Apresentação e processamento de antígenos

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APRESENTAÇÃO E PROCESSAMENTO DE ANTÍGENOS 
 
 
 
A imagem acima representa o processo de início da resposta imune adquirida. Os grandes 
protagonistas desse tipo de resposta são os linfócitos T e B. Tanto o T quanto o B precisam 
reconhecer um antígeno. Eles passam pelo seu processo de maturação – o linfócito B na medula 
óssea e o T no timo – e desenvolvem seus receptores para antígeno. No linfócito T, tais 
receptores são chamados de TCR e, no B, BCR. 
Quando maduras, essas células saem desses órgãos em direção à periferia, circulam pela 
linfa e pelo sangue e passam pelos órgãos linfoides secundários (baço, cadeias de linfonodos) 
como células ainda naives (virgens) até o momento em que encontram o seu alvo: o antígeno 
pelo qual são específicos. 
A partir desse encontro, essas células serão ativadas. Ao se ativarem, passam por uma 
modificação inicial – a secreção da citocina Interleucina-2. Além de produzir e excretar IL-2, as 
células começam a expressar, em sua membrana, o receptor para IL-2. Assim, a IL-2 agirá tanto 
na própria célula que o produziu como nas células próximas. O encontro da IL-2 com o seu 
receptor desencadeia nessas células uma EXPANÇÃO CLONAL: aumento do número daquele 
único clone - específico - para o antígeno que está sendo apresentado. 
Além da proliferação, os linfócitos começam a se diferenciar, tornando-se células efetoras 
ou células de memória. Esses processos – expansão e diferenciação – ocorrem dentro dos órgãos 
linfoides secundários. O linfócito T ou B precisa estar no órgão linfoide para se tornar ativado! 
Por que isso acontece? Devido à interação com o próprio tecido dos órgãos. Neles, há 
como existir uma área exclusiva de linfóticos B e uma área exclusiva de linfócitos T. Tais áreas 
estão associadas à frequência, à manutenção de células ativadas e à proliferação local. 
RELER, EM HISTOLOGIA, TECIDOS LINFOIDES! 
Nos linfonodos, por exemplo, existem os folículos: áreas exclusivas de linfócitos B. Os 
folículos são chamados de primários, secundários e centro germinativo. O primário contém 
linfócitos naive, o centro germinativo está relacionado à proliferação intensa, e o secundário 
contém os linfócitos efetores. Há também uma zona que só contém linfócitos T, e próximo a 
essa zona há sempre a chegada de células apresentadoras (?). Por que? Porque o linfócito T 
precisa de APC – célula apresentadora de antígeno – para se ativar. 
Os linfócitos T que se tornam efetores saem do órgão 
linfoide secundário e vão em direção ao tecido periférico, onde 
estão os antígenos e patógenos. Lá, agirão através do 
mecanismo efetor – o CD4 ou o CD8 – que tem a função de 
interagir diretamente com a célula alvo. 
Já o linfócito B, não precisa chegar ao sítio da infecção. Ao se tornar efetor, 
transforma-se em uma célula produtora de anticorpos. Em Toda resposta imune 
humoral, a célula não precisa estar no sítio do patógeno: basta o anticorpo chegar 
ao local da infecção e haverá função efetora. A maioria dos linfócitos B 
permanecem nos órgãos linfoides secretando anticorpos. 
Outro grupo de células geradas a partir da expansão clonal são as células de memória, 
que constituem dois grandes grupos: as células de memória central e as células de memória 
efetoras. As efetoras são aquelas que circulam pelo sangue periférico e entre os órgãos linfoides 
em busca de um alvo novamente. As centrais ficam mais reservadas dentro do órgão linfoide 
secundário, mas podem ser mobilizadas durante a reativação. 
Os plasmócitos (células produtoras de anticorpos, diferenciação do linfócito B) 
permanecem ou no órgão linfoide secundário ou até na medula óssea, de onde secretam os 
anticorpos. 
OBS: O anticorpo pode estar presente em dois locais: ou associado ao linfócito B ou 
solúvel no plasma. Os que estão associados ao linfócito B servem como receptores de antígenos, 
enquanto os solúveis no plasma têm resposta efetora contra um patógeno. 
DIFERENÇA ENTRE OS LINFÓCITOS 
Uma diferença entre o linfócito T de o B são seus alvos. O linfócito T só apresenta como 
alvo peptídeos: apenas antígenos proteicos podem ativar linfócito T. Já linfócito B reconhece 
antígeno de qualquer natureza: lipídio, carboidrato, proteína, etc. 
Outra distinção está relacionada ao linfócito T precisar de uma célula apresentadora para 
se ativar, ou seja, ele só reconhece um antígeno se esse antígeno estiver mobilizado na 
membrana plasmática de uma célula que o apresente a ele. Isso ocorre porque além do processo 
de apresentação do antígeno, o linfócito T depende de sinais dados pela célula apresentadora. 
Sem esses sinais, o linfócito T não completa sua ativação. O linfócito B, por sua vez, não precisa 
de célula apresentadora, e consegue reconhecer um antígeno solúvel, se tornando ativo de 
forma efetiva. 
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO 
Quem são as células apresentadoras de antígeno? 
Existem 3 tipos: 
 Dendríticas 
 Macrófagos 
 Linfócitos B 
Qual a diferença entre as 3? A célula dendrítica é a única que consegue apresentar um 
antígeno para um linfócito naive. O macrófago e o linfócito B apresentam antígenos para células 
efetoras. 
E qual a vantagem disso? A dendrítica vai para um órgão linfoide encontrar uma célula 
naive, local onde há maior concentração de células nessa condição. Um macrófago dificilmente 
faria isso, pois geralmente está 
concentrado nos tecidos. 
Lembra da figura anterior, 
em que o linfócito se torna 
efetor, prolifera no órgão 
linfoide e, após proliferar, se 
dirige o sítio da infecção? 
Quando ele chega no local da 
infecção, pode reconhecer um 
macrófago que está 
apresentando um antígeno igual 
ao que ele encontrou lá no órgão 
linfoide. Assim, ele direciona sua 
função justamente para este 
alvo – o macrófago – neste local. 
Então, a apresentação de 
um antígeno pelo macrófago a 
uma célula efetora garante que a função efetora do linfócito seja de fato naquele ambiente e 
contra aquela célula. 
Na figura acima, está representada uma célula B que reconheceu um antígeno, o capturou 
e, então o apresentou a uma célula T. Essa apresentação orienta a ativação do próprio linfócito 
B, ou seja, a apresentação para o linfócito T faz o linfócito B receber estímulos dessa 
provenientes do T. Tais estímulos contribuirão para o seu desenvolvimento efetor e, na ausência 
dessa apresentação, a diferenciação do B é completamente diferente. 
PROPRIEDADES DAS APC 
As células chamadas de apresentadoras de antígenos (dendríticas, macrófagos e B) têm 
algumas propriedades que as definem: 
 Expressam os dois tipos de moléculas de MHC: de classe 1 e de classe 2; 
 Têm a capacidade de capturar um antígeno, ou via endocitose ou via fagocitose; 
 Precisam ser capazes de expressar moléculas de coestimulação. 
São as moléculas de coestimulação as responsáveis por dar o estímulo adicional que o 
linfócito T precisa para garantir sua estimulação. 
MECANISMO DE APRESENTAÇÃO 
Para entender o mecanismo de apresentação, vamos usar como exemplo a célula 
dendrítica. Esta, está no tecido periférico. Quando esse tecido é invadido por um patógeno, a 
célula dendrítica reconhece o patógeno e o captura. Ao reconhecer o alvo, é ativada. Ativa, passa 
por diversos mecanismos/modificações: 
 Começar a secretar citocinas e quimiocinas, importantes na imunidade inata 
(recrutamento de novas células) 
 Alterar as moléculas expressas em sua superfície. Algumas dessas moléculas 
estão envolvidas no processo de migração, como receptores de quimiocinas, por 
exemplo, que farão a célula dendrítica sair daquele ambiente e migrar para o 
tecido linfoide. Outras, são as moléculas de estimulação ou de coestimulaçao. 
Em suma, o processoconsiste em: 
Captura do antígeno, processamento do antígeno em pequenos peptídios, associção 
desses peptídios à molécula de MHC e migração para os órgãos linfoides secundários. É nesses 
órgãos que as células dendríticas apresentam o antígeno ao linfócito T naive e fornecem os 
estímulos de coestimulação do linfócito. Assim, o linfócito T reconhece o antígeno apresentado 
pela molécula de MHC e é ativado pelo sinal de coestimulação. 
Assim, ocorre todo o processo de diferenciação e proliferação do linfócito. 
 
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O nome da molécula MHC é derivado do seu processo de descobrimento: complexo de 
histocompatibilidade – relacionada com a compatibilidade em tecidos. É extremamente 
polimórfica: a minha molécula de MHC é muito diferente da de outras pessoas. A mudança 
gênica ocorre em alguns aminoácidos que modificam a forma para as diferentes pessoas, no 
entanto, não acarreta modificações na função. 
O polimorfismo do MHC faz com que a resposta imune montada pelo sistema de um 
indivíduo seja diferente da de outros. Tal fato justifica as diferentes intensidades da resposta 
imune de indivíduos a um mesmo mal, e também a rejeição de órgãos em transplante. 
O MHC foi descoberto quando pesquisadores procuravam uma maneira de transplantar 
um tecido de um animal para outro. Quando retirado um pedaço de pele de um camundongo e 
colocado em outro, foi notada rejeição do enxerto. Com avaliações, descobriu-se a molécula e 
percebeu-se que era ela quem guiava essa rejeição, pois existem diferentes formas de MHC nos 
diferentes indivíduos. 
A pergunta que ficou para os imunologistas foi a seguinte: por que eu teria duas proteínas 
complexas envolvidas no processo de rejeição de tecidos, se o transplante é um processo 
artificial essas proteínas são inatas? Tais proteínas só poderiam ter uma outra função que não a 
de rejeitar tecidos. 
Foi descoberto, então, que o MHC funciona como ligação entre a célula apresentadora de 
antígeno e o linfócito T, com função de apresentar o antígeno a essa célula. Na espécie humana, 
o MHC é chamado HLA. 
Existem duas moléculas de MHC: a de classe 1 e a de classe 2. Ambas são diferentes em 
suas funções e quanto ao local onde são expressas. MHC de classe 1 é expressa em todas as 
células nucleadas (todas células com exceção da hemácia). Já a molécula de MHC de classe 2 só 
é expressa em células apresentadoras de antígenos. Basicamente, a classe 2 só existe em 
macrófagos, células dendríticas e linfócitos B. 
Qual função as diferencia? Afinidade. O MHC de classe 1 tem afinidade pelo receptor de 
célula T da célula CD8+, o que significa que a classe 1 só apresenta antígeno para linfócito T 
CD8+. O MHC de classe 2, por sua vez, tem afinidade pelo linfócito TCD4+ e só apresenta 
antígenos a essa célula. 
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS PARA LINFÓCITOS T 
Existe uma definição de qual resposta imune é mais protetora que a outra, a depender da 
natureza do patógeno. No geral, entendemos que a resposta imune celular se dirige contra 
patógenos intracelulares como vírus, por exemplo, ou por patógenos que são capturados pelas 
células da resposta imune e que conseguem sobreviver dentro dessas células. A resposta 
humoral tem por alvo microorganismos extracelulares – bactérias, fungos, etc. 
As células CD4 e CD8 são células contra patógenos intracelulares. 
Olha que interessante: vírus podem infectar qualquer célula. Os linfócitos responsáveis 
pela resposta contra vírus são os citotóxicos T CD8, que respondem ao MHC de classe 1 – 
justamente aquele que está presente em todas as células (exceto hemácias). Já o linfócito T CD4 
tem por alvo um antígeno que foi capturado do meio extracelular e está internalizado, dentro 
de uma vesícula em uma célula. Reconhece peptídeos derivados de proteínas extracelulares que 
foram internalizadas. Quais células podem realizar fagocitose? Macrófagos, neutrófilos, células 
dendríticas. Quem contém MHC de classe 2? Justamente macrófagos, neutrófilos e células 
dendríticas. O que a célula CD4 fará? Secretará citocinas para ativar essas células. 
O receptor de linfócitos T (TCR) apresenta duas subunidades e uma porção 
transmembrana. Essa é a estrutura da maioria dos receptores da maioria dos linfócitos (cadeias 
α e β): 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Alguns linfócitos têm outros tipos de receptor. Os mais comuns, que apresentam 
estrutura acima, a parte α e β que se liga à molécula de MHC clássica (classes 1 e 2). Os que 
apresentam outro tipo de receptor (ϒ/) se ligam à antígenos de MHC não clássico (veremos 
depois, em respostas de mucosa). 
As imagens abaixo mostram a interação direta entre o MHC e o receptor de célula T. 
 
 
 
Observe, abaixo, o linfócito T CD4: há o receptor TCR em vermelho e a molécula CD3 
associada ao receptor (essa, atua na transdução do sinal). O TCR reconhece o antígeno e interage 
com a molécula de MHC. O MHC está na membrana externa da célula apresentadora, expondo 
o antígeno para o TCR. O TCR interage com a molécula de MHC assim como a molécula de CD4 
também interage com o MHC de classe 2. No CD8 a interação é exclusiva com classe 1. 
 
 
 
 
 
 
 
 
PROCESSOS DE PROCESSAMENTO DO ANTÍGENO 
Se existem dois tipos de MHC, existem duas vias de processamento: aquela na qual 
participa o antígeno externo que foi endocitado vai entrar na via endocitica. Já aquela que 
envolve o antígeno do citosol é a via citosólica, 
Pela via endocítica (patógeno extracelular endocitado), o antígeno processado se associa 
à MHC de classe 2 é apresentado ao CD4. Pela via citosólica (patógeno infectou a célula, 
intracelular), o antígeno processado vai se associar ao MHC de classe 1 e ser apresentado ao 
CD8. 
Como acontece a VIA ENDOCÍTICA? 
Primeiro, há endocitose 
de um antígeno pela APC. Tudo 
capturado do meio externo 
permanece no interior de uma 
vesícula chamada endossomo. 
O endossomo é, então, 
associado a um lisossomo cujas 
enzimas digestivas (proteases) 
degradarão o antígeno, 
formando pequenos peptídios. 
Simultaneamente, no 
retículo da célula está sendo 
sintetizado o MHC de classe 2. 
Além dele, é sintetizada uma 
segunda molécula chamada de 
cadeia invariante/invariável. 
Quando a molécula de MHC de 
classe 2 é finalizada, ela forma 
uma fenda, que é justamente o 
local onde o antígeno se ancora 
para ser reconhecido pelo 
linfócito T CD4. 
No momento em que o MHC de classe II está sendo sintetizado, essa fenda é ocupada 
temporariamente pela cadeia invariante/invariável. Isso faz com que nenhuma proteína que 
esteja presente no retículo se ligue a essa fenda nesse momento. 
O complexo MHC/cadeia invariante, então, é transportado para o golgi, modificado e 
então, exocitado para o citosol. Ali, é fundido com a vesícula endossômica que capturou o 
antígeno. Lembre que o antígeno contido na vesícula endossômica foi degradado pelos 
lisossomos e contém vários peptídios. Na união das vesículas, então o MHC fica disponível para 
se ligar a esses peptídios do antígeno. Nesse momento ocorrre a saída, a quebra da cadeia 
invariante (Ii) e então qualquer peptídio ali presente pode se ligar ao MHC, formando o 
complexo MHC classe 2 e seu peptídio. 
Esse complexo é transportado para a membrana plasmática da célula apresentadoda, 
onde o TCR e o CD4 célula T podem reconhecer. 
Como ocorre a VIA CITOSÓLICA? 
Nessa via, o antígeno estará mergulhado diretamente no citosol. Por exemplo, a proteína 
de um vírus formada a partir da maquinaria da célula. Qualquer proteína que está no citosol 
pode ser direcionada para um proteossoma quevai desenovelar a proteína e fragmentá-la em 
pequenos peptídios. Tais peptídios serão transportados via transporte ativo por uma proteína 
chamada TAP para dentro do retículo endolpasmático. 
No retículo, quando está sendo sintetizada uma molécula de MHC de classe 1 o peptídio 
do antígeno se associa a ele. 
Diferente do de classe 2, a 
associação do peptídio ao 
MHC ocorre dentro do 
retículo, porque além de o 
peptídio ser transportado para 
dentro dessa organela, não há 
nada no MHC de classe 1 que 
ocupe a sua fenda de ligação. 
O complexo peptídio-
MHC de classe 1 é 
transportado para o golgi e, do 
golgi, através de uma vesícula, 
direto para a membrana 
plasmática da célula 
apresentadora. Assim, o CD8 e 
o TCR do linfócito podem 
reconhecer o antígeno. 
Esse é um processo para 
ativar linfócito T CD8 naive. 
Quando esse infócito se torna 
ativado, essa célula efetora vai 
se proliferar, circular através 
do sangue periférico e pode 
adentrar, por exemplo, o fígado e encontrar um hepatócito infectado. Mas, como ele já é efetor, 
é capaz de realizar sua função protetora: liberação de grânulos e indução da apoptose. 
Pergunta: no processo descrito houve um vírus que invadiu a célula dendrítica e ocorreu 
todo o processamento das proteínas virais para que esse vírus que fosse apresentado ao 
linfócito. E se esse vírus não infectar a célula dendrítica? Se ele só conseguir infectar uma célula 
epitelial, por exemplo? Como fazer? 
Se a célula infectada for endocitada, entraria para a via endocítica cujo processamento 
leva à associação ao MHC de classe II, ativando, ao invés de T CD8, o T CD4. 
A célula dendrítica pode realizar a chamada apresentação cruzada: captura, endocita uma 
célula infectada (ou um vírus), encaminha para a via endocítica e algumas proteínas do antígeno 
que foi capturado são transportadas para o citosol, se tornando livres no citoplasma. Assim, 
podem ser degradadas no proteosoma, adentrar o retículo endoplasmático, associar os 
peptídios ao MHC de classe 1 e ser, então, apresentadas ao linfócito T CD8 naive. 
Isso que garante que durante a resposta imune, tanto linfócito T CD8 quanto linfócito T 
CD4 sejam ativados ao mesmo tempo durante infecções virais. 
A APRESENTAÇÃO 
O que é a apresentação propriamente dita? 
A molécula de MHC de classe I ou II apresenta o antígeno para as células T CD8 e TCD 4, 
respectivamente. Mas apenas isso não é suficiente para o linfócito T ser ativado: ele carece de 
2 sinais. O primeiro é o de reconhecimento do antígeno e o segundo é o sinal de coestimulação. 
Na ausência desse segundo sinal, a célula não completa a ativação, se prolifera nem se torna 
efetora, mas entra em um estágio de ANERGIA e depois é destruída. 
O sinal de coestimulação é dado pela célula apresentadora do antígeno quando que essa 
célula possui uma molécula chamada B7 (molécula de coestimulação mais conhecida). Existem 
2 tipos de B7: B7-1 e B7-2. 
A célula 
apresentadora precisa ter 
nela a molécula B7. Só assim, 
concede ao linfócito naive 
esse sinal de coestimulação, 
que é reconhecido por um 
receptor inerente ao 
linfócito chamado CD28. 
Obs.: apenas células 
apresentadoras ATIVADAS 
contém B7. O processo de 
ativação da célula apresentadora envolve o reconhecimento do antígeno, a produção de 
citocinas, a expressão de moléculas de migração que fazem a célula sair do tecido e migrar para 
o órgão linfoide e as moléculas de coestimulação (contexto da imunidade inata). 
O processo de apresentação inicia quando a célula apresentadora exibe o MHC para o TCR 
(receptor de célula T) e ocorre o primeiro sinal. Se a APC estiver ativada, a B7, molécula de 
coestimulação, se liga ao CD28 do linfócito e manda o segundo sinal. Ocorrem outros processos 
de interação como a molécula de adesão, que ajuda a manter a ligação estável entre o linfócito 
e a APC. 
Depois de receber o segundo sinal, o linfócito passa a apresentar CD40-L, o ligante de 
CD40, que é um receptor contido na APC. Isso aumenta a interação entre as duas e a ativação 
do linfócito, hiperativa o linfócito. Entretanto, a principal molécula de coestimulação é a B7. 
Apenas depois da coestimulação por B7 a célula receberá o sinal de CD40, responsável tanto por 
adesão como por coestimulação. 
Obs: temos o mecanismo de tolerância aos estímulos próprios. Se por acaso a molécula 
de MHC apresentar um auto-antígeno a um linfócito T (que é autorreativo), a célula dendrítica 
não expressa B7 - pois não foi ativada. Não houve uma inflamação que gerou a expressão de 
moléculas de coestimulação. Então, mesmo que o linfócito reconheça um auto-antígeno, não é 
ativado – se torna anérgico pela ausência de segundo sinal. A reação autoimune envolve a 
quebra desse mecanismo.