[farmaco] P2 Neurotransmissão Autonômica_2013

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1 
BIBLIOGRAFIA SUGERIDA 
 
Consultar a edição mais recente 
 
AS BASES FARMACOLÓGICAS DA TERAPÊUTICA [The 
pharmacological basis of therapeutics; ed. em inglês]. Goodman & 
Gilman. 
 
FARMACOLOGIA. H.P. Rang & M.M. Dale. 
 
FARMACOLOGIA Básica e Clínica. Bertram G. Katzung. 
 
FARMACOLOGIA ILUSTRADA. Richard A. Harvey & Pamela C. 
Champe. 
 
2 
O SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
Sistema Eferente 
Sistema Somático 
Sistema Nervoso 
Autônomo 
Sistema Simpático Sistema 
Parassimpático 
3 
SISTEMA NERVOSO: 
Autônomo 
Visceral 
Involuntário 
Vegetativo 
Nervos, Gânglios, Plexos 
Coração 
Vasos sanguíneos 
Glândulas 
Músculatura lisa não-vascular 
4 
Farmacologia autonômica 
Visa o estudo do MECANISMO DE AÇÃO 
das drogas que agem: 
 
•Neurônios autonômicos simpáticos ou parassimpáticos 
 
•Receptores presentes nos órgãos efetores controlados pelo SNA 
5 Comparação entre os sistemas somático e 
autonômico 
ACh ou Noradrenalina 
(excitatória ou inibitória, 
dependendo dos receptores) 
ACh 
(excitatória) 
Neuro-
transmissores 
autonômico (cadeia prévertebral 
e paravertebral) 
nenhum Gânglio motor 
2 neurônios motores 
(preganglionar e pós-glanglionar) 
1 neurônio motor 
Vias 
periféricas 
Músc. Liso e cardíaco, e glândulas Músc. Esquelético Efetores 
Autonômico Somático 
6 
Parassimpático Simpático 
7 
Cadeia Paravertebral (22 pares gânglios) 
Cadeia Prevertebral: 
Gânglios celíaco, mesentérico superior 
mesentérico inferior, aorticorenal 
Cadeia Terminal: 
Gânglios conectados à bexiga e reto 
Gânglio cervical no pescoço 
8 
Inervação Simpática 
Fibra pré-ganglionar ACh 
Fibra pós-ganglionar 
NA 
Vasos, 
Coração 
Glândulas 
ACh 
Medula adrenal 
Adrenalina 
9 
>80% adrenalina 
10 
Sistema Parassimpático 
Mesencéfalo 
Medula Oblonga 
Região sacral med. espinhal 
Fibra pré-ganglionar 
Fibra pós-ganglionar 
ACh 
ACh 
Vasos, 
Coração 
Glândulas 
12 
Motor (somático) 
Fibra motora 
ACh 
Placa motora 
(Junção neuromuscular) 
no músculo esquelético 
13 
Comparação entre Simpático e 
Parassimpático 
14 Transmissão neurohumoral: Noradrenalina vs Acetilcolina 
Condução Transmissão 
Passagem do impulso nervoso 
ao longo do axônio 
Passagem do impulso nervoso 
da fibra pré- para a fibra pós-sináptica 
(ou do terminal pós-sináptico para a membrana do 
órgão efetor) 
TTX 
15 
Comparação entre os sistemas SIMPÁTICO e 
PARASSIMPÁTICO 
SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO 
F. Pré-ganglionar 
F. Pós-ganglionar 
Neurotrans. 
Receptores 
Sinapses 
Curta, Mielinizada Longa, Mielinizada 
Longa, Não- 
Mielinizada 
Curta, Não- 
Mielinizada 
ACh – NA (ADR) ACh – ACh 
Distribuição 
Nicotínicos, 
a / b 
Nicotínicos, 
Muscarínicos 
1 : Várias 
1 : 1 (exc. 
Plexo Auerbach) 
Difusa Limitada 
16 
 Simpático Parassimpático 
 
• Coração Inotropismo + Inotroprismo - 
• Coração Cronotropismo + Cronotropismo - 
• Vias respiratórias Broncodilatação Broncoconstrição 
• Estômago/Intestino Reduz atividade Aumenta atividade 
• Olho Midríase Miose 
 
• Vasos Relax./Contração Relax./Contração 
 
• Órgãos sexuais Masc. Ejaculação Ereção 
• Bexiga urinária Enchimento da bexiga Esvaziamento da bexiga 
• Glândulas Salivares Promove secreção Promove secreção 
Efeitos produzidos pela ativação do SNA 
17 
Síntese de Noradrenalina 
Tirosina 
DbH 
NA 
Neurônio 
Simpático 
DOPA 
Dopamina 
Adrenoceptor Pós-sináptico 
L-tirosina 
(sangue) 
Tirosina hidroxilase 
DOPA-descarboxilase 
a2 
NA 
ATP/Mg2+ 
Cromogranina 
Peptídeos (NPY) 
18 BIOSSÍNTESE DAS CATECOLAMINAS 
OH CH2 CH NH2 
COOH 
tirosina 
OH 
OH CH2 CH NH2 
COOH 
OH 
OH CH CH2 NH2 
OH 
noradrenalina 
dopamina 
DOPA 
DOPA descarboxilase 
Tirosina hidroxilase 
Dopamina b-hydroxilase 
(transporte vesicular; VMAT-2) 
Etapa limitante da velocidade da síntese de NA 
OH 
OH CH CH2 NH 
OH 
CH3 
adrenalina Feniletanolamina N-metil transferase 
[Glicocorticóide cortical] 
OH 
OH CH2 CH NH2 
19 
Tirosina 
hidroxilase 
DOPA 
descarboxilase 
Dopamina 
b-hidroxilase 
Feniletanolamina 
N-metil-tranf. 
Ocorrência 
Distribuição 
subcelular 
Comentários 
Nervos 
simpáticos 
Nervos 
simpáticos 
Nervos 
simpáticos 
Adrenal 
Citoplasmática Citoplasmática Citoplasmática Vesículas sinápticas 
Inibição leva à 
depleção da 
Noradrenalina; 
 
-/- embrião não 
sobrevive 
Inibição não afeta 
signif/e o conteúdo 
de nor e adrenalina 
Inibição diminui 
signif/e o conteúdo 
de nor e adrenalina 
Inibição diminui 
signif/e o conteúdo 
de catecolaminas 
adrenais; 
Enzimas envolvidas na síntese de catecolaminas 
20 TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA 
tirosina 
Dopamina 
Síntese de NA 
NA 
NA 
Captação 1 
(uptake 1; NET) 
metabólitos 
MAO 
 b 
a 
a2 – 
NA COMT 
metabólitos 
NA 
célula efetora 
Terminal noradrenérgico 
Tirosina hidroxilase 
(-) 
21 
Metabolismo pela MAO 
B 
NA NA 
Metabólitos 
deaminados 
22 
Metabolismo da Noradrenalina 
VMA 
Neur. simpático 
5 
1b 
3 1a 
4 
2 
MHPG 
Sangue NA 
Circulante 
Normetanefrina 
DHMA 
DHPG 
NA 
VMA 
MHPG 
Normetanefrina 
COMT 
COMT 
a1, a2, b1, b2 
23 Metabolismo 
24 
RECEPTORES ADRENÉRGICOS 
Ahlquist 
(1948) 
a 
b 
ADR > NA 
 
ADR > NA 
Lands 
(1967) 
b1 
b2 
ADR > NA 
 
ADR >> NA 
Emorine 
(1989) 
b3 
 
NA >> ADR 
Langer 
(1973) 
a1 
a2 
NA > ADR 
 
NA > ADR 
25 
RECEPTORES ADRENÉRGICOS 
Emorine 
(1989) 
b3 
 
NA >>> ADR 
•Presença: adipócitos 
•Resistente ao bloqueio com propranolol 
•Agonistas b3: termogênese e lipólise 
•Polimorfismo do b3: risco de obesidade e diabetes 
•Agonistas b3: Fármacos de utilidade clínica? 
26 
OH 
OH CH CH2 NH2 
OH 
OH 
OH CH CH2 NH 
OH 
CH (CH3)2 
a1 
a2 
b1 
OH 
OH CH CH2 NH 
OH 
CH3 
a1 
a2 
b1 
b2 
b1 
b2 
NORADRENALINA 
ADRENALINA 
ISOPROTERENOL 
27 
Sinalização intracelular 
Gq 
GTP 
PLC 
DAG IP3 
PKC  Ca
2+ Fosforilação de 
Proteínas 
Resposta celular 
+ 
Agonista a1 
28 Sinalização intracelular 
-- 
Gi 
GTP 
AC 
cAMP 
Fosforilação de Enzimas 
Resposta celular 
Proteína 
Quinase ATP 
Agonista a2 
29 Sinalização intracelular 
Agonista b 
+ GS 
GTP 
AC 
cAMP + 
Fosforilação de Enzimas 
Resposta celular 
Proteína 
Quinase ATP 
30 
Relação Estrutura-Atividade 
Pontes de hidrogênio – OH no anel catecólico 
Ligação eletrostática – NH2 
31 
OH 
OH CH CH2 NH2 
OH 
Noradrenalina 
OH 
OH CH CH2 NH 
OH 
CH3 
Adrenalina 
1. Separação do anel aromático e grupo amino (2 carbonos) 
CHCH
2
NH
CH
2
OH
OH
CH
3
CH
3
CH
3
OH
Salbutamol 
32 
2. Substituição no grupo amino: “tamanho” do alquil 
OH
N
H
O
CHCH
2
NHCHCH
2
H
O
CH
3
OH CH
3
CH 
OH 
CH2 N 
CH3 * 
HO 
Fenilefrina 
Formoterol 
Interação eletrostática (Asp 113) 
33 
3. Hidroxilas nas posições 3 e 4 do anel benzênico 
CH 
OH 
CH2 N 
CH3 * 
HO 
Fenilefrina 
Efedrina 
Pontes de hidrogênio (Ser 204 e 207) 
C H 3 
C H 2 C H N H 2 
Anfetamina 
34 
4. Ausência dashidroxilas 
Efedrina 
•Compostos mais lipofílicos 
•Ação no S.N.C 
•Perda parcial da atividade simpatomimética direta 
•Não sofrem metabolismo pela COMT (via oral/duração) 
Anfetamina 
35 
5. Hidroxilas nas posições 3 e 5: Maior atividade b2 
H O 
O H 
N H C C H 2 C H 
H O 
C H 3 
C H 3 
C H 3 
Terbutalina 
Metaproterenol 
36 
6. Substituição no carbono a e b 
•A substituição no carbono a bloqueia a oxidação pela MAO 
(prolonga a duração de ação de aminas não catecólicas; 
ex.: efedrina e anfetamina) 
•A presença de OH no carbono b geralmente diminui 
a atividade estimulante central e aumenta a atividade 
em receptores a e b. 
OH 
OH CH CH2 NH2 
OH 
Noradrenalina 
37 
ADRENALINA 
ADR 
Coração 
Pulmão 
M. Esquelética 
b1 
b2 
b2 
Inotr. + 
Cronotr + 
Bronco- 
dilatação 
Contração 
muscular 
b 
Vasos b2 
Vaso- 
dilatação 
Útero b2 
Redução 
motilidade 
38 
ADRENALINA 
ADR 
Vasos 
Pâncreas 
a1 
a1/ a2 
Vaso- 
constrição 
Insulina 
a 
39 
NORADRENALINA 
NA 
Coração 
Pulmão 
b1 
b2 
Inotr. + 
Cronotr + 
Bronco- 
dilatação 
b 
Vasos b2 
Vaso- 
dilatação 
Útero b2 
Redução 
motilidade 
40 
NORADRENALINA 
NA 
Vasos 
Pâncreas 
a1 
a1/ a2 
Vaso- 
constrição 
Insulina 
a 
41 
ISOPROTERENOL (ISOPRENALINA) 
ISO 
Coração 
Pulmão 
b1 
b2 
Inotr. + 
Cronotr + 
Bronco- 
dilatação 
b 
Vasos b2 
Vaso- 
dilatação 
M. Esquelética b2 
Contração 
muscular 
Útero b2 
Redução 
motilidade 
42 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 
ADRENALINA 
Taquicardia 
Hipertensão Arterial 
Tremor fino nas mãos 
Palidez 
Hiperglicemia 
- 
NORADR. 
Taquicardia 
Hipertensão Arterial 
- 
Palidez 
Hiperglicemia 
- 
ISOPROTERENOL 
Taquicardia 
Hipotensão Arterial 
Tremor fino nas mãos 
- 
- 
Arritmias cardíacas 
 
 
43 
Catecolaminas e Pressão arterial 
PA = D.C. x R.P. 
b1 a, b2 
Adrenalina 
Noradrenalina 
Isoproterenol 
44 
FC 
RP 
PA 
Noradrenalina (10 mg/min no homem) 
45 
46 
FC 
RP 
PA 
Adrenalina (10 mg/min, homem) 
Via 
•Via E.V. versus S.C 
•Ação dominante em b2 
(dose baixa) 
•Ação dependente do 
leito vascular 
(fluxo cutâneo x musc. esquelético) 
47 
FC 
RP 
PA 
Isoproterenol (10 mg/min no homem) 
48 
Isoproterenol 
49 
Musculatura lisa - 1 
Musculatura do TGI 
 Relaxamento: a e b 
 
Musculatura uterina: Depende da espécie, do ciclo estral, 
do estado gestacional e da dose administrada 
 Contração – mediada por a (estudos in vitro) 
 Relaxamento – mediada por b (último mês da gestação) 
 
Musculatura da bexiga (contribui para o enchimento) 
 Contração do trígono – mediada por a 
 Relaxamento do detrusor – mediada por b 
50 
Musculatura lisa - 2 
Musculatura lisa do trato respiratório 
 Broncodilatação: b2 
 
Próstata 
 Contração: a 
 
 
51 
S.N.C 
 Distribuição baixa para SNC 
 (Efeitos secundários do manifestações somáticas) 
 
 Ansiedade, cefaléia, tremor, apreensão, cansaço 
 
 Ativação do a2: Inibição do Simpático 
 
 
52 
Hiperglicemia 
 Inibição da secreção de insulina: a2 
 Aumento da secreção de insulina: b2 
 Diminuição da captação de glicose tec. periféricos 
 Glicogenólise hepática: b 
 
Lipólise (aumento de ác. graxos livres circulantes): b3 
 Ativação de lipase em tec adiposo marrom (quebra de 
triglicérides em ác. graxos) 
 
Aumento do metabolismo 
53 
•Não é absorvida por via oral (destruição rápida no TGI e 
fígado pela MAO e COMT) 
 
•Absorção por via subcutânea é lenta (ef. vasoconstritor) 
 
•Absorção por via muscular é mais rápida 
 
•Uso da via endovenosa em caso de emergência 
 
•Inalação é usada para restringir a droga ao trato respiratório, 
com possibilidade de surgimento de efeitos sistêmicos 
Farmacocinética 
54 
Adrenalina é instável em solução alcalina 
 
Destruída quando exposta ao ar ou luz (oxidação, solução 
cor de rosa) 
 
Adrenalina injeção: 1:1,000 - 1:10,000 - 1:100,000 
 
Dose subcutânea: 0,3 a 0,5 mg 
 
 
Farmacocinética 
55 
Uso clínico limitado 
 Reações de hipersensibilidade (anafilaxia) 
 Prolongar a ação dos anestésicos locais 
 Reverter parada cardíaca 
 Agente hemostático tópico (hemorragias) 
 
Uso endovenoso de doses altas (ou acidentais) 
 Hemorragia cerebral 
 Arritmias cardíacas 
 Angina (pacientes com doença coronariana) 
 
Contra-indicação em pacientes sob tratamento com b-bloqueadores 
Farmacocinética 
56 CLASSIFICAÇÃO 
 Ação Indireta 
 Ação Mista 
 Ação Direta 
Agonista a 
Agonista b 
a1 
a2 
a1 / a2 
b1 
b2 
b1 / b2 
 Liberação de NA 
 Captação de NA 
 [NA]