simpatomimeticos e simpaticoliticos

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Farmacologia do sistema noradrenérgico, dopaminérgico e adrenérgico
*
HISTÓRICO
1896 OLIVER & SCHÄFFER - demonstraram que a injeção de extratos de gl. Supra-renal provocava  pressão arterial.
1899 ABEL - princípio ativo denominado adrenalina
STOLZ & DAKIN - síntese de adrenalina
1910 BARGER & DALE - atividade farmacológica de aminas sintéticas relacionadas à adrenalina  ação simpatomiméticas
1948 AHLQUIST - Estudos revelaram a existência de vários subtipos de receptores adrenérgicos ( e )
*
FISIOLOGIA DA TRANSMISSÃO 
NORADRENÉRGICA
 O Neurônio Noradrenérgico
 Os neurônios noradrenérgicos na periferia são neurônios simpáticos pós-ganglionares, cujos corpos celulares se situam nos gânglios simpáticos.
ACh
(nic)
NA
*
Síntese da dopamina, noradrenalina e adrenalina
 
 L-Tirosina (aminoácido aromático presente nos líquidos orgânicos)  diidroxifenilalanina (DOPA) através da enzima tirosina hidroxilase.
Essa primeira etapa de hidroxilação constitui o principal ponto de controle da síntese de noradrenalina.
A enzima é inibida pelo produto final da via de biossíntese (NOR): mecanismo para a regulação contínua da velocidade de síntese.
*
 
 A L-tirosina é convertida em DOPA pela tirosina hidroxilase. A tirosina hidroxilase só ocorre nos neurônios catecolaminérgicos.
 A DOPA é convertida em dopamina pela descarboxilase.
 A dopamina é convertida em NOR pela dopamina  - hidroxilase, localizada nas vesículas sinápticas.
 Na medula supra-renal, a NOR é convertida em adrenalina pela feniletalolamina-N-metil transferase.
*
BIOSSÍNTESE DAS CATECOLAMINAS
tirosina
noradrenalina
dopamina
DOPA
DOPA descarboxilase
Tirosina hidroxilase
Dopamina -hydroxilase
Etapa limitante da velocidade da síntese de NA
adrenalina
Feniletanolamina N-metil transferase
*
 Armazenamento
 A NOR é armazenada em altas concentrações nas vesículas sinápticas.
Liberação
 A despolarização da membrana da terminação nervosa abre os canais de cálcio na membrana, e a consequente entrada de cálcio promove a fusão e descarga das vesículas sinápticas (exocitose).
Receptor 2 (pré-sinapse) inibe a liberação de NOR: regulação da liberação de NOR (feed-back).
*
 Captação e degradação
 Proteínas transportadoras
 Captação 1: sistema de alta afinidade (NOR) com taxa máx. relativamente baixa de captação.
 Captação 2: baixa afinidade (NOR), porém com taxa máx. muito maior.
Degradação metabólica
 Monoamina oxidase (MAO): interior das células (terminações). NOR - produção de ácido diidroximandélico (DOMA).
 Catecol-O-metil transferase (COMT): amplamente distribuída em tecidos neuronais e não neuronais. O principal metabólito da NOR é o ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico (VMA).
*
Metabolismo das catecolaminas
DOPGAL = 3,4 dihidroxifenil-
	glicoaldeído
DOPEG = 3,4 dihidroxifenil-
	etilenoglicol
DOMA = ác. 3,4 dihidroxi-
	madélico
MOPEG = 3-metoxi-4-hidroxi-
	feniletilenoglicol
VMA = ác. 3-metoxi-4-hidroxi-
	madélico
*
TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA
NA
NA
NA
 

2
célula pós-sináptica
célula efetora
terminação nervosa
neurônio noradrenérgico
*
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Emorine
(1989)
ISO = NA > ADR
3
ADR – Adrenalina, NA – Noradrenalina,
 ISO- Isoproterenol 
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RECEPTORES ADRENÉRGICOS
*
Receptores adrenérgicos
 Todos pertencem à superfamília dos receptores acoplados a proteína G.
 Cada uma das classes de receptores está associada a um sistema específico de segundos mensageiros. 
 1 e  2 estão acoplados à fosfolipase C e produzem seus efeitos principalmente através da liberação de cálcio intracelular.
Os receptores  2 estão negativamente acoplados à adenilato ciclase e reduzem a formação de cAMP, além de inibir os canais de Ca.
- Todos os três tipos de receptores  atuam através da estimulação da adenilato ciclase.
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MECANISMO DE AÇÃO
receptor 1-adrenérgico
Proteinaquinase C (PKC):
 relaxamento e contração de ML
[Ca2+]i:
 Contração de MLV
  contratilidade cardíaca
 PKC
 1
PIP2
DAG
IP3
G
célula efetora
 fosfolipase C
 [Ca2+]i
NA
fenda sináptica
*
MECANISMO DE AÇÃO
receptor 2-adrenérgico
 atividade - quinases:
 Ativação da MKCL 
 contração de ML
 AMPc:
  neurotransmissor
 quinases
 2
Gi
célula efetora ou terminação nervosa
 adenilato ciclase
 NA
fenda sináptica
*
Receptor -adrenérgico
Receptor (1
A ( NA >> Iso
Localização
efeito
 
contração
contração
Glicogenólise 
relaxamento
( contratilidade
Receptor (2
A ( NA >> Iso
Localização
efeito
Pâncreas – células (
( secreção de insulina
plaquetas
agregação
Terminações nervosas
( liberação de NE
Contração
Inibe atividade simpática - ( PA
*
MECANISMO DE AÇÃO
receptor -adrenérgico
Quinases (fosforilação):
 ativação de canais de Ca2+  
  FC e contratilidade
 inativação MKCL  
 vasodilatação
 enzimas do metabolismo
 energético 
 quinases
 
Gs
 adenilato ciclase
NA
célula efetora
fenda sináptica
*
Receptor -adrenérgico
Receptor (1
Iso > A= NA
Localização
efeito
 
( contratilidade 
( FC
relaxamento
( secreção de renina
Receptor (2
Iso > A >> NA
localização
efeito
relaxamento
relaxamento
relaxamento
glicogenólise
relaxamento
Receptor (3
Iso > A= NA
Localização
efeito
Tecido adiposo
lipólise
*
Efeitos mediados pelos principais tipos de receptores adrenérgicos
ADRENOCEPTORES
1
2
1
2
Vasoconstricção
RVP - PA
Contração de esfincters
Midríase
Taquicardia
DC
Lipólise
secr. Renina
Vasodilatação - RVP
Broncodilatação
Relaxamento M. uterina
liberação Insulina
Lib. NE
Lib. Insulina
3
*
Relações de estrutura - atividade
A potência global e a especificidade de receptores das drogas que exercem seus efeitos através de sua combinação com receptores adrenérgicos dependem de diversos fatores:
 afinidade pelos receptores adrenérgicos e sua eficácia sobre estes receptores
 interação com sistemas de captação neuronal
 interação com a MAO
 interação com a COMT
*
Farmacocinética
*
Efeitos vasculares da epinefrina
Baixas Doses
0,1 g/kg
 Redução PA - 2
 Doses Moderadas
10 g/kg
 Pressão Arterial
Ação inotrópica (+)  contratilidade cardíaca; DC
Ação cronotrópica (+)  FC; Vc
 Vasoconstricção venosa (RV)
 Vasoconstricção arteriolar (doses elevadas)
Mecanismos do Efeito  PA
*
Outras ações farmacológicas da epinefrina
*
DOPAMINA – D1 >  > 
*
DOBUTAMINA - 1 e 
Estimulação cardíaca:  DC - FC - PA 
(-) Dobutamina
Potente Agonista 1
Potente Antagonista 1
Agonista 1
(+) Dobutamina
*
AGONISTAS 2 SELETIVOS
Agonistas Adrenérgicos
(+) 1
(+) 2
Taquicardia
Arritmias
Broncodilatação
Prolonga a gestação
Metaproterenol (oral, inalação)
Terbultalina (oral, inalação, sc)
Albuterenol (oral, inalatório)
Agentes inalatórios: Pinbuterol,
Bitolterol, Fenoterol, Formoterol*, 
Salmeterol* 
Ritodrina (oral – prolongar gestação)
* Duração ação > 12h
*
AGONISTAS 2 : Asma Brônquica 
				Efeitos Adversos
Efeitos Adversos:	Tremor  Tolerância
			Fadiga, ansiedade
			Taquicardia
			Tolerância (Down regulation)
			oral– hiperglicemia, [AGs]p, hipocalemia
*
AGONISTAS 1 SELETIVOS
Vasoconstricção   RVP   PA
*
AGONISTAS 2 SELETIVOS
CLONIDINA
Guanfacina
Guanabenz
Metildopa
 Indicações Clínicas:
	  ANTIHIPERTENSIVOS
	  Abstinência a narcóticos e álcool
	  Potencializa ação analgésica
 Efeitos Adversos:
	  Sedação
	  Bradicardia
	  xerostalmia
 Disfunção sexual
PAM
Clonidina iv
+ 2 vascular
 Atividade simpática
*
Anfetamina e estimulantes do SNC
Ação Indireta: libera DA e NE 
Potente estimulante do SNC e receptores  e  periféricos
CV:  PA – Taquicardia - Arritmias
ML bexiga: contração de esfíncter – retenção urinária
Metabólicos: glicogenólise e lipólise
SNC:	 fome; fadiga; alerta – insônia
	 humor, iniciativa, auto-confiança, concentração
	 ansiedade, cefaléia, delírio e alucinações
	 Tolerância e Dependência
EFEITOS DA ANFETAMINA
*
Indicações Terapêuticas
 ADRENALINA
	- Parada cardíaca
	- Reações alérgicas: edema de glote – choque anafilático
	- Broncoespamo
	- Associação com os Anestésicos Locais
	- Hipotensão arterial
 DOPAMINA
	- Choque – restabelecer a perfusão tecidual
 SALBUTAMOL / TERBUTALINA		  CLONIDINA
	- Asma					 - HAS
 EFEDRINA / FENILEFRINA			  ANFETAMINA
	- Descongestionante nasal		 - Obesidade
*
Efeitos Adversos
 Aparelho CV: Hipertensão, Taquicardia e Arritmias
 Tremores musculares (2)
 SNC: Ansiedade – inquietude – insônia
	 Delírio, alucinações e psicoses
	 Tolerância e Dependência
*
 Receptores adrenérgicos e efeitos mediados
ADRENOCEPTORES
1
2
1
2
Vasoconstr. Arterial 
RVP - PA
Vasoconstr. Venosa
Contração de esfincter
Midríase
Taquicardia
DC
Lipólise
secr. Renina
Vasodilatação - RVP
Broncodilatação
Relaxamento M. uterina
liberação Insulina
Lib. NE
Lib. Insulina
(-) lipólise
Agreg. Plaquetária (2A)
Contração artérias e veias
Vasodilatação (NO)
3
BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS
*
Bloqueadores -Adrenérgicos: classificação e mecanismo de ação
• Antagonistas Não-seletivos:
	Haloalquilaminas:	Fenoxibenzamina (1= 1)
	Imidazolinas:		Fentolamina (1= 1)
				Talazolina (2 > 1)
• Antagonistas seletivos 1: PRAZOSIN
				Indoramina
				Doxazosin
				 Terazosin
				Tamsulosina (1A> 1B) 
• Antagonistas seletivos 2: Ioimbina
• Derivados da Ergot:	Ergotamina, dihidroergotamina
Curta duração
Longa duração
Antagonista irreversível
Outros:
 Competitivo reversível
*
Efeitos do antagonista  no PA induzida pela Fenilefrina, NE e Epinefrina
Antagonista 1
PAM
Fenilefrina
NE
Epinefrina
NE/1 cardíaco
EPI (2) 
*
Efeitos Cardiovasculares
Antagonistas -adrenérgicos
1
2
Vasodilatação arterial - RVP
Vasodilatação venosa - RV
 PA
 Liberação pré-sináptica de NE
atividade simpática
reflexa
Taquicardia reflexa
DC
*
FENOXIBENZAMINA
“IRREVERSÍVEL”
 RVP
 RV
 PA
 Lib. NE
FC
DC
Arritmias
* LONGA Duração 
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA:
 Hipertensão associada ao Feocromocitoma.
EFEITOS ADVERSOS:
 Hipotensão postural
 Taquicardia reflexa – Arritmias
 Inibição da ejaculação
*
FENTOLAMINA
5-HT
Liberação
 de Histamina
(mastócitos)
Agonista 
muscarínico
 RVP
 RV
PA
 FC
 DC
Arritmias
 Símpático
Reflexo
(+) Músculo liso TGI
(Dor abdominal, náuseas, úlceras)
INDICAÇÕES: 	Hipertensão – Feocromocitoma
	Prevenção de necrose induzida por estrava-	zamento de agonistas -adrenérgicos
	Tratamento da disfunção sexual
ATROPINA
*
N
A
N
C
FENTOLAMINA: Disfunção Sexual
ESTÍMULO SEXUAL
Parassimpático
Simpático
ACh
VIP
Endotélio
NO
Endotelina
 EREÇÃO PENIANA 
M. Liso cavernoso
NA
Fentolamina
*
Antagonistas seletivos 1
2
Vasodilatação: 
Arteriolar -  RVP
Venosa -  RV
Ausência de
Taquicardia 
Reflexa
PA
*
Indicações clínicas
 Hipertensão arterial sistêmica – antagonista 1 seletivos
 Hipertensão –Feocromocitoma (Fenoxibenzamina + Bloq. )
 Disfunção sexual – Fentolamina + Papaverina
 Hiperplasia Benigna Prostática (HBP) 
				Bloq. 1 principalmente a Tamsulozin
*
Hiperplasia Prostática Benigna (HPB)
Resistência
Efluxo
“Obstrução urinária”
Detrusor
Próstata
M. do assoalho
pélvico
Esfíncter uretral 
Cápsula prostática
M. L. Trígono
HBP
Antagonista 1
Melhora Fluxo
urinário
Prazosin
Terazosin
Doxasozin
Alfuzosin
TAMSULOSIN
BEXIGA
Relaxamento do:
 M.L. Bexiga
 Cápsula prostática
 Uretra prostática
*
TANSULOSIN
1A
1B
* Eficaz no tratamento da HBP com pouco efeito na PA
(Wilde & Mctauishi, 1999)
“próstata”
“vascular”
*
Efeitos adversos dos Bloqueadores 
 SINTOMAS				 FREQUÊNCIA
Tontura – Hipotensão ortostática ........................ 4 – 12%
Fraqueza, sonolência e cefaléia .................................. 6% 
Palpitação ......................................................... 3 – 10%
Congestão nasal e ejaculação retrógrada .................... 5%
Hipotensão e síncope*........................................... <0,5%
*fenômeno de 1a dose com prazosin
*
Bloqueadores -adrenérgicos Diferenças que afetam seu uso clínico
 Cardioseletividade
 Atividade Simpaticomimética intrínseca
 Lipossolubilidade
 Farmacocinética
*
Classificação: seletividade
 -Bloqueadores
Cardioseletivos:
Antag. 1
Não-seletivos:
Antag. 1 e 2 
Antag.  +
Antag. 1
Antag. 1 +
Agonista 2
Metoprolol
Atenolol
Acebutolol*
Esmolol
Betaxolol
Bisoprolol
Nebivolol
Practolol*
Celiprolol
Propranolol
Nadolol
Timolol
Pindolol*
Bopindolol*
Carteolol*
Oxprenolol*
Penbutolol*
Labetolol
Carvedilol
Medroxalol
Bucindolol
* ASI = agonista parcial
*
Classificação: Lipossolubilidade
 Lipossolubilidade
Lipossolubilidade
Propranolol
Metoprolol
Oxprenolol
Acebutalol
Atenolol
Nadolol
Labeolol
Cervedilol
SNC
SNC
Importância:
 Ação SNC
 Metabolização hepática
 Eliminação renal 
*
Propriedades farmacocinética de alguns -bloqueadores 
* Kp = coeficiente de partição água/octanol
*
-bloqueadores: Vias de eliminação
100 %
80 
60 
40
20
0
0 %
20 
40 
60
80
100
Propranolol
Metoprolol
Labetolol
Betaxolol
Bevantolol
Dilevantol
Oxprenolol
Penbutolol
Timolol
Acebutolol
Pindolol
Atenolol
Nadolol
Sotalol
Carteolol
Celiprolol
Bisoprolol
Diacetolol
Pelo rim
Pelo fígado
*
-bloqueadores: Mecanismo de Ação
Antagonistas Competitivos
Agonistas parciais (*ASI)
do efeito pelo agonista parcial
Log dose Agonista
% Resposta
100 %
Agonista
Parcial
Agonista
Total
(+) Antagonista Competitivo
*
Propriedades Farmacológicas

Vasodilatação
Broncodilatação
Liberação Renina
Frequência cardíaca
 Débito Cardíaco
 Secreção insulina
 captação K – hipocalemia – tremor
Glicogenólise / gliconeogênese / lipólise
Vasoconstricção
Broncoconstricção
 Liberação Renina
 Frequência cardíaca
 Débito Cardíaco - consumo O2
Secreção insulina
 Glicogenólise / gliconeogênese / lipólise
Agonista
Antagonista
*
-bloq.: Efeitos cardiovasculares
1
Agonista
Efeito Cronotrópico (+) -  FC
Efeito inotrópico (+) -  DC
Condução átrio e NAV
Vasodilatação periférica
2
1
Antagonista
Não-seletivos
Efeito Cronotrópico (-) -  FC
Efeito inotrópico (- ) -  DC
Condução átrio e NAV -  PRE
Vasoconstricção periférica - RVP
Uso crônico – RVP volta ao normal
2
1
O/DC
 RVP
-bloq. c/ 
Antag. 
*
Comparação dos efeitos cv do agonista parcial e antagonista
1
Agonista
Antagonista
					  	
Efeito cronotrópico (+) - FC				
Efeito inotrópico (+) -  DC				
Agonista
 Parcial



Coração:
*
-bloq.: Efeito antihipertensivo
Bloqueadores
dos
 receptores 1
 FC
 DC
 Renina
 Ang II
 Aldosterona
Retenção
Água / sódio
 Volume
Sanguíneo
 PA
 RVP
 Labetolol, Carvedilol (bloq. 1)  Vadolilatação
 Celiprolol (antag. 1 e agonista 2)  Vadolilatação
 ? Ação central que reduz a atividade simpática
*
Efeitos dos bloqueadores  no pulmão
Propranolol
(-) receptor 2
(-) receptor 1
Bronco-
constricção
Crise respiratória em
Pacientes asmáticos
ou DPOC
Indivíduo normal
Asmático - DPOC
	Antagonista 1
Celiprolol 
	 Agonista 2  Perspectiva
*
Efeitos metabólicos do propranolol
Glicogenólise
 Secreção de 
glucagon
Mobilização glicose em
 resposta à hipoglicemia
Cautela: Pacientes D. Mellitus
dependente de insulina
Antagonista 
1-seletivo
 Triglicerídeos
 HDL
LDL não modifica
Antagonista 1-seletivo e com ASI
possuem < efeitos no metabolismo dos 
lipídios que os antagonistas não-seletivos
Celiprolol: HDL
*
Efeitos renais do propranolol
 PA

 Perfusão renal
 Retenção de Na+

 Volume de plasma

 PA
PROPRANOLOL
-bloqueador + Diurético
*
Indicações Terapêuticas dos -bloq.
Sistema Cardiovascular:
  Hipertensão arterial sistêmica
  Angina estável (consumo O2)
  Disritmias cardíacas
  Infarto do miocárdio 
  Falência cardíaca leve a moderada- carvedilol
*
-bloqueadores: Infarto de Miocárdio
IAM
Catecolaminas circulantes
Consumo de O2 no músculo
cardíaco isquêmico 
Arritmia
-bloqueadores
(Fase inicial e
crônica do IAM)
 Mortalidade em ~25%
 (Freemantle et al. 1999)
Efeito protetor sobre o micárdio:
 Previne a reocorrência de IAM
 Reduz o tamanho da área infartada e acelera a recuperação
 Reduz a incidência de morte súbita por arritmias pós-IAM
Propranolol
Metoprolol
Timolol
*
Efeitos do oxprenolol na frequência cardíaca durante uma partida de futebol
Tempo (min)
Frequência cardíaca (bpm)
Oxprenolol 40 mg
(via oral)
*
-bloqueadores: ICC leve a moderada
Beta-blocker Estimation of Survival Trial (BEST), 1999
Metoprolol
Bisoprolol
Carvedilol
Bucindolol
ICC leve / moderada:
 Melhora da função cardíaca
 Prolonga a sobrevida
Possíveis Mecanismos:
 Redução do efeito simpático da ICC
 Inibição da liberação renina - SRAA
 Inibição do remodelamento cardíaco
 Inibição da apoptose induzida pela ativação  (Singh et al, 2000)
*
Outras Indicações Terapêuticas dos -bloq. (cont)
 Glaucoma – propranolol ou timolol
	 (secreção humor aquoso - Pressão intra-ocular)
 Hipertireoidismo – propranolol controle dos sintomas cv
 Estados de ansiedade:  tremor, sudorese, taquicardia
 Profilaxia da enxaqueca (inibição da vasodilatação induzida 
			pelas catecolaminas)
*
Efeitos Adversos
 Broncoespasmo (asmático)
 Bradicardia - DC -  Vc NAV (bloqueio AV)
 Hipotensão
 Fadiga (DC e perfusão muscular durante exercício)
 Vasoconstricção periférica – extremidades frias
 Retarda a recuperação da hipoglicemia em paciente diabético
 Mascara a taquicardia induzida pelas reações hipoglicêmicas
 SNC: fadiga, distúrbios do sono (insônia e pesadelos), depressão
 Disfunção sexual: redução da libido e impotência sexual
*
Contra-indicações e Precauções
 Interupção lenta em pacientes com coronariopatias para não precipitar uma
 crise de Angina ou infarte. ( -bloq. Crônico – “up regulation”)
*
Interações Medicamentosas
Fármacos que inibem as enzimas microssomais
	Cimetidina
	Clorpromazina
	Furosemida
Drogas que provocam indução enzimática:
	Barbitúricos
	Rifampicina
	Fumantes
Propranolol + Lidocaína   nível sérico de lidocaína
Propanolol + Bloq. De canais de Ca++   DC, FC e Vc NAV
 Efeito hipotensor dos -bloq.
 Efeito hipotensor dos -bloq.
*
Naão atua em D1
*
Os bloqueadores beta-adrenérgicos tem poucos efeitos no coração normal do indivíduo em repouso. No entanto, em condições do aumento do tônus simpático, como no estresse ou execício dinâmico, ou ainda durante Doenças cardiovasculares, como na hipertensão e isquemia cardíaca, os bloqueadores beta-adrenérgicos exercem profundos efeitos na FC, DC e condução do impulso.
*
Após a injeção de insulina pode haver profunda hipoglicemia.
Antagonista 1-seletivo