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1 Células do Sistema Imune Universidade Federal de Rondônia Departamento de Biologia 2 Introdução As células do SI em geral estão presentes no sangue e na linfa como células circulantes, em coleções celulares nos órgãos linfóides e disseminadas em quase todos os tecidos – Sua capacidade de organização, circulação e troca entre sangue, linfa e tecidos são cruciais para geração da resposta imunológica 3 Em primeiro lugar, o SI deve ser capaz de responder a pequenos números de diferentes microrganismos que podem ser introduzidos em qualquer lugar no corpo; Em segundo lugar, linfócitos devem reconhecer e responder especificamente a estes antígenos; Em terceiro lugar, os mecanismos efetores, sejam AC ou células precisam localizar e destruir microrganismos em locais distantes da infecção inicial. 4 Tecidos especializados chamados de órgãos linfóides secundários ou periféricos concentram Ag introduzidos por meio dos portais comuns de entrada, como pele, TGI e TR – A captura dos Ag e o seu transporte até os órgãos linfóides são o primeiro passo da RIA – Os Ag transportados aos órgãos linfóides são exibidos pelas CAA para o reconhecimento por linfócitos específicos 5 Os linfócitos virgens migram através destes órgãos, onde reconhecem os Ag e iniciam a resposta imunológica – A anatomia dos órgãos linfóides promove interações célula-célula que são necessárias para as fases de reconhecimento do Ag e da ativação da RIA – Linfócitos efetores e de memória se desenvolvem das células virgena após sua estimulação pelos Ag 6 Linfócitos efetores e de memória circulam no sangue e se dirigem aos locais por onde os Ag entram e são eficazmente retidos nesses lugares – Isso assegura o caráter sistêmico da imunidade, ou seja, os mecanismos de proteção podem atuar em qualquer lugar do corpo 7 8 Células do SI Adquirido As células do SIA que estão envolvidas na RIA são linfócitos específicos para antígenos, células apresentadoras de antígenos (CAA) especializadas que apresentam Ag e ativam os linfócitos e as células efetoras que eliminam os Ag 9 Células do SI Adquirido Contagem normal de células sanguineas Média/ul Variação Normal Leucócitos 7400 4500-11,000 Neutrófilos 4400 1800-7700 Eosinófilos 200 0-450 Basófilos 40 0-200 Linfócitos 2500 1000-4800 Monócitos 300 0-800 10 Linfócitos São as únicas células do corpo capazes de reconhecer e distinguir de modo específico diversos determinantes antigênicos (DA) e são, consequentemente responsáveis por duas características que definem a RIA: – Especificidade – Memória 11 Classes de Linfócitos Os linfócitos consistem em populações distintas que diferem quanto às suas funções e a seus produtos proteicos, mas são indistintos morfologicamente Os linfócitos B (LB), as células que produzem Ac são assim chamados por que foi descoberto que nas aves o seu desenvolvimento ocorre num órgão chamado bursa de Fabricius – Nos mamíferos, os estágios iniciais de desenvolvimento ocorrem na medula óssea 12 Classes de Linfócitos Os linfócitos T (LT), mediadores da imunidade celular, foram assim chamados porque seus precursores saem da medula óssea e migram para o Timo, onde se desenvolvem (LTc e LTh) – Tanto os LB quanto os LT possuem receptores de antígenos distribuídos em clones, ou seja, existem muitos clones destas células com especificidade antigênica diferentes, e todos os membros de cada clone expressam receptores antigênicos com a mesma especificidade e que são diferentes de outros clones 13 Classes de Linfócitos Os genes que codificam os receptores antigênicos dos LB e LT são formados por recombinação de segmentos de DNA durante o desenvolvimento destas células – As recombinações somáticas geram milhões de genes de receptores diferentes, o que resulta num repertório altamente diverso de linfócitos 14 Classes de Linfócitos Além das células B e T, existem outras populações de células que são chamadas de linfócitos com base na sua morfologia e certos critérios funcionais e moleculares As células Natural killer (NK) são uma linhagem de células que reconhecem células infectadas e/ou estressadas e respondem destruindo diretamente estas células secretando citocinas inflamatórias 15 Classes de Linfócitos As células NK constituem 5 a 20% das células mononucleares no sangue e no baço e são raras nos outros órgãos linfóides – São assim denominadas pelo fato de que quando são isoladas do sangue ou do baço, elas destroem várias células alvo sem necessidade de ativação adicional 16 Classes de Linfócitos Além de destruir as células infectadas diretamente, as NK constituem uma importante fonte de IFN-γ, o qual ativa os macrófagos para digerir os microrganismos ingeridos – São derivadas de precursores da medula óssea e mostram-se como linfócitos grandes com numerosos grânulos citoplasmáticos 17 Classes de Linfócitos Proteínas presentes na membrana podem ser usadas como marcadores fenotípicos para distinguir populações de linfócitos funcionalmente distintas – Por exemplo, a maioria das células T auxiliares expressa uma proteína de superfície chamada CD4 enquanto os LTc expressam uma proteína de superfície chamada CD8 18 19 Desenvolvimento dos Linfócitos Como todas células sanguíneas, os linfócitos se originam de células tronco na medula óssea Todos os linfócitos passam por estágios complexos de maturação durante os quais expressam receptores antigênicos e adquirem características funcionais e fenotípicas das células desenvolvidas 20 Desenvolvimento dos Linfócitos Os LB maturam parcialmente na medula óssea, entram na circulação e povoam os órgãos linfóides periféricos, onde completam sua maturação Os LT completam o seu desenvolvimento no Timo, entram na circulação e vão povoar os órgãos linfóides periféricos 21 22 Desenvolvimento dos Linfócitos Essas células que completam o seu desenvolvimento são chamadas de linfócitos virgens – Com ativação por Ag, os linfócitos passam por alterações sequenciais no fenótipo e na capacidade funcional 23 Linfócitos Virgens (Naïves) São células B ou T maturas que emergiram dos órgãos linfóides primários que nunca encontraram Ag estranhos – Tem uma meia vida de cerca de 1 a 3 meses se não reconhecerem Ag – Juntamente com as células de memória, são chamados de linfócitos em repouso 24 Linfócitos Naïves Não podem ser distinguidos morfologicamente dos linfócitos ativados – Podem ser chamados de pequenos linfócitos quando observados em esfregaços sanguineos – Possuem entre 8 a 10μm de diâmetro, núcleo grande e heterocromatina densa e uma orla delgada de citoplasma que contém algumas mitocôndrias, ribossomos e lisossomos 25 Linfócitos Naïves Antes da estimulação antigênica, os linfócitos naïves estão em um estado de repouso, mas havendo um estímulo, começam a se dividir Os linfócitos ativados são maiores (10 a 12μm de diâmetro), possuem mais citoplasma e organelas e quantidades aumentadas de RNA citoplasmático – São chamados de linfócitos grandes ou linfoblastos 26 A – Microscopia ótica de linfócito em sangue periférico C – Micrografia eletrônica de um grande linfócito B – Micrografia eletrônica de um pequeno linfócito 27 Linfócitos Naïves Proteínas secretadas chamadas de citocinas são essenciais parasobrevida destes linfócitos e as células T e B naïves expressam constitucionalmente receptores para essas citocinas – Entre essas citocinas, estão a interleucina 7 (IL-7), que promove a sobrevida e multiplicação em baixa escala dos linfócitos e o fator ativador de células B (BAFF) 28 29 Células efetoras Depois que os linfócitos naïves são ativados, eles se tornam maiores e proliferam, sendo chamados de linfoblastos Algumas destas células se diferenciam em linfócitos efetores que tem a capacidade de eliminar antígenos estranhos – Os linfócitos efetores incluem os LTh, LTc e os LB secretores de Ac 30 Células efetoras As células Th, que usualmente são CD4+, expressam moléculas como ligante CD40 e secretam citocinas que interagem com macrófagos e LB, levando a sua ativação LTc diferenciados contém grânulos citoplasmáticos que contem proteínas que destroem as células infectadas por vírus e células tumorais 31 Células efetoras Muitas células B secretoras de Ac são identificáveis como plasmócitos. – Elas tem núcleo característico. Citoplasma abundante contendo um retículo endoplasmático rugoso, denso, que é o local onde Ac e outras proteínas são sintetizados, além de um complexo de Golgi perinuclear distinto, onde as moléculas de Ac são convertidas em sua forma final e se preparam para ser secretadas 32 33 Células efetoras Os plasmócitos se desenvolvem nos órgãos linfóides e nos locais em que ocorrem respostas imunológicas e geralmente migram para a medula óssea, onde alguns podem sobreviver por longo período após a resposta imunológica ser desencadeada e mesmo após a eliminação do Ag 34 Células de memória As células de memória podem sobreviver num estado de latência ou de ciclagem lenta durante muitos anos depois que o Ag é eliminado – Elas podem ser identificadas pela sua expressão de proteínas de superfície que as diferenciam das células naïves e dos linfócitos efetores rescém-ativados, mas ainda não está claro qual o marcador definitivo das populações de memória 35 Células de memória Os LB de memória expressam deteriminadas classes de Ig na sua membrana, tais como IgG, IgE ou IgA, enquanto LB naïves expressam somente IgM ou IgD As células T de memória expressam altos níveis de receptores IL-7 e moléculas que promovem sua migração para dentro de locais de infecção em qualquer lugar do corpo 36 37 38 39 40 41 42 43 44 Células Apresentadoras de Antígenos ou Antigen Presenting Cells –APCs ou CAA São células especializadas em capturar microrganismos e outros Ag e apresentá- los aos linfócitos e fornecer sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos – Fazem parte desta classe as células dendríticas, os fagócitos mononucleares (monócitos e macrófagos) e células dendríticas foliculares 45 CAAs – Células dendríticas As células dendríticas desempenham um papel importante na imunidade natural aos microrganismos, na captura do Ag e na indução de respostas dos linfócitos T às proteínas antigênicas – Originam-se de precursores na medula óssea (linhagem monocítica) e são encontradas em muitos órgãos, inclusive tecidos de barreira epiteliais, onde sua função é a captura de Ag estranhos e seu transporte para os órgãos linfóides periféricos 46 Elas possuem longas projeções citoplasmáticas, o que aumenta eficazmente sua área de superfície, e colhem e internalizam ativamente componentes do ambiente tecidual extracelular por fagocitose – Também expressam vários receptores de superfície, que reconhecem padrões moleculares associados a patógenos e transduzem sinais ativadores para dentro da célula CAAs – Células dendríticas 47 Uma vez ativadas, as células dendríticas se tornam móveis e migram para os tecidos linfóides regionais, onde participam na apresentação de peptídeos derivados dos Ag internalizados aos linfócitos T CAAs – Células dendríticas 48 As células fagocitárias mononucleares desempenham papel de CAAs nas respostas imunológicas adquiridas mediadas pelas células T – Macrófagos contendo microrganismos ingeridos apresentam os Ag microbianos para células T efetoras – Essas por sua vez, ativam os macrófagos para eliminar os microrganismos CAAs – Fagócitos mononucleares 49 Os fagócitos mononucleares também são células efetoras importantes tanto na imunidade inata quanto na adquirida – Suas funções efetoras na imunidade natural incluem a fagocitose de microrganismos e a produção de citocinas que recrutam e ativam outras células inflamatórias CAAs – Fagócitos mononucleares 50 51 52 A – Microscopia ótica de monócito em sangue periférico B – Microscopia eletrônica de monócito em sangue periférico C – Microscopia eletrônica de macrófago tecidual ativado 53 Macrófago 54 Macrófago + pseudopodes 55 Macrófago interagindo com vários linfócitos 56 As células dendríticas foliculares são células com projeções membranosas que estão presentes entremeadas em coleções especializadas de células B ativadas denominadas centros germinativos , encontrados nos folículos linfóides dos linfonodos, no baço e no tecido linfóide associado às mucosas CAAs – Células dendríticas foliculares 57 As células dendríticas foliculares não derivam de precursores da medula óssea e não tem nenhuma relação com as células dendríticas que apresentam Ag aos linfócitos T – Aprisionam Ag associados a Ac ou produtos do complemento e os apresentam para serem reconhecidos por linfócitos B CAAs – Células dendríticas foliculares 58 59 Neutrófilos São a população mais abundante de células leucocitárias presentes no sangue, responsáveis pela mediação das fases iniciais das respostas inflamatórias Os neutrófilos circulam como células esféricas com cerca de 12 a 15 μm de diâmetro, com numerosas projeções de membrana O núcleo de um neutrófilo é segmentado em três a cinco lóbulos conectados 60 Neutrófilos Por isso também são chamados de leucócitos polimorfonucleares Seu citoplasma contém grânulos de dois tipos – A maioria, os chamados grânulos específicos, é preenchida por enzimas tais como lisozima, colagenase e elastase – Esses grânulos não se coram fortemente nem com o corante básico nem com o corante ácido (hematoxilina e eosina, respectivamente) 61 Essa propriedade distingue os neutrófilos dos basófilos e eosinófilos Os demais grânulos dos neutrófilos, chamados de azurófilos, são lisossomos que contem enzimas e outras substâncias microbicidas, inclusive defensinas e catelicidinas Os neutrófilos são produzidos na medula óssea e se originam de uma linhagem em comum com os fagócitos mononucleares Neutrófilos 62 A produção de neutrófilos é estimulada pelo fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) Um ser humano adulto produz mais de 100 bilhões de neutrófilos por dia e cada um circula no sangue por aproximadamente 6 horas Os neutrófilos podem migrar para locais de infecção dentro de poucas horas após a entrada de microrganismos Neutrófilos 63 Se um neutrófilo circulante não for recrutado para um local de inflamação dentro desse período, ele sofre morte celular por apoptose e é normalmente fagocitado por macrófagos residentes no fígado ouno baço – Mesmo depois de entrar nos tecidos, os neutrófilos funcionam durante algumas horas e depois morrem Neutrófilos 64 65 Neutrófilo 66 Neutrófilo 67 Neutrófilo hipersegmentado 68 Basófilo maduro 69 Eosinófilo maduro 70 71 Tecidos Linfóides Para otimizar as interações celulares necessárias para as fases de reconhecimento e ativação das respostas imunológicas específicas, os linfócitos e as CAAs se concentram em tecidos ou órgãos anatomicamente definidos, para os quais Ag estranhos são transportados e concentrados 72 Tecidos Linfóides Essa compartimentalização anatômica não é fixa, pois muitos linfócitos se movem constantemente entre os tecidos e a circulação Os tecidos linfóides são classificados em dois grupos: – Tecidos geradores ou primários – Órgãos periféricos ou secundários 73 Tecidos Linfóides Nos órgãos geradores ocorre o processo de produção e maturação, – Onde os linfócitos expressam inicialmente os receptores de Ag e atingem a maturidade fenotípica e funcional Nos órgãos periféricos – Ocorre o contato entre os Ag capturados e os linfócitos, dando início a resposta imunológica 74 Tecidos Linfóides Entre os órgãos geradores dos mamíferos, encontramos a medula óssea, que dá origem a todos os linfócitos e onde as células B amadurecem; e também o timo, onde as células T se desenvolvem e atingem um estado de competência funcional 75 Tecidos Linfóides Os órgãos e tecidos linfóides periféricos incluem os linfonodos, o baço, o sistema imunológico cutâneo e o sistema imunológico associado às mucosas – Além disso, agregados de linfócitos mal definidos são encontrados no tecido conjuntivo e em praticamente todos os órgãos, exceto no SNC 76 Medula óssea Na medula óssea são geradas todas as células sanguíneas circulantes do adulto, incluindo os linfócitos imaturos, sendo o local em que as células B se desenvolvem – Durante o desenvolvimento fetal, a geração de todas as células sanguíneas ocorre inicialmente em ilhotas sanguíneas do saco vitelino e do mêsênquima porta- aórtico, e depois no fígado e baço 77 Medula óssea Essa função é assumida de modo gradual pela medula óssea, principalmente pela medula dos ossos chatos, – De forma que, ao se atingir a puberdade, a hematopoese ocorre principalmente no esterno, nas vértebras, nos ilíacos e nas costelas 78 Medula óssea A medula vermelha desses ossos consiste numa estrutura reticular esponjosa localizada entre longas trabéculas Os espaços dessas estruturas são preenchidos por células adiposas, fibroblastos do estroma e precursores das células sanguíneas 79 Medula óssea Esses precursores se desenvolvem e penetram a densa rede de seios vasculares para depois entrar na circulação sanguínea – Quando a medula óssea é lesada ou quando ocorre um aumento de demanda para a produção de novas células, o fígado e o baço podem ser recrutados como locais de hematopoese extramedular 80 Medula óssea Todas as células sanguíneas se originam de uma célula tronco hematopoética, que se compromete com a diferenciação em uma linhagem particular – As células tronco não possuem os marcadores das células sanguíneas diferenciadas 81 Medula óssea A proliferação e o desenvolvimento de células precursoras na medula óssea são estimuladas pelas citocinas – Muitas citocinas são chamadas de fatores de estimulação de colônias, pois foram originalmente testadas pela sua habilidade em estimular o crescimento e o desenvolvimento de várias colônias leucocíticas e eritróides 82 Medula óssea As citocinas hematopoéticas são produzidas por células do estroma e macrófagos da medula óssea, fornecendo, assim, o ambiente propício para hematopoese – As citocinas também são produzidas por LT estimulados por Ag e macrófagos ativados por citocinas ou microrganismos 83 84 Timo Como já mencionado, o timo é o local de desenvolvimento das células T – É formado por dois lobos, situado no mediastino anterior – Cada lobo é dividido em múltiplos lóbulos por septos fibrosos e cada lóbulo consiste em um córtex externo e uma medula interna 85 86 Timo O córtex contém uma densa coleção de linfócitos T, enquanto a medula, de coloração mais clara, possui uma população mais esparsa de linfócitos – Células epiteliais não-linfóides, macrófagos e células dendríticas derivadas da medula óssea também estão espalhadas pelo timo – Possui intensa circulação sanguínea e linfática 87 Timo Os linfócitos no timo, também chamados de timócitos, são linfócitos T em vários estágios de desenvolvimento Em geral, as células mais imaturas da linhagem de células T entram no córtex da glândula pelos vasos sanguíneos O desenvolvimento começa no córtex e conforme os timócitos vão se desenvolvendo, eles migram para medula 88 Timo Dessa forma, na região medular do timo, encontramos principalmente células T desenvolvidas – Somente as células T desenvolvidas deixam o timo e entram na corrente sanguínea e nos tecidos linfóides periféricos 89 Timo 90 Os linfonodos e o Sistema linfático Os Ag são transportados para os linfonodos principalmente pelos vasos linfáticos A pele, os epitélios e os órgãos parenquimatosos contêm numerosos capilares linfáticos que absorvem e drenam o líquido dos espaços entre as células dos tecidos 91 O líquido intersticial absorvido, chamado de linfa, flui pelos capilares para vasos progressivamente maiores, os quais confluem para vasos linfáticos aferentes Os vasos linfáticos que transportam a linfa para dentro dos linfonodos são chamados aferentes e os que drenam a linfa a partir do nodo são chamados eferentes 92 Os vasos linfáticos eferentes ao unirem- se, eventualmente culminam dentro de um grande vaso linfático, chamado de ducto torácico A linfa do ducto torácico é esvaziada para dentro da veia cava superior, assim devolvendo o líquido para corrente sanguínea – Cerca de 2 litros de linfa são devolvidos à circulação diariamente 93 A função de coletar Ag e os entregar aos linfonodos é efetuada em grande parte pelo sistema linfático Os microrganismos entram no corpo geralmente através da pele, TR e TGI – Todos estes tecidos são revestidos por tecido epitelial que contém células dendríticas e todas são drenadas por vasos linfáticos 94 Essas células capturam os Ag microbianos e entram nos vasos linfáticos Além disso, mediadores inflamatórios solúveis, como as quimiocinas, produzidas nos locais de infecção entram nos linfáticos Os linfonodos estão interpostos ao longo dos vasos linfáticos e agem como filtros que testam a linfa antes dela chegar ao sangue 95 96 Dessa maneira, os Ag capturados nos locais de penetração são transportados para os linfonodos e sinais moleculares de inflamação também são fornecidos aos linfonodos de drenagem A linfa entra no linfonodo através de um vaso aferente, para dentro do seio subcapsular, e as células dendríticas derivadas dos tecidos, dentro da linfa, então deixam o seio e entram no paracórtex 97 No paracórtex, as células dendríticas podem apresentar Ag às células T naïves e iniciar as respostas adquiridas 98 Linfonodos As RIAs aosmicrorganismos que entram pelos epitélios ou que são encontrados em tecidos são iniciadas nos linfonodos – São pequenos órgãos nodulares localizados em toda extensão dos canais linfáticos do corpo – Um linfonodo consiste em um córtex externo e uma medula interna 99 Linfonodos Cada linfonodo está cercado por uma cápsula fibrosa através da qual penetram inúmeros vasos linfáticos aferentes que liberam linfa nem um seio subcapsular ou marginal A linfa é filtrada pelo córtex e entra pelos seios medulares e sai do linfonodo pela veia linfática eferente no hilo 100 Linfonodos Sob o seio subcapsular, a camada mais externa do córtex contém agregados celulares chamados de folículos – Alguns folículos possuem uma área central chamada de centro germinativo, que se apresenta de forma mais clara quando são usados colorações histológicas comuns 101 Linfonodos Os folículos que não possuem centros germinativos são chamados folículos primários e aqueles que os possuem são chamados de folículos secundários – O córtex que se encontra em torno dos folículos é chamado de córtex parafolicular ou paracórtex e é organizado em cordões, que são espaços com fibras reticulares, linfócitos, células dendríticas e macrófagos 102 Linfonodos Os linfócitos e as CAAs nesses cordões geralmente estão próximos uns dos outros Interna ao córtex, situa-se a medula, que consiste em cordões medulares, povoados por macrófagos e plasmócitos Diferentes tipos de linfócitos são sequestrados em regiões distintas do córtex dos linfonodos 103 Linfonodos Os folículos são as zonas de células B nos linfonodos – Os folículos primários contém principalmente linfócitos B naïves – Os centros germinativos desenvolvem uma resposta ao estímulo antigênico Locais de acentuada proliferação e seleção de plasmócitos e células de memória 104 Linfonodos Os processos das células dendríticas foliculares se interdigitam para formar uma densa estrutura reticular nos centros germinativos Os linfócitos T estão localizados principalmente nos cordões paracorticais – Sendo a maioria (70%) LTh CD4+ misturadas com alguns LTc CD8+ 105 Linfonodos Estas proporções podem mudar drasticamente durante o curso de uma infecção – Durante uma infecção viral o número de LTc CD8+ pode aumentar significativamente 106 107 Baço O Baço é o principal local de respostas imunológicas a Ag provenientes do sangue – Está localizado no quadrante esquerdo superior do abdome – É suprido por uma única artéria esplênica que perfura a cápsula na região do hilo 108 Baço As regiões do baço ricas em linfócitos, chamadas de polpa branca, são organizadas ao redor de ramos da artéria esplênica – A organização da polpa branca é semelhante a organização dos linfonodos no que diz respeito a segregação de células T e B 109 Baço A função da polpa branca é promover respostas imunes adquiridas aos Ag transportados pelo sangue – Esses Ag são liberados para dentro do seio marginal por células dendríticas circulantes O baço também é um importante filtro sangúineo 110 Baço Alguns ramos arteriolares terminam em sinusóides vasculares onde há grande número de eritrócitos, macrófagos, células dendríticas, linfócitos esparsos e células plasmáticas, região esta que constitui a chamada polpa vermelha – Macrófagos desta região retiram do sangue microrganismos e hemácias – É o principal local de fagocitose de microrganismos opsonizados 111 112 Outros tecidos secundários Sistema imunológico cutâneo – Células de Langerhans epidérmica, linfócitos intra-epidermicos presentes na epiderme – Linfócitos T, célula dendrítica dérmica e macrófagos na derme, drenam para vasos linfáticos e linfonodos regionais 113 Outros tecidos secundários Sistema imunológico associado às mucosas – As superfícies mucosas dos TR e TGI são colonizadas por linfócitos e CAAs que iniciam a RI contra Ag inalados ou ingeridos – No TGI, os linfócitos estão presentes em grandes quantidades em 3 regiões: camada epitelial, lâmina própria e em coleções organizadas chamadas Placas de Payer 114
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