[farmaco] P2 Junção Neuromuscular_FR506_2013

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Farmacologia da Junção 
Neuromuscular 
Prof. Dr. Stephen Hyslop 
Departamento de Farmacologia 
FCM – UNICAMP 
 
e-mail: hyslop@fcm.unicamp.br 
Organização da JNM 
ORGANIZAÇÃO DO 
SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO 
Sistema nervoso periférico 
Sistema nervoso autônomo Sistema nervoso somático 
Simpático Parassimpático 
Transmissão 
 adrenérgica 
Transmissão 
 colinérgica 
Luta ou fuga Homeostáse 
Entérico 
TGI 
Músculo-esquelético: 
transmissão colinérgica 
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA 
Transmissão química 
TIPOS DE NEUROTRANSMISSÃO 
Junção neuromuscular: 
 
- Sítio onde o neurônio motor encontra a fibra 
 muscular 
 
- Anatomicamente consiste do 
a. Terminal nervoso (região pré-sináptica) 
b. Fenda sináptica 
c. Placa terminal motora (região pós-sináptica) 
ORGANIZAÇÃO DA JNM 
PRINCIPAIS TIPOS DE FIBRAS 
NERVOSAS 
PRINCIPAIS TIPOS DE FIBRAS NERVOSAS 
ORGANIZAÇÃO DA JNM 
ORGANIZAÇÃO DA JNM 
Inervação no sistema nervoso autônomo 
Características: 
-Não há placas terminais ou estruturas pós-sinápticas definidas 
-Não há bifurcações terminais (“pézinhos”) 
-Os nervos correm paralelo ao músculo sem contato direto 
-Os terminais nervosos são difusos e o NT tem que difundir até o músculo 
-Liberações múltiplas de NT ao longo do neurônio 
ORGANIZAÇÃO DA JNM 
Ionotrópicos 
RECEPTORES ENVOLVIDOS NA 
TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR 
Metabotrópicos 
CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORES 
COLINÉRGICOS 
Receptores colinérgicos 
Nicotínicos Muscarínicos 
NM 
NN 
M1 
M2 
M3 
M4 
M5 
Ionotrópicos Metabotrópicos 
SNC 
Gânglios; SNC 
Coração 
Músculo liso; glândulas 
Músculo liso; glândulas 
RECEPTORES NICOTÍNICOS 
• Estruturas pentaméricas (αβγδε) que 
atuam como canais iônicos regulados por 
ligantes (16 membros: 9α, 4β, 1γ, 1δ, 1ε) 
 
• Tipo muscular: (α1)x2 + β1 + δ + ε 
• Tipo ganglionar: (α3)x2 + (β4)x3 
• Tipo do SNC: (α4)x2 + (β2)x3; (α7)x5 
RECEPTORES NICOTÍNICOS 
Receptores 
nicotínicos 
RECEPTORES NICOTÍNICOS 
Etapas da transmissão 
neuromuscular 
O potencial de ação (potencial pré-sináptico) desce 
o axônio e despolariza a membrana pré-sináptica 
A despolarização aumenta a permeabilidade da membrana pré-
sináptica ao Ca2+ 
O nível aumentado de Ca2+ leva à exocitose 
das vesículas pré-sinápticas com liberação de neurotransmissor 
O neurotransmissor difunde através da fenda sináptica para se ligar 
reversivelmente ao seu receptor 
A ativação do receptor aumenta a permeabilidade iônica da membrana pós-
sináptica 
Há formação de um potencial de placa terminal, com difusão elétrica e 
formação do potencial de ação pós-sináptica 
Remoção do neurotransmissor da fenda sináptica por recaptação ou 
degradação 
ETAPAS DA NEUROTRANSMISSÃO 
ETAPAS DA NEUROTRANSMISSÃO 
Relação entre canais de cálcio e receptores 
nicotínicos pós-sinápticos 
ETAPAS DA NEUROTRANSMISSÃO 
Funcionamento do receptor nicotínico 
Geração do potencial de ação (Em) 
mediado pelo fluxo de Na (gNa) e 
potássio (gK) 
Propagação do impulso 
ETAPAS DA NEUROTRANSMISSÃO 
Liberação da ACh 
- Sintetizada no citosol e estocada em vesículas (diam. 40 nm) iriundas do aparato de Golgi 
- Liberada por exocitose em “pacotes” ou “quanta”, sendo 1 vesícula = 1 quanta (10.000 
 moléculas de ACh) 
- Liberação em repouso = 1 vesícula que dá origem a um potencial em miniatura da placa 
 motora (0,4 mV) 
Propagação do impulso 
ETAPAS DA NEUROTRANSMISSÃO 
Potencial de ação: 
 
O potencial sai de aprox. -80 mV e despolariza para +40-75 mV 
 
Término da ação da ACh: 
 
- Pela aceticolinesterase 
- Por difusão no espaço sináptico 
- Por recaptação da colina (endocitose vesicular) 
ETAPAS DA NEUROTRANSMISSÃO 
Relação entre o estímulo elétrico e a contração 
muscular: importância do cálcio 
Ca2+ 
Músculo esquelético 
RDHP 
RydR 
RS 
Troponina Ca2+ - Troponina 
Ca2+ 
Túbulo-T 
Membrana plasmática 
CONTRAÇÃO 
Canal de Na+ 
dependente 
de voltagem 
RDHP = receptor sensível à diidropiridina 
Receptor 
nicotínico 
Despol. 
ETAPAS DA NEUROTRANSMISSÃO 
Importância do cálcio na contração muscular 
Ca2+-
ATPase 
(SERCA) 
Farmacologia da JNM 
TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR: 
PONTOS DE INTERFERÊNCIA 
2. Inibindo a liberação de ACh 
1.Afetando a síntese/armazenamento de ACh 
3. Interferindo com a atuação pós-sináptica da ACh 
 (receptores nicotínicos) 
COMO AS DROGAS PODEM INTERFERIR 
NA TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR? 
1 2 3 
1. Pré-sináptica 
2. Fenda sináptica 
3. Pós-sináptica 
Vesamicol 
Inibição da 
síntese/armazenamento 
de ACh 
- bloqueio da captação de colina 
- bloqueio do transporte vesicular 
Inibição da liberação 
de ACh 
- inibição do influxo de cálcio 
- inibição da fusão das vesículas 
Ca2+ 
Ca2+ 
Bloqueadores de 
canais de Ca2+ 
Inibição do influxo de Ca2+ e da fusão de vesículas 
Bloqueadores de 
canais de Ca2+ 
Botulina 
a-Latrotoxina 
Toxinas PLA2 
pré-sinápticas 
Antagonismo de receptores 
nicotínicos 
- bloqueio competitivo (não-despolarizante) 
- bloqueio por despolarização 
• Índios da bacia amazônica: uso de veneno (curare) na 
extremidade das flechas 
• Paralisia e morte da caça 
• Ausência de sintomas de intoxicação e morte pelo consumo 
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES 
NICOTÍNICOS 
• 1850: Claude Bernard demonstra efeito periférico (entre 
junção nervosa e muscular) 
• 1906: Langley sugere interação com “substância receptiva” 
na placa motora 
• 1935: elucidada estrutura da D-tubocurarina 
• 1942: Griffith e Johnson: uso clínico da D-tubocurarina na 
anestesiologia para relaxamento muscular durante cirurgia 
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES 
NICOTÍNICOS 
• Chondrodendron tomentosum, Menispermaceae 
• Cissampelos pereirii, Menispermaceae 
• Strychnos sp., Loganiaceae 
• Aconitum napellus, wolfbane, Ranunculaceae 
• Acokanthera venenata, Apocynaceae 
• Antiaris toxica, Moraceae 
• Physostigma venenosum, Fabaceae 
• Abrus precatorius, rosary bean, Fabaceae 
CURARE 
Mistura de alcalóides de ocorrência natural 
encontrados em diversas plantas sul-americanas 
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES 
Competitivos Despolarizantes 
Alcalóide 
natural 
Succinilcolina 
Decametônio 
Atracúrio 
Cisatracúrio 
Doxacúrio 
Mivacúrio 
 
Benzilisoquinolinas 
Esteróides 
de amônio 
D-Tubocurarina Pancurônio 
Pipecurônio 
Vecurônio 
Rocurônio 
 
Estrutura de 
bloqueadores de JNM 
Características gerais: 
 
1. Todos têm semelhança à ACh 
 (molécula “escondida” na 
 estrutura maior) 
 
2. As estruturas mais simples são 
 as dos bloq. despolarizantes 
 
3. Todas as outras têm estruturas 
 volumosas 
 
4. Todas têm um ou dois nitrogênios 
 quaternários 
 - pouco lipossolúvel 
 - pouca entrada no SNC 
 
5. Inativos por via oral. Usados por via 
 parenteral 
Bloqueadores 
derivados da 
isoquinolina 
Estrutura de 
bloqueadores de JNM 
Bloqueadores 
derivados da 
isoquinolina 
“Estruturas” da ACh 
Estrutura de 
bloqueadores de JNM 
Bloqueadores neuromusculares esteróides 
Estrutura de bloqueadores de JNM 
“Estruturas” da ACh 
Bloqueadores neuromusculares esteróides 
Estrutura de bloqueadores de JNM 
N
CH
2
O
CH
3
CH
2
CH
2
CO(CH
2
)
5
OCCH
2
CH
2
O
O
O
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
N
CH
2O
O
O
O
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
O O
N
N CH
3
CH
3
H
HCH3
H
H
H
3
CCO
CH
3
OCCH
3
O
O
N
N CH
3
CH
3
H
HCH3
H
H
H
3
CCO
OCCH
3
O
O
(CH
3
)
3
N (CH
2
)
10
N(CH
3
)
3
(H
3
C)
3 (CH3)3NCH2CH2OCCH2CH2COCH2CH2N
O O
Succinilcolina Decametônio 
Atracúrio (os “cúrios”) 
(Benzilisoquinolona) 
Vecurônio (os “curônios”) 
(Esteróide de amônio) 
Pancurônio 
(Esteróide de amônio) 
+ + 
+ 
+ 
+ 
+ + + + 
Estrutura de bloqueadores de JNM 
EFEITOS DE BLOQUEADORES DE JNM 
Fraqueza motora  paralisia flácida total 
 
Pequenos músculos de contração rápida 
(olhos, maxilar, laringe), 
 
 
Músculos dos membros e do tronco, 
 
 
Músculos intercostais, 
 
 
Diafragma 
BLOQUEADORES DE JNM 
Modo de ação 
1. Antagonistas nos receptores nicotínicos da placa 
 terminal, ligando-se a uma ou ambas das unidades a 
 do receptor 
 
2. Competem com ACh, bloqueando o sítio de ligação 
 
3. Produzem um estado de paralisia flácida 
MECANISMO DE AÇÃO: 
BLOQUEADORES COMPETITIVOS 
(NÃO-DESPOLARIZANTES) 
D-TUBOCURARINA E A TRANSMISSÃO 
NEUROMUSCULAR 
Influência de um bloqueador 
neuromuscular sobre a 
geração do potencial de ação 
BLOQUEADORES DE JNM 
Modo de ação 
BLOQUEIO DE FASE I 
1. Abertura do receptor 
2. Despolarização da placa terminal 
3. Propagação e despolarização membrana adjacente 
4. Contração muscular generalizada e desorganizada 
(fasciculação) 
MECANISMO DE AÇÃO: AGENTES 
DESPOLARIZANTES (I) 
1. Ligam-se ao receptor nicotínico 
 e atuam como um agonista, 
despolarizando-o 
 
2. Bloqueio ocorre em duas fases 
BLOQUEIO DE FASE II 
A exposição continuada ao bloqueador resulta em: 
1. Repolarização da membrana 
2. Bloqueio do canal 
3. Dessensibilização 
 (menos sensível à ACh) 
MECANISMO DE AÇÃO: 
AGENTES DESPOLARIZANTES (II) 
INTOXICAÇÃO POR BLOQUEADORES 
NEUROMUSCULARES 
Bloqueadores despolarizantes: respiração artificial 
Bloqueadores competitivos: inibidores de AChE 
Inibidores de AChE 
agravam o bloqueio 
Farmacologia comparativa 
dos bloqueadores de JNM 
Fármaco 
Inibidores da 
captação de colina 
Efeito no 
suprimento 
de ACh no 
terminal 
Efeito 
clínico 
Efeito da 
resposta 
muscular 
à ACh 
Efeito na 
quantidade 
de ACh 
liberada 
Efeito na 
amplitude 
do PPT 
Hemicolínio 
Bloqueadores de 
liberação de ACh 
Tx. botulínica 
 [Ca2+] 
Agentes competitivos 
D-Tubocurarina 
Atracúrio 
Rocurônio 
Agentes despolarizantes 
Succinilcolina 
Decametônio 
Inibidores de AChE 
Neostigmina 
Organofosforados 
Paralisia 
Paralisia 
Paralisia 
Paralisia 
 força e 
duração da 
contração 
 
 
 
_ 
_ 
 
 
 
 
 
_ 
_ 
_ 
 
 
_ 
_ 
_ 
_ 
 
EFEITOS ADVERSOS DE AGENTES 
COMPETITIVOS 
• D-tubocurarina 
– bloqueio ganglionar 
– liberação histamina (hipotensão, broncoconstrição) 
• Galamina 
– bloqueio muscarínico (taquicardia, hipertensão); não usada 
na clínica 
• Pancurônio 
– bloqueio de receptores muscarínicos (taquicardia); 
possivelmente agravado pela liberação de catecolaminas e 
bloqueio de recaptação (efeito menor e secundário) 
EFEITOS ADVERSOS DE AGENTES 
DESPOLARIZANTES 
1. Bradicardia (estimulação dos receptores muscarínicos) 
 
2. Paralisia prolongada (quando há alteração nos níveis de 
 ButChE) 
 
3. Hipertermia maligna (congênita rara) 
 - Espasmo muscular ([Ca2+]i) e aumento súbito da 
 temperatura corporal 
 - A presença do agente despolarizante potencializa a liberação 
 de cálcio (devido à maior abertura dos canais de cálcio no 
 RS) 
 - Dantroleno previne liberação de Ca2+ do RS (tratamento) 
 
4. Liberação K+ (arritmias) 
 
Detecção de receptores nicotínicos em diafragma 
de camundongo usando 125I-neurotoxina (A). Em 
(B), marcação inespecífica com cardiotoxina. 
Ambas as toxinas são de Naja naja atra. 
Detecção de receptores nicotínicos usando 125I-a-
bungarotoxina em hemidiafragma desnervado e 
não-desnervado de rato (metade esquerdo e direito, 
respectivamente, em cada painel) . 
14 dias 60 dias 
DESNERVAÇÃO E PROLIFERAÇÃO DE 
RECEPTORES NICOTÍNICOS 
EFEITO DA SUCCINILCOLINA SOBRE A 
CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DE K+ 
Liberação exacerbada 
de potássio por 
succinilcolina 
(suxametônio) após 
desnervação crônica 
OUTRAS AÇÕES DE BLOQUEADORES 
NEUROMUSCULARES 
 Gânglios Receptores Musc. Liberação de Hist. 
Succinilcolina estimulação estimulação leve 
Tubocurarina bloqueio nenhum moderada 
Metacurina bloqueio fraco nenhum leve 
Galamina nenhum bloqueio intenso nenhum 
Pancurônio nenhum bloqueio moderado nenhum 
Vecurônio nenhum nenhum nenhum 
Atracúrio nenhum nenhum leve 
Doxacúrio nenhum nenhum nenhum 
Pipecurônio nenhum nenhum nenhum 
Mivacúrio nenhum nenhum leve / moderado 
Fármaco 
 
 
 Início (min) Duração (min) Modo de eliminação 
Succinilcolina 1 - 2 6 - 8 Hidrólise pela ButChE 
Tubocurarina 4 - 6 80 - 120 Rim, fígado 
Metacurina 4 - 6 80 - 120 Rim 
Galamina 4 - 6 80 - 120 Rim 
Pancurônio 4 - 6 80 - 120 Rim, fígado 
Vecurônio 2 - 4 30 - 40 Rim, fígado 
Atracúrio 2 - 4 30 - 40 Hidrólise pela ButChE 
Doxacúrio 4 - 6 90 - 120 Rim, fígado 
Pipecurônio 2 - 4 80 - 100 Rim, fígado 
Mivacúrio 2 - 4 12 - 18 Hidrólise pela ButChE 
Fármaco 
FARMACOCINÉTCA DOS 
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES 
 
FARMACOCINÉTICA DOS 
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES 
USOS CLÍNICOS DE AGENTES 
BLOQUEADORES DE JNM 
• Relaxamento muscular em intervenções cirúrgicas 
- facilitação das manobras operatórias 
• Ortopedia 
- correção de luxações e alinhamento de fraturas 
• Facilitar intubação 
- em casos de ventilação artificial mecânica 
• Facilitar exames internos 
- laringoscopia, broncoscopia, esofagoscopia 
• Prevenção de traumas 
- terapias com eletrochoque (distúrbios psiquiátricos) 
• Diagnóstico 
- miastenia grave (edrofônio) 
Anticolinesterásicos (neostigmina) 
 - reversão do efeito de bloqueadores NM competitivos 
 - prolongamento do efeito de agentes despolarizantes 
Bloqueadores de canais de Ca2+ (verapamil) 
 -  liberação de ACh 
Antibióticos (aminoglicosídeos, tetraciclinas) 
 - competem com Ca2+ 
 -  liberação de ACh; estabilização de membrana 
Certos anestésicos gerais (halotano) 
 - estabilização de membrana 
 - aumento do fluxo sangüíneo (melhorar o bloqueio) 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES 
Leitura recomendada: 
 
1. Goodman e Gilman (2007), 11ª edição, Cap. 9 
 
2. Rang et al. (2008), 6ª edição, Cap. 10 
 
3. Katzung (2008), 10ª edição, Cap 27