[farmaco] P2 Anticolinesterásicos_FR506_2013

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Anticolinesterásicos
Prof. Dr. Stephen Hyslop
Departamento de Farmacologia
FCM – UNICAMP
e-mail: hyslop@fcm.unicamp.br
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Transmissão colinérgica
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Importância da Acetilcolinesterase: JNM
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Hidrólise da ACh por colinesterases
ACh
AChE (6 x 105 moléculas de ACh por 
molécula de enzima/min, 150 µs)
Acetato
Colina
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Hidrólise da ACh por colinesterases
sítio 
esterásico
sítio 
aniônico
ACh
grupo acetil transferido
para Ser-OH
colina
acetato
Ac-Ser
hidrolisada
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Hidrólise da ACh por colinesterases
Etapas da reação:
Transferência do grupo ácido (acetil) para –OH da serina 
Resulta em enzima acetilada e colina livre
Hidrólise espontânea e rápida (µs) da serina acetilada
1
2
3
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Propriedades das Colinesterases
Localização: Neurônios colinérgicos Plasma
		 Sinapses colinérgicas	 Figado
		 JNM 			 Células glias
		 Líquido cefalorraquidiano Pele, cérebro, TGI
Substratos: 	 ACh			 ACh
		 Metacolina 		 Butirilcolina
						 Succinilcolina
Resistentes Betanecol			 Betanecol
à hidrólise:	 Carbacol			 Carbacol
		 Succinilcolina		 Metacolina
Butirilcolinesterase*
(BuChE)
Acetilcolinesterase (AChE)
*Também conhecida como: Esterase sérica, Falsa colinesterase e Pseudocolinesterase. 
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Propriedades de Colinesterases
Importância farmacológica: 
É a enzima responsável pela degradação de vários fármacos na circulação:
	- Anestésico: Propanidida
	- Anestésicos locais que têm ligação éster: Benzocaína
							Procaína
							Tetracaína
	- Bloqueadores neuromusculares: Suxametônio
						(succinilcolina)
A BuChE da circulação é produzida principalmente pelo fígado. Portanto, os níveis estão baixas em recém-nascidos, em patientes com doenças hepáticas, e em casos de deficiência genética.
Butirilcolinesterase (BuChE)
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Acetilcolinesterase na fenda sináptica da JNM esquelética
[Colina] no sangue = 10 mM, fenda sináptica = 1 mM, [ACh] nos vesículos: 100 mM
Síntese
Estocagem
Liberação
Atuação
Degradação
NM
-
M2
NN
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São classificados em três grupos: 
	1. Reversível
		a) Ação de curta duração: edrofônio
		b) Ação de média duração: fisostigmina, 
		 neostigmina, e piridostigmina
 
	2. Irreversível
		a) Ação de longa duração: organofosforados
			- Diflos
			- Paration
			- Malation
			- Ecotiofato
Inibidores de Colinesterases (AChE e BuChE)
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Características dos inibidores: 
Inibem as duas colinesterases, sendo que a maioria tem eficácia semelhante nas duas enzimas.
Sistema nervoso autônomo (musc. e nicot.)
Junção neuromuscular (nicotínico)
A duração da ação farmacológica depende da reversibilidade da ligação no sítio ativo da enzima.
Em todos os casos, a inibição da atividade enzimática resulta em elevação dos níveis de ACh e exacerbação dos efeitos deste mediador.
Inibidores de Colinesterases (AChE e BuChE)
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Agentes Colinomiméticos
Ação direta
Ação indireta
Agonistas de
receptor
Inibidores da
colinesterase
Ésteres da
colina
(betanecol, carbacol, metacolina)
Alcalóides
(pilocarpina, muscarina, oxotremorina, nicotina)
Carbamatos
(neostigmina, fisostigmina)
Organofosfatos
(isoflurofato, 
ecotiofato)
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Colinomiméticos de ação indireta
Aminas quaternárias
e carbamatos
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1840, levado para
a Inglaterra, por Daniell,
oficial médico britânico
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Anticolinesterásicos: histórico
1855-1863: estudos farmacológicos iniciais sobre a fisostigmina
1864: purificação da fisostigmina (Jobst e Hesse)
1877: primeiro uso terapêutico da fisostigmina (glaucoma) por Laqueur
1920-1930: 	estudos estrutura-função da fisostigmina, com a descoberta
		da neostigmina e seu uso terapêutico em 1931, inicialmente 
		como estimulante do TGI e posteriormente na miastenia 
		gravis.
1930 em diante: estudos de organofosforados (Lange e Krueger) 
		 [Clermont, 1854, estudou tetraetil pirofosfato, 
		 potente organofosforado]
Década de 1940: organofosforados como armas químicas
(2ª Guerra Mundial)	- sarin, soman e tabun (Schrader na Alemanha)
			- diisopropilfluorofosfato – DIPF (McCombie e 				 Saunders nos EUA e Reino Unido)
Década de 1950: organofosforados como inseticidas – paration, malation, 
 carbarila
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Aminas quaternárias e carbamatos
Ácido carbâmico
Feno com grupo amina quaternária
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Inibição reversível da colinesterase
Para inibidores de curta duração (edrofônio): 
	- a ligação envolve apenas uma interação eletrostática no 
 sítio aniônico, o que torna o complexo muito instável.
Para inbidores de média duração (neostigmina : carbamil ésteres): 
	- a ligação envolve os dois sítios, com transferência do 
 grupo carbamil para OH-Ser
	- o complexo carbamil-Ser é hidrolisada lentamente (min)
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Farmacocinética de Anticolinesterásicos (I)
Absorção:
	Aminas terciárias (fisostigmina): 
		- mucosas, TGI, pele 
 Aminas quarternárias (neostigmina, piridostigmina)
		- pouca absorção por via oral
			- doses maiores: 15-30 mg, p.o. vs. 0,5-2 mg, iv
Distribuição:
	Aminas terciárias 	: atingem o SNC
	Aminas quaternárias	: não penetram o SNC
Meia-vida e duração de ação:
	Fisostigmina : t1/2 = ~2 h, duração de ação: 2-4 h
	Neostigmina : t1/2 = 1-2 h, duração de ação: 0,5-2 h
Degradação e eliminação:
	Fisostigmina : esterases plasmáticas; pouca excr. renal
	Neostigmina : esterases plasmáticas; excreção renal do 
 composto mãe e do álcool quaternário.
				(idem para piridostigmina)
AMINAS TERCIÁRIAS E QUATERNÁRIAS
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Colinomiméticos de ação indireta
Organofosforados
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Organofosforados
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Inibição irreversível da colinesterase
Características de inibidores de longa duração:
1. Interagem apenas com o sítio esterásico da enzima 
 (exceto ecotiofato, que tem um grupo nitrogênio quaternário)
2. Fosforilam o grupo –OH da serina
3. Enzima fosforilada é muito estável: 
		- com Diflos não há hidrólise espontânea e a recuperação depende da 
 síntese de enzima nova
		- com ecotiofato, há uma hidrólise muito lenta
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Farmacocinética de Anticolinesterásicos (II)
ORGANOFOSFORADOS (OF)
Absorção:
	Organofosforados: 
		- líquidos altamente lipossolúveis, portanto facilmente 
 absorvidos pelas mucosas, TGI, pele e via pulmonar
		- freqüentemente usados em aerosóis/sprays. 
Distribuição:
	Ampla distribuição, inclusive no SNC
Meia-vida e duração de ação:
	t1/2 = ~2 h, duração de ação: horas, dias e semanas
Degradação e eliminação:
	- Ação de citocromos P450 na ativação (convertem P=S 
 em P=O) e na degradação
 - Por esterases plasmáticas e hepáticas (paraoxonases 
 ou A-esterases), seguido por excreção renal.
 - Carboxilesterases (aliesterases): inativam alguns OF mas 
 também são inibidas por eles
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Efeitos gerais de Anticolinesterásicos
1. Sinapses colinérgicas autonômicas:
		a. Aumento de secreções glandulares 
			(salivar, lacrimais, brônquicas e gastrintestinais)
		b. Aumento de atividade peristáltica
		c. Broncoconstrição
		d. Bradicardia
		e. Hipotensão
		f. Constrição pupilar; acomodação da visão para perto
		g. Redução da pressão intra-ocular
		h. Bloqueio dos gânglios autônomos
2. Junção neuromuscular:
		a. Aumento na força de contração em resposta ao estímulo
		b. Restaurar o funcionamento sináptico após bloqueio por 
 agentes competitivos, e.g., d-tubocurarina
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Efeitos gerais de Anticolinesterásicos
3. Sistema nervoso central: (aminas terciárias – fisostigmina; OF)
		a. Excitação (inicialmente), com convulsões 
		b. Depressão (perda de consciência, insuficiência resp.)
		
4. Neurotoxicidade por organofosforados:
		- Desmielinização dosnervos periféricos
			- fraqueza e dano sensorial 
			- associada à inibição de esterases relacionadas à 
 mielina??		
Neostigmine/piridostigmina = mais eficazes na JNM do que no sistema nervoso autônomo 
Fisostigmina/organofosforados = o oposta Motivo??? 
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Usos clínicos de anticolinesterásicos
Principais usos
1. Tratar atonia (aumentar a motilidade do	- Fisostigmina
 intestino e bexiga urinária)
2. Glaucoma						- Ecotiofato
3. Miastenia gravis	
	a) Diagnosticar					- Edrofônio
	b) Tratar						- Neostigmina,
							 	 Piridostigmina,
							 	 Ambenônio
4. Reversão da ação de bloqueadores		- Neostigmina
 neuromusculares não-despolarizantes após
 uma cirurgia ou envenenamento ofídico
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Usos clínicos de anticolinesterásicos
Principais usos
Glaucoma (Ecotiofato)
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Usos clínicos de anticolinesterásicos
Principais usos
1. Tratar atonia (aumentar a motilidade do	- Fisostigmina
 TGI e da bexiga urinária)				- Neostigmina
		Dose: neostigmina – 0,5 mg, i.v., efeito em 10-30 min
		 		 – 15-30 mg, oral, efeito em 2-4 h
2. Glaucoma						- Ecotiofato
3. Miastenia gravis	
	a) Diagnosticar					- Edrofônio
	b) Tratar			- Neostigmina: 7,5-15 mg, 2-4 h
				 	 Piridostimina: 30-60 mg, 3-6 h
				 	 Ambenônio: 2,5-5 mg, 3-8 h
4. Reversão da ação de bloqueadores		- Neostigmina
 neuromusculares não-despolarizantes após
 uma cirurgia ou envenenamento ofídico
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Usos clínicos de anticolinesterásicos
Tratamento da miastenia gravis
Turnover normal
 5 - 7 dias
Turnover na miastenia
 2,5 dias
A taxa normal do turnover dos receptores de Ach está aumentada na miastenia
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Usos clínicos de anticolinesterásicos
Tratamento da miastenia gravis
Músculo normal
Músculo miastênico
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DISFUNÇÕES NA TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR
Miastenia gravis
“Facies miastênicas”
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Usos clínicos de anticolinesterásicos
Tratamento da miastenia gravis
Principais drogas:
Neostigmina, Piridostigmina
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Usos clínicos de anticolinesterásicos
Principais usos
1. Tratar atonia (aumentar a motilidade do	- Fisostigmina
 TGI e da bexiga urinária)				- Neostigmina
		Dose: neostigmina – 0,5 mg, i.v., efeito em 10-30 min
		 		 – 15-30 mg, oral, efeito em 2-4 h
2. Glaucoma						- Ecotiofato
3. Miastenia gravis	
	a) Diagnosticar					- Edrofônio
	b) Tratar			- Neostigmina: 7,5-15 mg, 2-4 h
				 	 Piridostimina: 30-60 mg, 3-6 h
				 	 Ambenônio: 2,5-5 mg, 3-8 h
4. Reversão da ação de bloqueadores		- Neostigmina
 neuromusculares não-despolarizantes após
 uma cirurgia ou envenenamento ofídico
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Usos clínicos de anticolinesterásicos
Tratamento de envenenamento ofídico (corais)
Micrurus corallinus
Micrurus frontalis
Micrurus lemniscatus
(Fotos: A. Melgarejo)
Ação pré-sináptica
Ação pós-sináptica
Ação pós-sináptica
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Usos clínicos de anticolinesterásicos
Tratamento de envenenamento ofídico (corais)
“Fácies miastênicas”
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Usos clínicos de anticolinesterásicos
Tratamento de envenenamento ofídico (corais)
Pré-neostigmina
Pós-neostigmina
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Usos clínicos de anticolinesterásicos
Tratamento de envenenamento ofídico (corais)
Pré-neostigmina
Pós-neostigmina
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Usos clínicos de anticolinesterásicos
Principais usos
5. Tratamento de intoxicações por drogas	- Fisostigmina,
 anticolinérgicas (atropina, fenotiazinas) 	 Neostigmina
 e antidepressivos tricíclicos.	
6. Doença de Alzheimer				- Donepezila 
7. Usados como armas químicas (diflos, tabun, saran, soman) e inseticidas (malation e paration; carbarila contra piolhos e lêndeas)
	- substâncias apolares, voláteis, altamente lipossolúveis
	- facilmente absorvida através de membrana mucosas, 
 pele e cúticula 		 
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Na guerra do Golfo (1991):
Pralidoxima foi administrada
como antídoto nos soldados para proteção contra o possível
envenenamento com o gás do nervo.
Reativação de Colinesterase
Sarin = isopropil metilfosfonofluoridato (fosfato e F)
Soman = pinacolil metilfosfonofluoridato (fosfato e F)
Tabun = etil N-dimetilfosforamidocianidato (fosfato e CN)
OBS: piridostigmina pode ser usada como profilaxia contra 
 gás do nervo (30 mg/8 h)
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2.5 mg atropina, 600 mg pralidoxima
Reativação de Colinesterase
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Reativadores de Colinesterase
Pralidoxima
Características:
1. Se liga ao sítio aniônico da colinesterase. 
2. O grupo (=NOH) possui alta afinidade pelo átomo de fosfofato.
3. Esta afinidade leva a pralidoxima a interagir com o sítio 
 fosforilado da enzima, removendo o fosfato e reativando a enzima.
4. Eficácia do tratamento é limitada pelo “envelhecimento” da 
 enzima 
+
*
Mecanismo de ação da pralidoxima
Envelhecimento
Diflos : 6-8 h
Agentes mais novos: seg, min 
*
Reativadores de Colinesterase
“Envelhecimento” de colinesterase fosforlidada
1
2
3
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Intoxicação por Anticolinesterásicos
Principais manifestações:
Salivação
Bradicardia severa
Hipotensão
Dificuldade respiratória
Espasmos musculares ; dores abdominais ; diarréia
Paralisia do músculo esquelético: bloqueio por despolarização (acúmulo ACh na placa terminal)
Efeitos centrais (convulsões)
Tratamento: 
a) Remoção do paciente do local exposto
		b) Administrar atropina ou reativadores da enzima 
 (pralidoxima)
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Anticolinesterásicos
Leitura recomendada:
Goodman e Gilman (10ª ed.), Cap. 8
Rang et al. (2008), 6ª edição, Cap. 10
Katzung (2008), Cap 7.
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