[farmaco] P3 Antagonistas de cálcio_FR506_2013

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BLOQUEADORES DE CANAIS
DE CÁLCIO
Prof. Stephen Hyslop
Departamento de Farmacologia
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BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO
Resumo da aula:
Importância do cálcio na contração muscular
Estrutura e função dos canais de cálcio dependentes de voltagem (CCDV)
Tipos, características e modo de ação dos bloqueadores de CCDV
Usos clínicos dos bloqueadores de CCDV
Intoxicação por bloqueadores de CCDV
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CANAIS IÔNICOS
Canais iônicos
Retificador de K+
Dependentes de voltagem
Dependentes de ligantes intracelulares (ATP, Ca2+, GMPc, etc.)
Canais juncionais
Dependentes de ligantes
Ca, K, Na
Ionotrópicos
Metabotrópicos (Prot. G)
Nicotinóides
Glutamato 
Peptídeos, 5HT, ACh, GABA-B
AMPA, NMDA, Cainato
Nicotina, GABA,
Glicina, 5HT
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CANAIS IÔNICOS
*
CÁLCIO INTRACELULAR
Íons [mM]
 Int Ext
Ca 0,001 2,0
Cl 5,0 125
K 150 2,4
Na 12 145 
Landsberg e Yuan (2004) News Physiol. Sci. 19, 45-50.
+ [Ca2+]o
- [Ca2+]o
Tempo
*
Ca2+
Músculo esquelético
RDHP
RydR
RS
Troponina
Ca2+ - Troponina
Ca2+
Túbulo-T
Membrana plasmática
CONTRAÇÃO
CÁLCIO NA CONTRAÇÃO MUSCULAR
Canal de Na+ voltagem-dependente
RDHP = receptor sensível à diidropiridina
*
Músculo cardíaco
Canal de Ca2+, tipo L
Troponina
Ca2+ - Troponina
Ca2+
Membrana plasmática
CONTRAÇÃO
CÁLCIO NA CONTRAÇÃO MUSCULAR
Ca2+
RS
Ca2+
Canal de Na+ voltagem-dependente
RydR
*
CÁLCIO NA CONTRAÇÃO MUSCULAR
Músculo cardíaco
Golan et al (2009) Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. Guanabara
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CÁLCIO NA CONTRAÇÃO MUSCULAR
Músculo cardíaco
Golan et al (2009) Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. Guanabara
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CÁLCIO NA CONTRAÇÃO MUSCULAR
Músculo cardíaco
Golan et al (2009) Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. Guanabara
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Músculo liso
Canal de Ca2+,
tipo L
Miosina-CL
Miosina-CL-P
Ca2+ - CaM
Membrana plasmática
CONTRAÇÃO
CÁLCIO NA CONTRAÇÃO MUSCULAR
Ca2+
RS
Ca2+
CCLM
Canal de Ca2+
ligante-dep.
CaM
IP3
IP3R
RAPG
CCLM = cinase da cadeia leve de miosina
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ESTRUTURA DOS CCDV
- Regula a inativação
 Melhora a ativação do canal
 Modula a expressão na superfície
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FARMACOLOGIA DOS CCDV
Potencial de membrana (mV)
-90
+40
0
Corrente (pA)
Tempo de abertura  condutância
Velocidade de abertura e fechamento: regulação por ativação e inativação
Tempo (ms)
Condutância
Regulação
Seletividade iônica
A
B
C
Íons
*
FARMACOLOGIA DOS CCDV
Estrutura e mecanismo de abertura de CCDV
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FARMACOLOGIA DOS CCDV
*
FARMACOLOGIA DOS CCDV
Por que a variabilidade na sensibilidade à inibição entre canais do tipo L?
1. Variação estrutural nas subunidades alfa
2. Faixa de conc. necessária para inibir os diferentes canais 
	Ex.: músculo liso vascular vs. cardíaco com diidropiridinas
	 tecido cardíaco vs. glândulas secretoras
3. Importância relativa de cálcio extracelular 
	Ex. músculo esquelético (muito RS) vs cardíaco/MLV (pouco RS) 
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FARMACOLOGIA DOS CCDV
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CCDV: ANTAGONISTAS
Antagonistas e agonistas de canais do tipo L
Antagonistas
	1. 1,4-Diidropiridinas	Nifedipina
					Nicardipina
					Nitrendipina
					Nimodipina
					Felodipina
					Amlodipina
	2. Fenilalquilaminas		Galopamil
					Verapamil
	3. Benzotiazepinas		Diltiazem
Agonistas				Bay K 8644
					CGP 28392
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CCDV: ANTAGONISTAS
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CCDV: ANTAGONISTAS
Primeira geração (antagonistas convencionais):
	- Verapamil, diltiazem, nifedipina, felodipina, isradipina, 
 nicardipina, nitrendipina
Segunda geração (liberação modificada – lenta, longa, estendida):
	- verapamil, diltiazem, felodipina, diltiazem, etc.
Terceira geração (longa atuação):
	a) t1/2 plasmática aumentada: Anlodipina
	b) Longa atuação no receptor/canal: Lercandipina
					 Lacidipina
					 Manidipina
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SÍTIO DE AÇÃO DE ANTAGONISTAS
DE CCDV
Bourinet et al. (2004) J. Clin. Invest. 113, 1382-1384.
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CCDV: ANTAGONISTAS 
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FARMACOCINÉTICA DE ANTAGONISTAS DE CCDV
Administração: Oral ou i.v. (diltiazem e verapamil)
Lig. proteínas plasmáticas: 	70-98%
Metabolização: 	Boa absorção pela via oral (>90%)					Hepática (cinética de saturação pode aumentar a 
 	 biodisponibilidade)
		Efeito 1a passagem (biodisp. = 10-90%)
		Metabólitos ativos
			 Diltiazem Desacetildiltiazem (20-50%) 
			 Verapamil Norverapamil (20-30% Vera) 
		Eliminação na urina (diidros e verap) e fezes (diltiazem)
Meia vida:	2-8 h (até 50 h: anlodipina)
		Efeito rápido 15 min via i.v., 30-60 min via oral
Formulações: liberação rápida (pico em 2-4 h) e liberação lenta (SR = 
 slow release ou ER = extended release) (pico em até 12 h)
Diidros: 10-90%
Diltiazem: 40-65%
Verapamil: 20-35%
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ESTADOS DOS CCDVs E BLOQUEIO POR ANTAGONISTAS
			 Inativado (fechado)
 Repouso (fechado)			 Ativado (aberto)
Verapamil
Diltiazem
Nifedipina
Seletividade maior dos DHPs para vasos:
 - maior afinidade para subunidade a1
 - maior afinidade para estado inativo
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ext
Int
Despolarização
Maior afinidade: canais vasculares > canais cardíacos
(Uso-dependente)
Prolongamento da recuperação de canais de Ca2+
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EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE ANTAGONISTAS DE CCDV
Ação cardíaca
 - Ação inotrópica negativa (diminuem a força 
 contrátil por inibirem o aumento de Ca2+ 
 intracelular necessária para desinibir a troponina)
 - Ação cronotrópica negativa (diminuem a 
 frequência)
		- Efeito sobre o nódulo SA: diltiazem
		- Efeito sobre o nódulo AV: verapamil
		- Com DHPs: efeito cronotrópico positivo
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ANTAGONISTAS DE CCDV Mecanismo de ação
	 Efeito na condução elétrica do coração
 Redução da velocidade de condução nos nódulos SA e AV
		- Reduzem a fase platô do potencial e a força contrátil
		- Lentificam o coração com bloqueio AV parcial 
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EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE ANTAGONISTAS DE CCDV
Ação				 Antagonista
			 Verapamil Diltiazem Nifedipina
Vasodilatação		++++	 +++ +++++*
Depressão da 		++++	 ++	 +
contratilidade cardíaca
Inibição da condução +++++	 +++++	 +
cardíaca
Prolongamento AV 	+++++	 ++++	 -
	
*Relaxa a musculatura vascular em concentrações bem menores que aquelas necessárias para ação cardíaca direta
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RESUMO DAS AÇÕES DE ANTAGONISTAS DE CCDV
*
USOS CLÍNICOS DE ANTAGONISTAS DE CCDV
Hipertensão
Isquemia do miocárdio (angina)
Arritmias
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USO CLÍNICO DE ANTAGONISTAS DE CCDV
Hipertensão (I)
Reduzem a pressão arterial: (1) relaxando a musculatura lisa vascular que reduz a resistência periférica vascular e (2) diminuindo o débito cardíaco. 
	- principalmente músculo liso (ML) vascular, mas podem afetar 	 
 músculo liso brônquico, TGI e uterino
	
Um efeito anti-adrenérgico inespecífico (diltiazem/verapamil)?
Quando usados, sozinhos, são tão eficazes quanto antagonistas b-adrenérgicos ou diuréticos
*
USOS CLÍNICOS DE ANTAGONISTAS DE CCDV
Hipertensão (II)
Bloq. CCDV
Hipotensão
(queda na resist. vasc. periférica)
Descarga simpática
 (baroreceptores)
Elevar pressão
Conseqüências
do tratamento
Taquicardia (diidrop.)
Antagoniza o efeito inotrópico negativo
Atenua a hipotensão
Efeito geral das diidropiridinas: queda na PA e RP, e melhora na contratilidade/função ventricular, na FC e DC
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USOS CLÍNICOS DE ANTAGONISTAS DE CCDV
Hipertensão (III)
Efeito adicional:
Hipertrofia ventricular: reduzem a massa ventricular esquerda,
			 mas são menos eficazes que os 				 inibidores da ECA
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PRINCIPAIS USOS DE ANTAGONISTAS DE CCDV
Isquemia do miocárdio
Causas:
a) Diminuição do fluxo sangüíneo
	 b) Aumento da demanda por oxigênio (esforço)
Os bloqueadores de CCVD funcionam por:
	a) vasodilatação coronária
	b) redistribuição do fluxo sanguíneo para a área isquêmica
 c) redução do consumo de oxigênio por reduzir a 
 contratilidade e frequência do miocárdio (verapamil/diltiazem)
Perigo de agravamento por:
	a) Hipotensão excessiva com redução da perfusão coronária
	b) Vasodilatação seletiva em regiões não-isquêmicas
	c) Aumento da demanda de oxigênio (tônus simpático e 
 frequência cardíaca aumentados; especialmente com diidrop.)
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USO DE ANTAGONISTAS DE CCDV
Hipóxia
Músculo liso vascular
Endotélio
Despolarização
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Bloqueadores de canais de Ca2+
Ativação de enzimas
Consumo de ATP
Dano intracelular
 Isquemia 
Músculo liso vascular
*
PRINCIPAIS USOS DE ANTAGONISTAS DE CCDV
 Arritmias 
Antiarrítmicos
Classe I
Classe II
Classe III
Classe IV
 Bloqueadores de canais de Na+ 
 Bloqueadores de canais de Ca+ 
 Bloqueadores de canais de K+ 
 Bloqueadores de receptores b-adrenérgicos 
*
PRINCIPAIS USOS DE ANTAGONISTAS DE CCDV
 Arritmias 
1. Diminuem a entrada de Ca2+ e a velocidade de 
 despolarização espontânea
2. Lentificam a velocidade de condução no nódulo 
 AV e aumentam o período refratário
3. Usados para taquicardia supraventricular e 
 para palpitação (flutter) e fibrilação atriais; 
 pouco efetivo em arritmias de origem ventricular
*
RESUMO: 
PRINCIPAIS SÍTIOS
DE AÇÃO DE
ANTAGONISTAS DE
CCDV
*
RESUMO DOS PRINCIPAIS USOS DE ANTAGONISTAS DE CCDV
*
CONTRA-INDICAÇÕES DE ANTAGONISTAS DE CCDV
Indivíduos com disfunção ventricular (ICC – insuf. card. crônica)
Indivíduos com distúrbio na condução SA e AV
Indivíduos com PA < 90 mmHg
Indivíduos que usam b-bloqueadores (usar diidropiridinas)
*
EFEITOS ADVERSOS DE ANTAGONISTAS DE CCDV
Tontura
Dor de cabeça
Rubor
Edema periférico e pulmonar
Refluxo gástrico e constipação
Leves
Graves (raras; mais comuns com verapamil)
Hipotensão
Bradicardia (inibição do nódulo SA)
Bloqueio AV
Falência cardíaca
Hiperglicemia
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INTOXICAÇÃO POR ANTAGONISTAS DE CCDV
Principais causas:
Ingestão por crianças
Tentativas de suicídio
Descuido do paciente (dupla dosagem)
Interações farmacocinéticas (com drogas que afetam condução cardíaca, inotropia, ou metabolismo via o sistema P450) 
Diagnóstico errado (taquicardia ventricular em vez de supraventricular)
Disfunção hepática
Efeitos adversos
Dados epidemiológicos:
Dados do Toxic Exposure Surveillance System (TESS) da AAPCC de 2004:
	- 3% (n=74.145) dos casos de toxicidade eram devidos a drogas CV
	- 5ª maior causa de mortes por toxicidade (n=162)
	- 37% destas mortes devido a b-bloqueadores e antagonistas de CCVD
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INTOXICAÇÃO POR ANTAGONISTAS DE CCDV
Kerns II (2007) Emerg Med Clin N Am 25, 309-333.
BB = b-bloqueador
CCA = antagonista de canais de cálcio 
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INTOXICAÇÃO POR ANTAGONISTAS DE CCDV
Shepherd (2006) Am J Health Syst Pharm 63, 1828-1835
ER – liberação estendida
IR – liberação imediata
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INTOXICAÇÃO POR ANTAGONISTAS DE CCDV
O vilão
Principais efeitos:
Inotropismo negativo
Dromotropismo negativo
Cronotropismo negativo
Redução na secreção de insulina
Hipotensão e bradicardia
Hiperglicemia
(Am J Forensic Med Pathol 2007;28:137–140)
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INTOXICAÇÃO POR ANTAGONISTAS DE CCDV
Case History
A 57-year-old African-American female with a medical history significant for hypertension, hypercholesterolemia, iron deficiency anemia, and diabetes mellitus with resultant mild, chronic renal failure presented to her new primary care physician for a follow-up from a recent hospitalization for a gangrenous toe. The decedent stated she had been noncompliant with her recently prescribed antihypertensive medication because it made her feel “funny.” For this reason, the physician discontinued the decedent’s antihypertensive medication and gave the decedent a 7-pill sample pack of Tarka, a once-a-day combination of 240 mg verapamil SR and 2 mg of trandolapril. Two days later, the decedent’s daughter witnessed the decedent taking 3 of the pills at once as the decedent was confused about how many pills to take. The daughter stayed with the decedent for several hours then left because the decedent had no complaints. She returned 12 hours later to find the decedent unresponsive on the couch, in the same position she had last seen the decedent. Three pills remained in the sample pack of medication. It was unknown when the fourth pill was taken............... Autopsy, performed approximately 48 hours after death, was significant for mild myocardial fibrosis (heart weight, 360 g; Fig. 1); marked, bilateral pulmonary edema (combined lung weight, 1400 g; Fig. 2); mild to moderate
atherosclerosis of the coronary arteries, aorta, and cerebral vessels; chronic pyelonephritis and renal arteriosclerosis with numerous sclerotic glomeruli....
Toxicology on heart blood was significant for a lethal verapamil level of 6 ug/ml (6 mg/L)
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INTOXICAÇÃO POR ANTAGONISTAS DE CCDV
Ação sobre insulina
Bloqueio dos canais de CCDV nas ilhotas do pâncreas
Redução na liberação de insulina
Menos insulina circulante, menos captação de glicose por cardiomiócitos (hiperglicemia e hipoinsulinemia)
Ausência de substrato para metabolismo aeróbio leva à uma falta de energia no coração
Redução na produção de energia e redução na entrada de cálcio resultam em inotropismo e cronotropismo negativos
Redução no bombeamento e a vasodilatação aumentada resultam em choque profundo
Choque resulta em má perfusão que por sua vez resulta em acidose metabólica (aumento de lactato)
Má perfusão contribui para os efeitos no SNC (sonolência, agitação, confusão, convulsões)
MORTE
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TRATAMENTO PARA INTOXICAÇÃO POR ANTAGONISTAS DE CCDV
Medidas gerais
1. Lavagem gástrica e carvão ativado (dentro de 1 h, com risco de morte)
2. Administração de carvão ativado (até 6 h)
		(50-150 mg – adulto; 12,5-25 mg – criança)
 
3. Lavagem intestinal (casos de apresentação tardia ou formulações de liberação lenta)
		(polietilenoglicol em solução eletrólita, 1-2 L/h)
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TRATAMENTO PARA INTOXICAÇÃO POR ANTAGONISTAS DE CCDV
Medidas mais específicas (antídotos):
a. Cálcio
b. Drogas adrenérgicas (Adr, NA)
		
c. Glucagon
d. Anrinona (inibidor da fosfodiesterase)
e. Insulina em alta dose com dextrose e potássio (HDIDK)		- melhora o metabolismo de carboidratos e tem efeito 
 inotrópico direto
		- melhor que as opções 1 a 4 acima em casos 
 gravíssimos
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TRATAMENTO PARA INTOXICAÇÃO POR ANTAGONISTAS DE CCDV
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TRATAMENTO PARA INTOXICAÇÃO POR ANTAGONISTAS DE CCDV
Parâmetros para monitorar durante a intoxicação:
Níveis de glicose (hiperglicemia)
Gasometria e pH do sangue
Níveis de lactato
Desenvolvimento de edema pulmonar 
ECG
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RESUMO
Há três grupos de antagonistas de CCDV:
Diidropiridinas (nifedipina: as “dipinas”)
Fenilaquilaminas (verapamil)
Benzotiazepínicos (diltiazem)
Todos atuam bloqueando os CCDV do tipo L do lado interno (intracelular)
As diidropridinas têm seletividade vascular enquanto diltiazem e verapamil têm seletividade cardíaca
Os principais usos de antagonistas de CCDV são na hipertensão, na isquemia (angina de peito) e nas arritmias
O verapamil é o mais perigoso e tóxico deste antagonistas
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ANTAGONISTAS DE CCDV 
Leitura recomendada:
Goodman e Gilman (2007), 11ª edição, Caps. 31, 32, 34
Rang et al. (2008), 6ª edição, Caps. 4, 18
Katzung (2008), 10ª edição, Caps. 11, 12, 14.
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