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* Alterações hematológicas na série branca FR 153 Prof. Erich de Paula * Leucócitos presentes no sangue Neutrófilo bastonete Neutrófilo segmentado eosinófilo basófilo monócito linfócito * Mielopoiese * Maturação granulocítica Mieloblasto Pró-mielócito Mielócito Meta-mielócito Bastonete Netrófilo segmentado Maturação Desvio à esquerda * Alterações benignas dos GB Considerar valores absolutos na análise do hemograma Valores de referência variam entre populações Ex: contagem de neutrófilos entre descendentes de negros ... e grupos etários Contagem de linfócitos até 4 anos: 2-8 mil Contagem de linfócitos em adultos: 1-4,5 mil * * Neutrófilos Neutrofilia Infecções Reacionais Neoplasias não hematológicas Inflamação e necrose Gestação Corticóides Redistribuição Stress, adrenalina, exercício Doenças primárias da MO Doenças mieloproliferativas Neutropenia Insuficiência medular AA, SMD, infiltração medular Carencial Def de B12 e folato Infecções Agudas bacterianas HCV, HIV, HBV Hiperesplenismo Auto-imunes e idiopaticas Hereditárias Neutropenia cíclica * Reação leucemóide * Linfopoiese * Linfócitos - função FUNCAO REGULADORA E EFETORA NO SISTEMA IMUNE Linfócitos T ( cerca de 80% dos linfócitos circulantes): Imunidade mediada por células Linfócitos B (10 a 20% dos linfócitos circulantes): Imunidade humoral * * Alterações benignas dos linfócitos Linfocitose Doenças linfoproliferativas malignas Linfomas, LLC Infecções Sd da mono e outras viroses Reacionais Neoplasias não hematológicas Inflamação e necrose Linfopenia Distributivas Após uso de CTCs, infecções agudas, reação de alarme (stress, trauma, queimadura, cirurgia) Desnutrição grave Etilismo, senilidade, anorexia nervosa Infecções HIV, HCV,HBV Imunes LES, AR * * Variabilidade morfológica dos linfócitos * * Linfócito maduro e linfócito ativado (sp) Linfócitos ativados (inf. Viral) (sp) Linfócitos atípicos na mononucleose (sp) Mieloblastos * Hemopatias malignas Doenças clonais que derivam de uma única célula na medula ou tecido linfóide periférico que sofreu uma alteração genética. Etiologia: não está totalmente esclarecida. * Modelo da fisiopatologia das hemopatias malignas Distúrbios do controle da proliferação podem levar a aumento descontrolado de células maduras – leucemias crônicas Perda do controle da proliferação e da diferenciação podem levar a aumento descontrolado da proliferação de células imaturas, comprometendo a hematopoiese normal – leucemias agudas * Modelo da fisiopatologia das hemopatias malignas * Mutações de classe I relacioanadas ao CBF * Leucemias e Linfomas Doenças proliferativas malignas envolvendo predominantemente os leucócitos. Leucemias: aumento de produção de vários tipos de leucócitos maduros ou imaturos presentes na MO e/ou sangue periférico Células malignas atravessam livremente a barreira medula-tecido-sangue Linfomas: tumores malignos sólidos dos linfonodos e tecidos associados, onde a célula predominante é o linfócito. Células malignas em geral confinadas aos linfonodos, baço, fígado e MO. * Formas de leucemia Sintomas clínicos Maturidade da célula afetada Contagem total de leucócitos Leucemia aguda Sintomas e sinais de curta duração Muitas formas imaturas na MO e sangue periférico Contagem total de leucócitos elevada (2/3 dos casos) Leucemia crônica Sinais e sintomas de longa duração Predominância de células maduras na MO e sangue periférico Contagem total de leucócitos extremamente elevada. * Leucemias agudas * Leucemias Definição: grupo de doenças caracterizada pelo acúmulo de leucócitos anormais na medula óssea (blastos), o que pode causar falência medular, um aumento do número de células circulantes e infiltração em diversos órgãos (fígado, baço, linfonodos, meninges, cérebro, pele). * Ontogenia do blasto nas leucemias agudas * Quadro clínico Falência medular Anemia Febre e infecções Hemorragias CIVD Infiltração de outros tecidos Linfonodos, pele, gengiva, ossos, SNC, etc Cloromas ou sarcomas granulocíticos * Falência Medular * Infiltração tecidual * Alterações laboratoriais Sangue periférico Leucocitose na maioria dos pacientes, podendo cursar com leucopenia Hiato leucêmico com presença de blastos no sangue periférico (acima de 20%) Anemia normo ou macrocítica Plaquetopenia CIVD (prolongamento do TP e TTPa) * Bastonetes de Auer na LMA * Fundamental para o diagnóstico Citologia (morfologia e citoquímica) Imunofenotipagem (marcadores mielóides, linfóides B e T) Citogenética Análise molecular (alterações moleculares recorrentes) Celularidade muito aumentada para idade Leucemias agudas Presença de > 20% blastos na MO Alterações laboratoriais Medula óssea * Leucemia aguda MO normal * Blastos em LMA M0 * M3 e M5 * M6 e M7 * Leucemia linfóide aguda * Leucemia linfóide aguda * LLA LLA tipo 2 LLA tipo 1 LLA TIPO 3 * Leucemia Mielóide Aguda do subtipo M2 (Sudan Black) Medula óssea em Leucemia Mielóide Aguda do subtipo M4 (Esterase) Reações citoquímicas para diagnóstico das leucemias Medula óssea em Eritroleucemia (PAS) Leucemia Linfóide Aguda (PAS) * Diagnóstico da LMA * Diagnóstico da LLA-B * Diagnóstico da LLA-T * Citogenética no diagnóstico das leucemias agudas * Achados citogenéticos em LMA * Principais alterações citogenéticas na LMA * Principais alterações citogenéticas na LMA * LLA com hiperdiploidia * Diagnóstico da LMA por FISH * Diagnóstico da LMA por FISH * Significado prognostico da citogenetica * Doenças mieloproliferativas crônicas Etiologia relacionada a mutacoes que levam a perda do controle proliferativo de celulas diferenciadas Leucemia mieloide cronica Policitemia Vera Trombocitemia essencial Mielofibrose primaria * Mielofibrose primária * Sangue periférico na mielofibrose primária * Trombocitemia essencial * * * Leucemia Mielóide Crônica LMC: alteração clonal de uma stem cell pluripotente – doença mieloproliferativa. Anormalidade cromossomal: cromossomp Philadelphia (Ph): t (9; 22) (q43;q11): parte do proto-oncogene ABL (do 22) é movido para o gene BCR (do 9) = gene BCR-ABL → proteína de 210kDa, com atividade de tirosina-quinase constitutivamente elevada * Formação da proteína de fusão bcr-abl * Formação da proteína de fusão bcr-abl * Consequências da presença da proteína de fusão bcr-abl * Consequências da presença da proteína de fusão bcr-abl * Leucemia mieloide crônica Aceleracao da hematopoise aumenta risco de novas mutacoes (classe II), o que leva inexoravelmente a evolucao para leucemia aguda Tratamento ate 10 anos atras era TMO alogenico Medicacoes disponiveis controlavam a leucocitose mas nao modificavam alteracao na hematopoiese (persistencia do cromossomo Filadelfia) Hidroxiureia Interferon * Leucemia mieloide crônica Anos 90 – desenvolvimento do mesilato de imatinibe Modificacao radical do tratamento da LMC e do tratamento do cancer de uma forma geral * Leucemia mieloide crônica Objetivo do tratamento e obtencao de remissoes citogeneticas e moleculares Monitoramento frequente por PCR Em caso de resistencia ao Imatinibe, ha inibidores de tirosina quinase de 2a e 3a geracao * Monitoramento do BCR-ABL por PCR * Etiologia molecular das SMPc * Doenças linfoproliferativas crônicas * Leucemias linfóides crônicas * LLC Linfocitose persistente e crônica de células B relativamente maduras Etiologia da neoplasia relacionada a mutações que interferem no controle da apoptose → acúmulo de células no sangue, MO, fígado, baço e linfonodos Impacto relativamente baixo na hematopoiese * LLC Achados laboratoriais Linfócitos > 5 x 109/l – 300 x 109/l. Imunofenotipagem: CD 19+ → B Anemia normocítica-normocrômica na fase mais avançada, trombocitopenia * LLC – sangue periférico Linfócitos > 5 x 109/l – 300 x 109/l. * Diagnóstico da LLC * Diagnóstico das neoplasias linfóides B maduras leucemizadas * Série plaquetária * Hematopoiese * * * * * Causas de plaquetopenia Falha na produção (causas centrais) Falência medular: drogas citotóxicas ou doenças afetando a medula óssea Trombocitopenias hereditárias Redução da sobrevida (causas periféricas) Imune (PTI) Relacionada a drogas Coagulação intravascular disseminada (CIVD) Púrpura trombocitopênica trombótica Distribuição anormal das plaquetas Hiperesplenismo * Síndrome de Bernard Soulier Diagnóstico por citometria em plaquetopenia grave X 10.000 * Controle da trombocitopoiese * * Kuter et al, Lancet 2008 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *
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