Aula 7 - Desenvolvimento de Derivados ectode¦ürmicos

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Profa. Dra. Lúcia Elvira Alvares
Dept. Histologia e Embriologia
Aula 7A – Introdução à Organogênese 
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Organogênese
 Definição: 
 Etapa do desenvolvimento embrionário que resulta na formação de diferentes tecidos e órgãos que vão compor o corpo do indivíduo após o nascimento. 
Depende da interação (“conversa”) entre os três folhetos germinativos (ecto, meso e endoderma).
No homem, a organogênese começa na 4ª semana do desenvolvimento.
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Ectoderma
Mesoderma
Endoderma
Folhetos germinativos 
Após a formação dos folhetos germinativos, inicia-se o processo de subdivisão do corpo do embrião em regiões com destinos específicos. 
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Ectoderma de revestimento
Mesoderma paraxial
SOMITO
Mesoderma intermediário
Notocorda
Celoma
Endoderma
+
Mesoderma lateral visceral
Ectoderma
+
Mesoderma lateral parietal
Tubo Digestivo
Tubo Neural
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Os dobramentos embrionários reposicionam os tecidos do embrião, possibilitando novas interações teciduais. 
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O desenvolvimento requer escolhas!!
Durante o desenvolvimento, o potencial das células modifica-se gradual e progressivamente, tornando-se menos amplo.
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Níveis de comprometimento celular 
Especificação: quando isoladas e mantidas em um meio neutro, longe do embrião, as células desenvolvem-se mais ou menos de acordo com seu destino normal. 
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Níveis de comprometimento celular 
Determinação: há uma mudança estável no estado interno da célula. Há comprometimento com um destino específico. 
 Contudo, este estado é lábil.
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Níveis de comprometimento celular 
Diferenciação: expressão de proteínas específicas, levando à mudanças morfológicas e bioquímicas das células. Processo irreversível!!
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Formação dos primórdios ou botões de órgãos
Pequenos grupos de células em cada camada germinativa vão produzir órgãos ou parte deles. 
Qualquer órgão inicia seu desenvolvimento como um grupo de células segregadas de outras do embrião. 
Esse grupo de células é chamado de rudimento ou “botão” do respectivo órgão. 
Extremidade ectodérmica anterior
Botão de membro anterior 
Botão membro posterior
Somito
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Processos biológicos associados à Organogênese
Crescimento: sucessivas divisões celulares promovem o aumento de tamanho de tecidos e órgãos 
2) Morfogênese: desenvolvimento de forma. Ocorre através da movimentação e/ou reorganização de células, muitas vezes em consequência de uma interação epitélio-mesenquimal. 
3) Diferenciação: as células adquirem destinos específicos (ex. fibra muscular, neurônio) e passam a executar funções específicas, permitindo a maturação dos processos fisiológicos. 
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Morfogênese
Interação epitélio-mesenquimal
Processo que envolve troca de informações entre um epitélio e um mesênquima, levando à modificação estrutural dos tecidos do embrião
Epitélio
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 Órgãos complexos são gerados pela troca informacional entre tecidos. 
 Isto acontece por meio de indução, mediada por fatores capazes de sofrer difusão.
 Processo muitas vezes recíproco. Lembre-se
 “Tudo o que você modifica, modifica você”. 
Interações epitélio-mesenquimal
Epitélio
Mesênquima
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Natureza dos sinais indutores
Sinalização 
justácrina
Indução de indutores de uma célula para outra
Matriz de uma célula induz modificação em outra célula
Contato entre células indutoras e células “respondedoras”
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Mecanismos de indução parácrina
Célula indutora
(sinalizadora)
Célula-alvo
A célula indutora secreta um sinal
A célula-alvo tem um receptor expresso na membrana, que interage com o sinal secretado
Interações entre o sinal e o receptor desencadeiam uma cascata de sinalização intra-celular
Genes específicos são ativados resultando em mudança no comportamento da célula-alvo
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Organogênese
 Em resumo: 
Diferentes grupos de células tornam-se órgãos rudimentares através da organogênese
Este processo envolve o dobramento, divisão e agrupamento de células no corpo do embrião
Depende intrinsicamente de sinais moleculares para que possa ocorrer
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Prof. Dra. Lúcia Elvira Alvares
 Dept. Histologia e Embriologia 
 Instituto de Biologia - UNICAMP
Aula 7B – Desenvolvimento de Derivados Ectodérmicos 
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Ectoderma 
Ectoderma superficial
Crista neural
Tubo neural
Epiderme
Cabelo 
Unhas
Glândulas sebáceas
Epitélio olfativo
Epitélio da boca
Cristalino, córnea
Sistema nervoso periférico
Medula da adrenal
Melanócitos
Cartilagens faciais
Dentina dos dentes
Encéfalo
Medula espinhal
Neurônios motores
Retina
Hipófise neural
Derivados ectodérmicos 
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Consequências da Neurulação
	(1) a formação do tubo neural, que origina o SNC (2) a formação da crista neural, que origina o sistema nervoso periférico, em adição a múltiplos tipos celulares
 (3) a formação da epiderme, que recobre todo o embrião. 
Aortas dorsais
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Divisões do sistema nervoso humano
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Qual é o papel do Sistema Nervoso?
Todos os animais precisam “perceber” o seu meio ambiente (sistema sensorial) e reagir em resposta (sistema motor) 
Células nervosas (neurônios) provêem a base celular destas funções 
O papel do Sistema Nervoso Central é processar as informações sensoriais e coordenar a resposta motora.
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Desenvolvimento do SNC 
Nódulo primitivo
Membrana bucofaríngea
 A placa neural sofre especificação regional precocemente
Região do encéfalo
Região da medula nervosa
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Visão geral do tubo neural
Mesencéfalo
Prosencéfalo
 Vesículas cefálicas primárias:
Prosencéfalo ou encéfalo anterior.
2) Mesencéfalo ou encéfalo médio
Rombencéfalo ou encéfalo posterior
Medula espinhal
Rombencéfalo
Final 3a semana
Medula espinhal
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Células neuroepiteliais do tubo neural
 Paredes do tubo neural = epitélio psedo-estratificado
 Abrigam as células neuroepiteliais, que estão em intensa atividade proliferativa
 As células neuroepiteliais são multi-potentes
http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit-nervous/nerv_htms/nerv002a.htm
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Células neuroepiteliais em diferenciação
Neuroblasto em diferenciação
Fig. 19.7 Langman
Célula neuroepitelial intermitótica
Célula neuroepitelial em divisão
Diferenciação
Proliferação
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Camadas do tubo neural
 Desenvolvimento do tubo neural leva à formação de três camadas:
Camada neuroepitelial ou ventricular – células indiferenciadas, em estado proliferativo (células-tronco)
Camada do manto – região onde acumulam-se os corpos celulares dos neuroblastos. Irá formar a substância cinzenta da medula 
Camada marginal – contém fibras nervosas. Após a mielinização, irá formar a substância branca da medula.
Camada marginal
Camada do manto
Camada ventricular
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Diferenciação das células neuroepiteliais
Fig. 19.9 Langman
O neuroepitélio do tubo neural é multi-potente. Ele irá formar: 
Neuroblastos  Neurônios
 Sofrem alterações na sua morfologia após migração para a camada de manto
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Diferenciação das células neuroepiteliais
Fig. 19.5 Moore & Persaud 
2) Glioblastos  Células da glia (de sustentação)
Astrócitos protoplasmáticos ou fibrosos
Células oligodendrogliais
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Diferenciação das células neuroepiteliais
Fig. 19.5 Moore & Persaud 
3) Células ependimárias
Origem:
Mesênquima cefálico
Origem:
Tubo neural
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Desenvolvimento da medula espinhal
Placas alares – áreas sensoriais
Placas basais – áreas motoras
Placa de teto – não contém neuroblastos
Placa de assoalho - não contém neuroblastos
http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit-nervous/nerv_htms/nerv007.htm
1
2
3
4
Parte sensorial
Parte motora
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Formação dos nervos espinhais
http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit-nervous/nerv_htms/nerv008.htm
 Neurônios sensoriais – são gerados a partir da crista neural. Seus prolongamentos, oriundos da raiz do gânglio dorsal, ancoram-se na placa alar da medula espinhal
 Neurônios motores – são gerados a partir de neuroblastosresidentes na placa basal
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As células da crista neural migram por rotas definidas
Elas vão formar exclusivamente neurônios sensoriais
Formação dos nervos espinhais
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Células da crista neural migram apenas pela extremidade anterior dos somitos  segmentação dos nervos espinhais
Rotas migratórias da crista neural no tronco
Derme
Epiderme
Tubo neural
Somito
Notocorda
Aortas dorsais
Cabeça
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Os somitos determinam o número e o espaçamento dos glânglios espinhais
Embrião doador
Embrião receptor
Transplante realizado na fase de sete somitos
Indução da formação de gânglios espinhais pelos somitos extra 
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Formação dos nervos espinhais
Fig.19.10 Langman
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Mielinização das fibras nervosas
Fig. 19.12 Langman
Origem: 
Crista neural
Origem: 
Tubo neural
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Voltando ao embrião... 
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Voltando ao embrião... 
 Flexura Cefálica: No Mesencéfalo. Move o mesencéfalo rostralmente
 Flexura Cervical: Rombencéfalo-Medula espinal
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Voltando ao embrião... 
 Flexura Pontina: Metencéfalo-Mielencéfelo 
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Voltando ao embrião... 
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Padronagem do sistema nervoso
Eixos: 
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Especificação precoce do eixo antero-posterior
 Conclusão: devem haver determinantes ao longo do eixo A/P 
 que atuam mesmo antes que o tubo neural tenha se formado
 Moléculas candidatas – fatores parácrinos (Bmps, Wnts e FGFs). 
 Estes fatores regulariam a expressão dos genes Hox
Tecido de olho
Tecido de cérebro
Tecido de medula espinhal
Anterior
Posterior
Remoção desta parte da placa neural para cultivo
Remoção desta parte da placa neural para cultivo
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Genes Hox
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Padronagem dorso-ventral do SN
Fig. 19.14 Langman
A notocorda coordena a padronagem dorso-ventral produzindo o fator parácrino Shh (Sonic hedgehog)
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Experimentos de transplante de notocorda
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Correlações clínicas 
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Problemas na padronagem do SN
Mutação no gene Shh humano	
Holoprosencefalia 3 – Em muitos casos pode haver um único olho fundido (ciclopia) e a presença de estrutura do tipo nariz (probóscide)
Gli3 - céfalo polinsindactilia de Greigs em humanos
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Em resumo:
O SNC e periférico tem origem embriológicas distintas
O neuroepitélio do TN contém células multi-potentes 
A morfologia do TN modifica-se gradativamente durante o desenvolvimento do embrião
Neurônios motores e sensoriais formam-se a partir de células do TN e crista neural, respectivamente
Shh é a principal molécula envolvida na padronagem dorso-ventral do TN
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Fatores parácrinos – pequenas moléculas secretadas pelas células indutoras. Difundem-se pequena distância em direção às células induzidas
Fatores justácrinos – proteínas de membrana ou fatores presentes na matriz celular das células indutoras. Interagem com receptores na célula-alvo.
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Nestes slide, temos uma visão muito simplificada do encéfalo ao final da 3a semana de desenvolvimento.
De cada lado do rombencéfalo e do mesencéfalo são encontradas placas alares e basais, de maneira análoga ao estudado para a ME, que assumem funções sensoriais e motoras, respectivamente. 
Contudo, no prosencéfalo, as placas alares são mais acentuadas, enquanto as placas basais regridem. 
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Após o fechamento do TN, as células neuroepiteliais continuam proliferando ativamente. Estas células vão formar os neuroblastos, que são células nervosas primitivas. Estas células apresentam um nucleoplasma pálido, com núcleo grande e com um nucléolo bem visível. 
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Os neuroblastos vão compor a camada do manto, ao redor da camada neuroepitelial ou zona ventricular.
 A camada mais externa da medula espinhal contém fibras nervosas, que emergem dos neuroblastos. Esta camada recebe o nome de camada marginal. 
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Neuroblastos: Inicialmente, as células derivadas do neuroepitélio irão formar unicamente neuroblastos. Neuroblastos recém-formados desenvolvem um prolongamento central (dendrito transitório), que atinge a luz do tubo neural. Este processo regride quando o neuroblasto migra para a camada do manto, Nesta região, ele irá assumir uma morfologia ovalada, sendo portanto apolar. Em seguida, o neuroblasto forma dois processos citoplasmáticos dispostos em lados opostos do corpo celular, formando um neurônio bipolar. Posteriormente, o neuroblasto irá formar um dendrito primitivo e um axônio primitivo, tornando-se um neuroblasto multipolar. Uma vez formados, os neurônios não podem mais se dividir. 
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Gioblastos: Depois de compor a população de neuroblastos, as células neuroepiteliais formam os glioblastos. Os glioblastos migram da camada neuroepitelial para a camada do manto, onde se diferenciam em astrócitos protoplasmáticos ou fibrosos. 
Acredita-se que as células oligodendrogliais também originem-se do neuroepitélio do TN. 
Células da microglia derivam do mesênquima cefálico. 
Quando param de produzir neuroblastos e glioblastos, as células neuroepiteliais se diferenciam em células ependimárias, que revestem o canal central da medula. 
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Com a formação contínua dos novos neuroblastos, a camada do manto acaba se espessando ventral e dorsalmente. Na região ventral, estes espessamentos são chamados de placas basais e na região dorsal, de placas alares. 
Na placa de teto não há neuroblastos. Esta região permite que fibras nervosas cruzem de um lado para outro do TN. 
Nas fases mais avançadas da embriogênese, as placas basais vão formar o corno motor ventral, enquanto as placas alares vão formar os cornos sensoriais dorsais. 
Somente nos níveis toráxicos (T1-T2) e lombar superior (L2-L3), é formado um corno intermediário entre estas duas áreas. Este corno contém neurônios da parte simpática do SNA.
As paredes laterais do TN se espessam, reduzindo, com o passar do tempo, o diâmetro do canal neural da ME. 
Com o alargamento das paredes do TN, as placas de teto e de assoalho tornam-se delgadas. 
O crescimento diferencial das paredes do TN produz rapidamente um sulco longitudinal raso, conhecido como sulco limitante. Este sulco separa a parte dorsal, conhecida como placa alar, da parte ventral ou placa basal. Esta separação regional é importante, pois mais tarde a placa alar e basal estarão associadas à função aferente e eferente, respectivamente. 
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Experimento de implante de somitos extra-numerários em embriões de galinha. Há um aumento correspondente no número de nervos espinhais. 
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As placas basais (cornos ventrais) da ME formam fibras nervosas motoras, que se unem formando feixes que vão compor as raízes motoras ventrais. 
As raízes nervosas dorsais, sensoriais, originam-se de fibras provenientes de neurônios localizados nos gânglios da raiz dorsal (gânglios espinhais). Os processos centrais destes gânglios foram feixes que crescem em direção aos cornos dorsais da medula espinhal.
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A mielinização das fibras nervosas inicia-se no quarto mês de vida intra-uterina, prolongando-se até o primeiro ano de vida. 
As células de Schwann, derivadas da crista neural, são responsáveis pela mielinização dos nervos periféricos. 
As células oligodendrogliais mielinizam as células do SNC. 
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Edward B. Lewis
Família de fatores transcricionais 
  domínio homeótico (~60 aa)
Descobertos em moscas e conservados em todas as espécies animais testadas
Colinearidade - expressos sequencialmente ao longo do eixo rostro-caudal do embrião, segundo sua ordem de disposição no cromossomo
Determinam as coordenadas espaciais para a diferenciação celular durante o desenvolvimento
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