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Introdução à Química de Produtos Naturais Alda Ernestina 1 Universidade Federal do Rio de Janeiro Biossíntese de Produtos Naturais Via biossintética do Acetato-Malonato 2 Biossíntese, Síntese ou Biocatálise? 1) 2) 3) Biocatálise Síntese Biossíntese 3 Metabolismo Primário X Metabolismo Secundário Restrito a organismos específicos Metabólitos não essenciais Ocorre em fases específicas Defesa e atração Influenciado por fatores externos Alta atividade biológica Química de Produtos Naturais Comum a todos os organismos Metabólitos essenciais Ocorre continuamente Funções vitais Não influenciado por fatores externos Baixa atividade biológica Bioquímica Metabólitos Secundários Proteção contra radiação UV Defesa Herbívoros Repelência e toxicidade Microorganismos Inibição do crescimento e toxicidade Plantas competidoras Inibição da germinação e crescimento Atração Polinizadores, Dispersores de sementes Bactérias fixadoras Funções dos Metabólitos Secundários nos Vegetais O OH OH O OH OH OH Protetor UV Atrator olfativo de polinizadores Quercetina Funções dos Metabólitos Secundários nos Vegetais Limoneno NH O OCH3 OH Capsaicina Dissuasor alimentar O+ OH OH OH OH OH OCH3 Petunidina Atrator visual de polinizadores N H N S Brassilexina Toxina antifúngica Biossíntese nos Vegetais Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Ciclo de Krebs (Biossíntese de Aminoácidos Alifáticos) Alcaloides Quinolizidínicos Piperidínicos Indolizidínicos Alcaloides Tropânicos Pirrolidínicos Pirrolizidínicos Condensação Acetato-Malonato Glicose Polissacarídeos Heterosídeos Ác. Chiquímico Acetil CoA Triptofano Fenilalanina Tirosina Ác. Gálico Alcaloides Indólicos Quinolínicos Protoalcaloides Isoquinolínicos Benzisoquinolínicos Lignanas, Ligninas e Cumarinas Ác. cinâmico Fenilpropanoides Taninos Hidrolisáveis Ciclo de Krebs Mevalonato Ác. Graxos Policetídeos Macrolídeos AntraquinonasOrnitinaLisina Pirrolidínicos Tropânicos Piperidínicos Pirrolizidinicos Quinolizidínicos Isopreno Terpenos Esteroides Condensação Flavonoides Taninos Condensados 1-Deoxixilulose 5-Fosfato Terpenos Metabolismo Secundário Malonato Blocos Construtores (building blocks) Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. � Unidades construtoras dos metabólitos secundários; � São provenientes do metabolismo primário (glicólise, fotossíntese e ciclo de Krebs); � Facilitam a identificação da via biossintética (com ressalvas); � Principais blocos construtores :C1,C2, C5, C6C3, C6C2N, Indol C2N, C4N e C5N Blocos Construtores Derivados da Acetil CoA Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. C2 Ácidos Graxos Compostos Fenólicos C5 Terpenos Esteroides Blocos Construtores Derivados de Aminoácidos Aromáticos Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Flavonoides Fenilpropanoides C6C2N Protoalcaloides Alcaloides Indol C2N Alcaloides indólicos C6C3 Blocos Construtores Derivados de Aminoácidos Alifáticos Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. C4N Alcaloides Pirrolidínicos C5N Alcaloides Piperidínicos C1 Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Exemplos de Combinações dos Blocos Construtores VIA DO ACETATO-MALONATO � Produção de metabólitos primários e secundários � Conversão de Acetil CoA em Malonil CoA � Acetil CoA (unidade iniciadora) e Malonil CoA (unidade extensora) � Condensação de Claisen � Condensação de unidades C2 formando cadeias de poli-β-ceto ésteres � Biossíntese de ácidos graxos, policetídeos, prostaglandinas, macrolídeos, antraquinonas e compostos fenólicos simples Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Via Biossintética Antraquinonas Fenólicos simples Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Condensação de Claisen Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Conversão da Acetil CoA em Malonil CoA Condensação de Claisen Ácidos Graxos Saturados Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Ácido Graxo Sintase (FAS- Fatty Acid Sinthase) Mais Comuns Número par de Carbonos (C4-C30) C16 e C18 são os mais comuns Raros Número ímpar de Carbonos Unidades iniciadoras diferentes Perda de C da cadeia normal Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. CO2H Ác. palmítico Ác. esteárico N° de Carbonos N° de insaturações Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Claisen Reversa (β-oxidação de ácidos graxos) E1: acil CoA desidrogenase E2: enoil CoA hidratase E3: β-hidroxiacil CoA desidrogenase E4: acil CoA acetil transferase (tiolase) E1 E2 E3 E4 Produz ácidos graxos com 2 carbonos a menos e Acetil CoA β-oxidação do Ácido Palmítico SCoA O SCoA O SCoA OO SCoA O OH H SCoA O SCoA O E1 E2 E3 E4 Miristoil CoA Acetil CoA + http://www.cours-pharmacie.com/biochimieClaisen reversa Triacilgliceróis (Triglicerídios) Resultam da esterificação de ácidos graxos com glicerol Glicerol Ác. graxo Triglicerídio Sólidos – Gorduras Líquidos – Óleos Simples Misto Biossíntese dos Triglicerídios Fosfolipídios Ác. Graxos Saturados Ác. Graxos Insaturados Ácidos Graxos Insaturados Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Produzidos pela ação de desaturases sobre ácidos graxos saturados Quanto ao número de insaturações Posição 9 Não conjugadas Configuração cis (Z) Entre a insaturação existente e CH3 terminal (exceto mamíferos) Ômega-3, Ômega-6, Ômega-9 Característica das insaturações Ácido α-linoléico (ômega-3) 18:3 (3c,6c,9c) Ácido palmitoléico (ômega-6) 18:2 (6c,9c) Ácido oléico (ômega-9) 18:1 (9c) CO2H CO2H CO2H Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Ác. araquidônico EPA, DPA, DHA ∆6,9- octadienoato ∆9- desaturação ausência de ∆12 e ∆15- desaturases ∆12 - desaturase ∆15 - desaturase essencial Ácidos Graxos Acetilênicos Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Resultantes da desaturação adicional de sistemas olefínicos de ácidos graxos Comuns em Asteraceae, Apiaceae e fungos do tipo basidiomicetos Altamente instáveis Ligações triplas conjugadas – UV característico Sucessivas β-oxidações Alquilamidas Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Ácidos graxos insaturados que apresentam a função amida Provenientes da descarboxilação de isoleucina e valina Dienos-diinos com C11 ou C12 ou tetraenos Tetraeno Ácidos Graxos Ramificados Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Modificação da cadeia linear básica Troca da unidade iniciadora ou extensora Comuns em animais (gordura de ovelhas e manteigas) Parede celular de determinadas bactérias patogênicas Anser anser Hydnocarpus wightiana Unidade iniciadora Ácidos Graxos 1) Reserva energética Animais – tecido adiposo e fígado Vegetais – sementes 2) Revestimento foliar 3) Biossíntese de prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos Funções Forma de ocorrência 1) Óleos fixos – líquidos 2) Gorduras– sólidos ou semi-sólidos 3) Ceras – ésteres de ácidos graxos com álcoois de cadeia longa Características dos ácidos graxos mais comuns em plantas 1) Cadeia normal e alifática 2) Número par de carbonos 3) Monocarboxilados 4) Saturados ou insaturados Prostaglandinas Ácidos graxos modificados contendo C20 Presente nos tecidos animais Regulação da pressão sanguínea, contrações do músculo liso, secreção gástrica e agregação plaquetária Esqueleto Básico (ácido prostanóico) -Ácido graxo cíclico com C20 -Anel ciclopentano -Cadeia lateral com C7 e carboxila -Cadeia lateral com C8 com metila terminal Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Biossíntese a partir dos ácidos graxos essenciais -Ácido ∆8,11,14 - eicosatrienóico (ácido dihomo-γ-linolênico) -Ácido ∆5,8,11,14 - eicosatetraenóico (ácido araquidônico) -Ácido ∆5,8,11,14,17 - eicosapentanóico Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tipos de Prostaglandinas Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Potencial Terapêutico dos Ácidos Graxos HO2C CO2H Ác. eicosapentaenóico Ác. docosahexaenóico 150 indivíduos (30-75 anos) 4 cápsulas diárias 1008 mg EPA e 672 mg de DHA Aumento de Omega-3 = redução de TAG Ác. Láurico, mirístico, palmítico, caprílico, cáprico, oléico e esteárico Óleo de coco virgem Não alterou a pressão sanguínea e provocou perda de peso nos animais tratados Óleo de coco aquecido Reduziu os níveis de PGI2 Provocou aumento significativo da pressão arterial Quanto mais vezes aquecido (1HVCO, 5HVCO e 10HVCO) maior o efeito Sabal serrulata (Serenoa repens) “Saw palmetto” Nativa dos EUA Fabricação de cestas e esteiras Utilizada no tratamento e prevenção da hiperplasia prostática (HPB) Altos teores de ácidos graxos: palmítico (16:0), mirístico (14:0), oléico (18:1), linoléico (18:2), dentre outros 1) Indique os blocos construtores envolvidos na biossíntese dos seguintes metabólitos Mentol OH Apigenina O OH OH O OH N H N OH Psilocina Resveratrol OH OH OH THC O OH Lobelanina N O O 2) Classifique cada um dos ácidos graxos abaixo quanto ao tipo, número de carbonos, posição e estereoquímica da insaturação (caso haja) Ác. láurico OH O Ác. γ-linolênico OH O Ác. dehidromatricárico OH O OH O Ác. elaídico HO2C Ác. araquidônico HO2C Ác. Eicosapentaenóico 3) Classifique cada uma das prostaglandinas abaixo quanto ao tipo 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) Disciplina: Introdução à Química de Produtos Naturais Setembro, 2014 40 Universidade Federal do Rio de Janeiro Via Biossintética do Acetato-Malonato Policetídios aromáticos VIA DO ACETATO-MALONATO � Conversão de Acetil CoA em Malonil CoA � Acetil CoA (unidade iniciadora) e Malonil CoA (unidade extensora) � Condensação de Claisen � Condensação de unidades C2 formando cadeias de poli-β-ceto ésteres � Biossíntese de ácidos graxos, prostaglandinas, macrolídeos, antraquinonas e compostos fenólicos simples Policetídeos Aromáticos Compostos aromáticos resultantes da ciclização de cadeias policetídicas não reduzidas Ciclização após alongamento da cadeia (estabilização sobre a superfície da enzima para que não haja redução das carbonilas) OH OH OH O O Condensação de Claisen Cadeia policetídica Alongamento da Cadeia policetídica Malonil CoA Cadeia prontaPolicetídio Aromático ciclização aromatização Acetil + Malonil CoA Estabilização sobre a enzima Policetídeos Aromáticos Grande variedade estrutural Biossíntese de fenóis simples à complexas diantronas OH OH CO2H CO2H O OOH OH O OH O O OHOH OH OH OH OH O OOCH3 O ácido orselínico visnagina rheina THC hipericina Características dos Policetídeos Aromáticos Cadeia policetídica não é reduzida Ácido graxo Policetídio Alta reatividade formando carbânions/enolatos Reações intramoleculares dos tipos Aldol ou Claisen O O O SEnz O - O OO OH O - O- O-O - OH O - - O O O SEnz O - C2����C7 C6����C1 Tendência a formar anéis de 6 membros O O O SEnz O - O O O O Oxigênios são retidos no produto final Enolização formando anel aromático O O O O OH OH OH O Fénolicos simples enolização ciclização Oxigenação alternada (meta oxigenação) OH OH OH O CHO H3CO OH phloracetofenona ácido salicílico CO2H OH vanilina CO2H OH ácido p-cumárico OOH OH OH O OH OH exceto para produtos de reação aldólica OH OH CO2H Ácido orselínico Produto de Claisen Produto aldol Aromáticos derivados do ácido chiquímico Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Compostos Fenólicos simples C2����C7 C6����C1 Biossíntese do ácido-6-metil salicílico Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Por que não ocorre aldol ou Claisen? OH CO2H Padrão de oxigenação diferente do esperado Ácido 6-metil salicílico sintase Modificações estruturais de fenólicos simples Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. * C-alquilação OH OH CO2H H3CO OH HO2C O O SAM FPP lactonização * Acoplamento Modificações estruturais de fenólicos simples Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. * Lactonização *Clivagem oxidativa de anéis aromáticos OH OH SEnz OH OH OH O OH OH O lactonização O O O SEnz OO O OO SEnz O O O O O O O O - - - O O O O CO2H OH OH O OH CO2H O 3 x aldol Oxidação do anel central enolização Antraquinonas Antraquinonas � Compostos derivados da dicetona do antraceno Antraceno Antraquinonas OO O OH Antrona Antranol oxidação redução Quanto maior o grau de redução maior a atividade antranol > antrona > antraquinona Plantas secas geralmente contém maiores teores de derivados mais oxidados Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Agliconas X Glicosídeos Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. Agliconas Forma livre (não glicosilada) Cristais amarelados solúveis em solventes orgânicos apolares Responsáveis pelo efeito laxante Glicosídeos antraquinônicos Cristais amarelados de sabor amargo solúveis em solventes polares O- e C-glicosilação são comuns Sofrem hidrólise na flora intestinal gerando agliconas Formação das diantronas (acoplamento oxidativo) Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002. HO- naftodiantrona Cassia angustifolia ou Cassia senna (Fabaceae) (Sene ou Senna) Origem: Ásia tropical Uso: como laxante Partes usada: folhas e frutos Princípios ativos: diantronas glicosiladas Mecanismo de ação: estimulação dos movimentos peristálticos Forma mais comum de administração: extratos padronizados com no mínimo 2.5% de senosídeos Cassia angustifolia Senosídeos A e B Di-O-glicosídeos da rheina Senidinas A e B Dímeros da rheina Aglicona = rheina + aloe-emodina Rhamnus purshiana (Rhamnaceae) (Cáscara Sagrada) Origem: América do Norte Uso: laxante Partes usada: cascas do tronco Princípios ativos: cascarosídeos C- O-glicosídeos da barbaloína As cascas frescas devem ser estocadas por no mínimo um ano antes do processamento C- O-glicosídeos da crisaloína Produtosda hidrólise dos cascarosídeos A e B Responsáveis pela atividade Cascas secas de R. purshiana Cascas frescas = alto teor de antranóis Rhamnus frangula (Rhamnaceae) (Frângula) Origem: Européia Uso: laxante Partes usada: cascas do tronco Princípios ativos: glicofrangulinas e frangulinas di-O-glicosídeos da emodina As cascas frescas devem ser estocadas por no mínimo um ano antes do processamento Produto da hidrólise das frangulinas e glicofrangulinas Responsável pela atividade Rhamnus frangula mono-O-glicosídeos da emodina Aloe barbadensis (Liliaceae) (Babosa, Aloe) Origem: Africana Uso: laxante Partes usada: látex dessecado das folhas Princípios ativos: aloinosídeos A e B Produtos da hidrólise dos aloinosídeos A e B Responsável pela atividade Aloe barbadensis C- O-glicosídeos da barbaloína Hypericum perforatum (Hypericaceae) (Erva-de-São-João) Origem: Européia Uso: antidepressivo Partes usada: partes aéreas Princípios ativos: naftodiantronas Forma mais comum de administração: extratos padronizados contendo 0.15% de hipericina e 5% de hiperforina Hypericum perforatum > teores na planta seca > teores na planta fresca hipericina e protohipericina são fotossensíveis derivado prenilado do floroglucinol 1) Dê os produtos da ciclização do policetídio abaixo via reação aldólica (A e B) e via Claisen intramolecular (C e D) SEnz O O O O O SEnz O O O O O - Acetil CoA + 4 x Malonil CoA SEnzO O CH3 O O O Aldol Claisen -H2O A enolização B - SEnz C enolização D 2) Vimos que embora os princípios ativos de plantas laxantes como sene, cáscara sagrada, frângula e aloe, sejam glicosídeos antraquinônicos, a atividade é atribuída às agliconas que são liberadas após a hidrólise na flora intestinal. Justifique a importância da glicosilação dessas antraquinonas. OGluc RamO O OH O OH OH O OH O Hidrólise Frangulina A Emodina 3) Identifique o processo que ocorre em cada uma das etapas destacadas na biossíntese do ácido orselínico. 1 2 34 5
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