potencialização: o efeito de um agente é aumentado quando o em combinação com outro agente;
Antagonismo: o efeito de um agente é diminuído, inativado ou eliminado quando se combina com outro agente
1) Análogos de base: Moléculas cujas estruturas são semelhantes às bases do DNA –pareamento errado durante a replicação – (mutações por substituição).
2) Agentes de ação direta sobre as bases nitrogenadas (agentes desaminantes): causam desaminação da Adenina, Citosina e Guanina (oxigênio grupo amino). *Timina e Uracila (ausência do grupo amino.)
3) Agentes intercalantes: posicionam-se entre as bases nitrogenadas no DNA –pode causar inserções ou deleções de bases (modificação no código de leitura).
Sobre câncer:
Estágio1:Iniciação. A célula sofre ação dos agentes cancerígenos iniciadores, que alteram a estrutura do DNA.
Estágio2:Promoção. A célula alterada continua a sofrer ação e agentes que estimulam a sua multiplicação (agentes promotores) e transforma-se em células maligna sou cancerosas.
Estágio 3: Progressão: Expansão celular dá origem a população que apresenta vantagens em relação a capacidade de proliferação.
Como o organismo se defende? 
Reparo do DNA danificado; Ação de enzimas na transformação e eliminação de substâncias cancerígenas (biotransformação).;
 O processo de carcinogenese pode ser dividido em:
Ação de 4 classes de genes regulatórios do ciclo celular normal e de reparação do genoma:
Proto-oncogenes (promotores decrescimento).
Genes supressores tumorais (inibidores de crescimento).
Genes reguladores do apoptose.
Genes envolvidos no reparo do DNA (principal alvo das mutações).
Quais os fatores que podem causar câncer? Os fatores internos (genética) e/ou externos (meio ambiente induzindo). CARCINOGÊNESE: Alimentação (Fatores de risco)
Alimentos preservados em nitritos (salsichas, presunto, mortadela, embutidos em geral)
Defumados e churrascos (alcatrão)
Alimentos ricos em gordura animal
Alimentos mofados (aflatoxina)
Esôfago
Estômago 
Cólon e reto
Mama
Próstata
Fatores de proteção: Frutas, verduras, legumes e cereais.
Reprodução humana
Processo cíclico constituído de várias fases. Por isso, devido a essa complexidade (tempo longo e várias etapas) a reprodução humana torna-se suscetível a interferências ambientais e químicas.
Ciclo reprodutivo – Classificação dos agentes químicos.
Substâncias que atuam sobreo desenvolvimento da prole – interferência no desenvolvimento intra-uterino. Substância que alteram a capacidade ou habilidade reprodutiva
Toxicidade pré-natal (Embriofetotoxicidade)
Desenvolvimento normal do concepto: ambiente intra-uterino e herança genética.
Anos 30 e 40: Primeiros experimentos com embriões mamíferos. E Anos 60: Tragédia da talidomida
Teratologia: Ciência que estuda as causas, mecanismos e padrões do desenvolvimento embrionário anormal. Agentes comuns de periculosidade para conceptos: fármacos, pesticidas domésticos, poluição do ar, aditivos alimentares –“pouca” comprovação científica.
Pode variar se exposto a:
Exposição a agentes químicos: Unidadematerno-placentária-fetal–mudançanoprocessocinéticomaterno.
Organismomaterno: volemia aumentada(35%)–modificação na absorção e distribuição – excreção.
Placenta: passagem de substância químicas – armazenamento e metabolização pelo concepto.
Organismo embriofetal: Não é o alvo primário (secundário) influência de uma séries de fatores –(genótipo, estágio de desenvolvimento e dose do agente químico.)
Classificação das substâncias químicas: Testes com animais fornecem ideias claras dos efeitos tóxicos sobre os organismos no período pré-natal e sobre todo o ciclo reprodutivo de mamíferos
Desrreguladores endócrinos são substâncias químicas que promovem alterações no sistema endócrino humano e nos hormônios. Terminologias: desreguladores endócrinos, disruptores endócrinos e interferentes endócrinos. “Substâncias químicas artificiais que foram colocados no meio ambiente que tem o potencial para perturbar o sistema endócrino dos animais, inclusive os dos seres humanos.”
TOXICOLOGIA DA REPRODUÇÃO
Revolução industrial
Fatos:
Queda no número de espermatozoides.
Aumento na incidência de câncer e malformações congênitas.
Aumento de casos de depressão e ansiedade.
Aumento na incidência de Diabetes 2.
Epidemia de Obesidade
Fatos
Crescimento das cidades.
Desenvolvimento da indústria farmacêutica.
Uso de insumos plásticos e metais pesados em produtos domésticos
Industrialização da agricultura.
Milhões de toneladas de produtos químicos/ano
Desreguladores endócrinos: Mecanismos de ação no sistema hormonal (Funcionamento do sistema hormonal, mediado por Desreguladores endócrinos):
Substituindo os hormônios naturais;
Bloqueando a ação hormonal;
Aumentando ou diminuindo os níveis de hormônios naturais
Produtos químicos mimetizam os hormônios do nosso corpo, se acumulam em tecidos gordurosos, não são eliminados e passam a agir como se fossem os hormônios segregados pelas glândulas, “tomando” o seu lugar e alterando o funcionamento do corpo humano
Desreguladores endócrinos: Uso e efeitos humanos