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[FR153] [HEMATO] 1 alterações serie branca, plaquetas

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Alterações hematológicas na série branca 
FR 153
Prof. Erich de Paula
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Leucócitos presentes no sangue
Neutrófilo bastonete
Neutrófilo segmentado
eosinófilo
basófilo
monócito
linfócito
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Mielopoiese 
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Maturação granulocítica
Mieloblasto
Pró-mielócito
Mielócito
Meta-mielócito
Bastonete
Netrófilo
segmentado
Maturação
Desvio à esquerda
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Alterações benignas dos GB
Considerar valores absolutos na análise do hemograma
Valores de referência variam entre populações	
Ex: contagem de neutrófilos entre descendentes de negros 
... e grupos etários
Contagem de linfócitos até 4 anos: 2-8 mil
Contagem de linfócitos em adultos: 1-4,5 mil
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Neutrófilos
Neutrofilia
Infecções
Reacionais
Neoplasias não hematológicas
Inflamação e necrose
Gestação
Corticóides
Redistribuição
Stress, adrenalina, exercício
Doenças primárias da MO
Doenças mieloproliferativas
Neutropenia
Insuficiência medular
AA, SMD, infiltração medular
Carencial
Def de B12 e folato
Infecções
Agudas bacterianas
HCV, HIV, HBV
Hiperesplenismo
Auto-imunes e idiopaticas
Hereditárias
Neutropenia cíclica
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Reação leucemóide
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Linfopoiese
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Linfócitos - função
FUNCAO REGULADORA E EFETORA NO SISTEMA IMUNE 
Linfócitos T ( cerca de 80% dos linfócitos circulantes): 
 Imunidade mediada por células 
 Linfócitos B (10 a 20% dos linfócitos circulantes): 
 Imunidade humoral
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Alterações benignas dos linfócitos
Linfocitose
Doenças linfoproliferativas malignas
Linfomas, LLC
Infecções
Sd da mono e outras viroses
Reacionais
Neoplasias não hematológicas
Inflamação e necrose
Linfopenia
Distributivas
Após uso de CTCs, infecções agudas, reação de alarme (stress, trauma, queimadura, cirurgia)
Desnutrição grave
Etilismo, senilidade, anorexia nervosa
Infecções
HIV, HCV,HBV
Imunes
LES, AR
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Variabilidade morfológica dos linfócitos
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Linfócito maduro e linfócito ativado (sp)
Linfócitos ativados (inf. Viral) (sp)
Linfócitos atípicos na mononucleose (sp)
Mieloblastos
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Hemopatias malignas
Doenças clonais que derivam de uma única célula na medula ou tecido linfóide periférico que sofreu uma alteração genética.
Etiologia: não está totalmente esclarecida.
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Modelo da fisiopatologia das hemopatias malignas
Distúrbios do controle da proliferação podem levar a aumento descontrolado de células maduras – leucemias crônicas
Perda do controle da proliferação e da diferenciação podem levar a aumento descontrolado da proliferação de células imaturas, comprometendo a hematopoiese normal – leucemias agudas
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Modelo da fisiopatologia das hemopatias malignas
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Mutações de classe I relacioanadas ao CBF
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Leucemias e Linfomas
Doenças proliferativas malignas envolvendo predominantemente os leucócitos.
Leucemias: aumento de produção de vários tipos de leucócitos maduros ou imaturos presentes na MO e/ou sangue periférico
Células malignas atravessam livremente a barreira medula-tecido-sangue
Linfomas: tumores malignos sólidos dos linfonodos e tecidos associados, onde a célula predominante é o linfócito.
Células malignas em geral confinadas aos linfonodos, baço, fígado e MO.
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Formas de leucemia
Sintomas clínicos
Maturidade da célula afetada
Contagem total de leucócitos
Leucemia aguda
Sintomas e sinais de curta duração
Muitas formas imaturas na MO e sangue periférico
Contagem total de leucócitos elevada (2/3 dos casos)
Leucemia crônica
Sinais e sintomas de longa duração
Predominância de células maduras na MO e sangue periférico
Contagem total de leucócitos extremamente elevada.	
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Leucemias agudas
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Leucemias
Definição: grupo de doenças caracterizada pelo acúmulo de leucócitos anormais na medula óssea (blastos), o que pode causar falência medular, um aumento do número de células circulantes e infiltração em diversos órgãos (fígado, baço, linfonodos, meninges, cérebro, pele).
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Ontogenia do blasto nas leucemias agudas
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Quadro clínico 
Falência medular
Anemia
Febre e infecções
Hemorragias
CIVD
Infiltração de outros tecidos
Linfonodos, pele, gengiva, ossos, SNC, etc
Cloromas ou sarcomas granulocíticos
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Falência Medular
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Infiltração tecidual
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Alterações laboratoriais
Sangue periférico
Leucocitose na maioria dos pacientes, podendo cursar com leucopenia
Hiato leucêmico com presença de blastos no sangue periférico (acima de 20%)
Anemia normo ou macrocítica
Plaquetopenia
CIVD (prolongamento do TP e TTPa)
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Bastonetes de Auer na LMA
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Fundamental para o diagnóstico
Citologia (morfologia e citoquímica)
Imunofenotipagem (marcadores mielóides, linfóides B e T)
Citogenética
Análise molecular (alterações moleculares recorrentes)
Celularidade muito aumentada para idade
Leucemias agudas
Presença de > 20% blastos na MO
Alterações laboratoriais
Medula óssea
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Leucemia aguda
MO normal
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Blastos em LMA M0
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M3 e M5
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M6 e M7
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Leucemia linfóide aguda
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Leucemia linfóide aguda
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LLA
LLA tipo 2
LLA tipo 1
LLA TIPO 3
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Leucemia Mielóide Aguda do subtipo M2 (Sudan Black) 
Medula óssea em Leucemia Mielóide Aguda do subtipo M4 (Esterase) 
Reações citoquímicas para diagnóstico das leucemias
Medula óssea em Eritroleucemia (PAS)‏
Leucemia Linfóide Aguda (PAS) 
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Diagnóstico da LMA
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Diagnóstico da LLA-B
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Diagnóstico da LLA-T
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Citogenética no diagnóstico das leucemias agudas
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Achados citogenéticos em LMA
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Principais alterações citogenéticas na LMA
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Principais alterações citogenéticas na LMA
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LLA com hiperdiploidia
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Diagnóstico da LMA por FISH
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Diagnóstico da LMA por FISH
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Significado prognostico da citogenetica
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Doenças mieloproliferativas crônicas
Etiologia relacionada a mutacoes que levam a perda do controle proliferativo de celulas diferenciadas
Leucemia mieloide cronica
Policitemia Vera
Trombocitemia essencial
Mielofibrose primaria
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Mielofibrose primária
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Sangue periférico na mielofibrose primária
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Trombocitemia essencial
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Leucemia Mielóide Crônica
LMC: alteração clonal de uma stem cell pluripotente – doença mieloproliferativa.
Anormalidade cromossomal: cromossomp Philadelphia (Ph): t (9; 22) (q43;q11): parte do proto-oncogene ABL (do 22) é movido para o gene BCR (do 9) = gene BCR-ABL → proteína de 210kDa, com atividade de tirosina-quinase constitutivamente elevada
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Formação da proteína de fusão bcr-abl
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Formação da proteína de fusão bcr-abl
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Consequências da presença da proteína de fusão bcr-abl
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Consequências da presença da proteína de fusão bcr-abl
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Leucemia mieloide crônica
Aceleracao da hematopoise aumenta risco de novas mutacoes (classe II), o que leva inexoravelmente a evolucao para leucemia aguda
Tratamento ate 10 anos atras era TMO alogenico
Medicacoes disponiveis controlavam a leucocitose mas nao modificavam alteracao na hematopoiese (persistencia do cromossomo Filadelfia)
Hidroxiureia
Interferon
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Leucemia mieloide crônica
Anos 90 – desenvolvimento do mesilato de imatinibe
Modificacao radical do tratamento da LMC e do tratamento do cancer de uma forma geral
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Leucemia mieloide crônica
Objetivo do tratamento e obtencao de remissoes citogeneticas e moleculares
Monitoramento frequente por PCR
Em caso de resistencia ao Imatinibe, ha inibidores de tirosina quinase de 2a e 3a geracao
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Monitoramento do BCR-ABL por PCR
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Etiologia molecular das SMPc
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Doenças linfoproliferativas crônicas
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Leucemias linfóides crônicas
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LLC
Linfocitose persistente e crônica de células B relativamente maduras
Etiologia da neoplasia relacionada a mutações que interferem no controle da apoptose → acúmulo de células no sangue,
MO, fígado, baço e linfonodos
Impacto relativamente baixo na hematopoiese
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LLC 
Achados laboratoriais
Linfócitos > 5 x 109/l – 300 x 109/l.
Imunofenotipagem: CD 19+ → B
Anemia normocítica-normocrômica na fase mais avançada, trombocitopenia 
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LLC – sangue periférico
Linfócitos > 5 x 109/l – 300 x 109/l.
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Diagnóstico da LLC
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Diagnóstico das neoplasias linfóides B maduras leucemizadas
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Série plaquetária
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Hematopoiese
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Causas de plaquetopenia
Falha na produção (causas centrais) 
Falência medular: drogas citotóxicas ou doenças afetando a medula óssea
Trombocitopenias hereditárias
Redução da sobrevida (causas periféricas)
Imune (PTI)
Relacionada a drogas
Coagulação intravascular disseminada (CIVD)
Púrpura trombocitopênica trombótica‏
Distribuição anormal das plaquetas
Hiperesplenismo
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Síndrome de Bernard Soulier
Diagnóstico por citometria em plaquetopenia grave
X 10.000
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Controle da trombocitopoiese
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Kuter et al, Lancet 2008
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