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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MATO GROSSO CAMPUS UNIVERSITÁRIO DE SINOP ANESTESIOLOGIA VETERINÁRIA CAROLINE MINETO 2017 PROTOCOLO ANESTESICO M Clorpromazina (acepromazina) P + A Meperidina (petidina) I Quetamina N D + U Ç Midazolam à O M A N U T Isofluorano E N Ç Ã O Epidural : Lidocaína Tranquilizante fenotiazínico. Causa vasodilatação periférica e hipotermia. Administrar com cuidado em pacientes hipotensos ou hipovolêmicos. Período hábil: 4 – 8h. IV, IM, SC Opióide. Boa qualidade analgésica. Utilizada em procedimentos rápidos. Latência 15 minutos ; Período de ação: 50 minutos – 1h 30 min. IM, SC Benzodiazepínico. Tem sido utilizado como anticonvulsivante, relaxante muscular, sedativo e adjuvante anestésico. Duração do efeito: 2h30min IV, IM Anestésico dissociativo. Não administrar em pacientes com traumatismo craniano/histórico de convulsões. Incremento da FC e PA. Boa analgesia somática (0,5mg/kg : 30 minutos). Efeito anestésico: 25 minutos. IV, IM Anestésico inalatório halogenado. Não cardiotóxico e sem metabolismo hepático. Irritante à inalação. Produz rápida indução e recuperação anestésica. Inalatória Anestésico local. Bloqueios locorregionais; Latência: 10 minutos; Dose tóxica: 9 mg/kg. Antiarritmico: 2 mg/kg (0,2mg/kg em felinos). Período Hábil (efeito local): 1 hora. Local (IV) A quetamina com frequência é utilizada para indução anestésica em todas as espécies domesticas, bem como nas silvestres e exóticas. Pode ser utilizada também para a contenção de animais silvestres e como medicação pré-anestésica em felinos domésticos. A tiletamina possui mesmas indicações que a quetamina, sendo que só deve ser administrada associada a um derivado benzodiazepínico (zolazepam ou flunitrazepam) potente, pois sua potencia é duas vezes maior que a quetamina, e a ocorrência de efeitos adversos como catalepsia (É um distúrbio que impede o doente de se movimentar, apesar de continuarem funcionando os sentidos e as funções vitais (só um pouco desaceleradas). "A pessoa fica parecendo uma estátua de cera. Se ela estiver sentada e alguém posicionar seu braço para cima, ela permanecerá assim enquanto durar o surto") é mais frequente. O propofol produz indução anestésica de curta duração (< 20 minutos). Apresenta duas vantagens em relação ao tiopental: não produz arritmias cardíacas com a mesma frequência e possibilita rápida e completa recuperação do paciente mesmo após infusão contínua por varias horas. O etomidato é indicado para pacientes cardiopatas, pois não altera a função cardiovascular. Deve ser sempre administrado associado a um benzodiazepínico como o midazolam ou a um derivado opóide como o fentanil. O termo anestésico dissociativo é usado para descrever um estado de anestesia induzido por um fármaco que interrompe as transmissões ascendentes de regiões do cérebro responsáveis pela consciência e inconsciência, em vez de causar depressão generalizada como ocorre com outros anestésicos injetáveis (LIN, 2007). A anestesia dissociativa é caracterizada por um estado de catalepsia onde os olhos permanecem abertos com presença de nistagmo leve, variados graus de hipertonicidade muscular e com movimentos involuntários que não estão relacionados com o estímulo cirúrgico (LIN, 2007). Os anestésicos dissociativos agem bloqueando os receptores muscarínicos dos neurônios centrais, interferem na neurotransmissão GABAérgica e bloqueiam o transporte neuronal de serotonina, dopamina e norepinefrina, ocasionando diminuição na resposta do sistema nervoso central a impulsos sensoriais, sem bloquear o tronco cerebral e as vias medulares (FANTONI; CORTOPASSI; BERNARDI, 2011). Pesquisas demonstram também, que o antagonismo de receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) tem sido responsável pelos efeitos anestésicos, analgésicos e neuroprotetor (LIN, 2007). KETAMINA A cetamina é um anestésico dissociativo, descoberto na década de 70 com o objetivo de substituir a fenciclidina e seus efeitos adversos. Os fármacos desta classe produzem dissociação entre o sistema límbico e tálamo, impedindo que as informações sensitivas cheguem até o córtex, suprimindo as sensações nociceptivas (VALADÃO, 2009). Quimicamente chamada de cloridrato de 2-(o-clorofenil)-2-(metilamino)- clicloexanona, a cetamina é um anestésico muito versátil, podendo ser administrada tanto por via intravenosa quanto por via intramuscular, sendo mais comumente utilizada associada a outros agentes anestésicos, como por exemplo, os relaxantes musculares, sendo possível até realização de procedimentos intra abdominais (BRANSON, 2003). A cetamina, um derivado do cloridrato de fenciclidina (phencyclidine hydrochloride – PCP), foi introduzida na prática clínica a partir da década de 1960, tendo como principal função promover anestesia em humanos e animais. É referida na literatura como “anestésico dissociativo”, por promover perda sensorial marcante e analgesia, assim como amnésia e paralisia do movimento, sem perda real da consciência (KLIDE et al., 1975; THURMON et al., 1996; LUFT & MENDES, 2005). Na Medicina Veterinária, a cetamina é amplamente utilizada tanto em pequenos quanto em grandes animais, estendendo-se desde agente de indução em anestesias inalatórias, contenção química de indivíduos, à anestesia total em procedimentos de curta duração (HASKINS et al., 1986; THURMON et al., 1996; VALADÃO, 2002; JOON-KI KIM et al., 2004). A cetamina é utilizada de forma mais cautelosa, geralmente associada à xilazina, pois isoladamente induz analgesia, mas não o relaxamento muscular adequado, sendo a recuperação conturbada e prolongada (SANTOS et. al., 2010). Esta associação pode ser administrada por via intravenosa ou intramuscular e, geralmente, produz decúbito de 30 a 40 minutos e, caso seja necessário, metade da dose pode ser reaplicada. A função cardiorrespiratória se mantém inalterada em animais hígidos e a qualidade da recuperação é boa (ABRAHAMSEN, 2008). A analgesia produzida pela cetamina ocorre após a aplicação de baixas doses, pois ela eleva o limiar de dor. O grau de analgesia parece ser maior na dor somática do que para dor visceral. Os anestésicos dissociativos são muito eficazes para o controle da dor pós-operatória relacionada a cirurgias músculoesqueléticas e tegumentar, ainda mais que os receptores NMDA estão envolvidos com respostas neurogênicas de injúria tecidual e inflamação, sugerindo, portanto, que a cetamina seja efetiva na redução da dor ocasionada após esse tipo de trauma (LIN, 2007). Os anestésicos dissociativos induzem aumento no fluxo sanguíneo cerebral, na pressão intracraniana, e na pressão do fluido cerebroespinhal, portanto não é aconselhável o uso de cetamina em pacientes com trauma cranioencefálico (LIN, 2007). A cetamina pode agir diretamente estimulando centros adrenérgicos centrais ou indiretamente por inibição de da captação neuronal de catecolaminas, principalmente a noradrenalina, promovendo aumento no débito cardíaco, na pressão aórtica média, na pressão arterial pulmonar, na pressão venosa central e na freqüência cardíaca e por essas propriedades estimulantes cardíacas, além de sua ação anti arrítmica, a cetamina torna- se um importante fármaco na indução de baixo risco e hipovolêmicos (BRANSON, 2003). Muitos anestésicos são depressores da respostaventilatória ocasionando hipóxia, a cetamina tem um efeito interessante, pois não promove esse tipo de depressão, ela também reduz a resistência das vias aéreas. Quando utilizado como anestésico único o fármaco não promove perda do reflexo faríngeo e laríngeo, podendo ocasionar laringeoespasmo, broncoespasmo e tosse, secundário a manipulação ou a secreções na região orofaringeana (BRANSON, 2003). A distribuição da cetamina nos tecidos corpóreos ocorre de forma rápida ocorrendo rimariamente em tecido adiposo, cérebro, fígado e pulmão. A cetamina é contraindicada em casos que o paciente apresente comprometimento hepático e/ou renal, bem como problemas cardíacos, não deve ser utilizada também em animais que possuam lesões na cabeça, pois ela aumenta a pressão intracraniana podendo agravar o quadro. Apesar de não ser comprovada sua relação em desencadear convulsões a cetamina deve ser evitada em pacientes com distúrbios convulsivos (BRANSON, 2003). Nos equinos a cetamina é utilizada principalmente para indução anestésica no procedimento de derrubada dos animais, sendo que ela pode ser administrada juntamente com o éter gliceril guaiacólico ou associada a um benzodiazepínico, o qual promove indução e recuperação anestésica suave (BRANSON, 2003). É aconselhável que os animais sejam pré medicados com xilazina ou um tranquilizante (LIN, 1996) - A ketamina é metabolizada através de oxidação pelas enzimas microssomais hepáticas em três metabólitos ativos: norcetamina, 5OH-cetamina e 4OH-cetamina, sendo a norcetamina o principal metabólito ativo, apresentando um terço a um quinto da potência da droga original. -Todos os metabólitos são hidroxilados a hidroxinorcetina e em seguida conjugados a derivados glicuronídeos hidrossolúveis e excretados na urina. - Além do fígado, o metabolismo ocorre em menor proporção nos rins, intestino e pulmões. -Apresenta alta lipossolubilidade e fraca ligação as proteínas plasmáticas (10 a 30%), resultando em grande volume de distribuição (aproximadamente 3l.kg-1), logo a ação do fármaco é mais rápida. - Seu clearance de eliminação é relativamente alto (1000 a 1600 mL.min-1), o que confere uma meia-vida curta em torno de 2 a 3 horas. A norcetamina, principal metabólito da ketamina, tem um poder avaliado em torno de 20% da molécula inicial, ou seja, 1/3 a 1/4 da potência da droga original e surge no sangue dentro de 2 a 3 minutos após a injeção intravenosa de um bolus de ketamina, atingindo um pico plasmático em 30 minutos. - Porém, suas concentrações são persistentes por mais de cinco horas após a administração, gerando uma eliminação lenta e um grande potencial de acúmulo. -A biodisponibilidade pela via intramuscular é de 93% e atinge pico plasmático em cinco minutos. Entretanto, por via oral ocorre extenso metabolismo de primeira passagem e a biodisponibilidade torna-se limitada, cerca de 20%. -A ketamina é rapidamente absorvida para a circulação sistêmica após injeção peridural com biodisponibilidade de 77%. - A administração de ketamina por via intranasal e retal, apresenta biodisponibilidade de 50 e 25%, respectivamente. Uma das principais diferenças da cetamina frente a outros anestésicos intravenosos é a capacidade de estimular o sistema cardiovascular (BORGBJERG & FRIGAST, 1997; ERRANDO et al., 1999), embora o mecanismo de estimulação ainda não esteja totalmente conhecido (MON, 2005). A cetamina induz uma estimulação simpática, com aumento da freqüência cardíaca, débito cardíaco, trabalho e consumo de oxigênio pelo miocárdio (BOOTH, 1992; LIN, 1996; REVES et al., 2000). De maneira geral, os mecanismos de ação da cetamina constituem-se no antagonismo não competitivo dos receptores do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) do SNC, envolvidos com a condução dos impulsos sensoriais espinhal; ação gabaérgica; bloqueio da recaptação das catecolaminas; agonismo dos receptores opióides na medula espinhal e antagonismo dos receptores muscarínicos do SNC (SHORT, 1987; FANTONI, et al., 1999; VALADÃO, 2002; SANTOS, 2003). MECANISMO DE AÇÃO A neurofarmacologia da ketamina é complexa, uma vez que a mesma interage com vários tipos de receptores em diversos locais de ligação, incluindo: - Os receptores de glutamato, tanto NMDA (N-metil-Daspartato) quanto não-NMDA; - Opiódes; gabaérgicos; serotonérgicos; - Além de agir, direta ou indiretamente, sobre as monoaminas (acetilcolina, noradrenalina e dopamina); Os aminoácidos excitatórios, principalmente o glutamato e o aspartato, são considerados os maiores neurotransmissores envolvidos na sinalização da transmissão nociceptiva no corno dorsal da medula espinal. Além do envolvimento com a sinalização nociceptiva o glutamato também desempenha diferentes funções incluindo a sinaptogênese, plasticidade sináptica, refinamento de conexões e morte celular (URCH; RAHMAN; DICKENSON, 2001). As funções do glutamato foram descritas inicialmente no sistema nervoso central, mas este neurotransmissor também exerce um papel importante na sinalização de tecidos como ossos, pele, astrócitos, coração, pâncreas e medula óssea (SKERRY; GENEVER, 2001). Basicamente suas ações estão ligadas a diferentes receptores que são divididos em duas grandes subcategorias: receptores metabotrópicos e ionotrópicos. Os receptores ionotrópicos são acoplados a canais iônicos, podendo ainda ser subdivididos em três grupos distintos, conforme sua permeabilidade a íons e ativação por ligantes, são eles: - receptores NMDA; - cainato; AMPA (α- amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionato). Estes dois últimos são denominados receptores do tipo não-NMDA (OZAWA; KAMIYA; TSUZUKI, 1998; YOU et al., 2003). Como em grande parte das sinapses excitatórias do sistema nervoso, a maioria dos terminais pré-sinápticos excitatórios do corno dorsal da medula espinal libera glutamato que ativa receptores ionotrópicos localizados em neurônios pós-sinápticos (WOOLF; SALTER, 2006). Ações nos Receptores de Glutamato NMDA Os receptores de glutamato NMDA são receptores inotrópicos (O receptor ionotrópico é um canal para iões ativado por ligantes. Grupo de proteínas-canais iônicos transmembranares que se abrem para permitir a passagem de iões (Na+, K+, Ca2+ ou Cl-) através da membrana em resposta à acoplação de um mensageiro químico (ligando), como por exemplo, um neurotransmissor) ativados pelo glutamato, principal neurotransmissor excitatório do SNC. O N-metil-D-aspartato (NMDA) é um receptor excitatório do sistema nervoso central (SNC), presente no corno dorsal da medula espinhal (PETRENKO et al., 2003; LUFT e MENDES, 2005). Para que ocorra a ativação desse receptor é necessário que haja uma ligação deste com o glutamato, levando a um desbloqueio dos seus canais com conseqüente entrada de cálcio e potássio e a saída de sódio, iniciando o potencial de ação (HEMELRIJCK et al., 1993). O glutamato é o mais abundante neurotransmisor excitatório do SNC, liberado pela geração de impulsos aferentes estando presente nos nervos periféricos, gânglios e axônios da raiz dorsal e células do corno posterior da medula espinhal, onde se ligam a receptores específicos, denominados de receptores glutamatérgicos. Os agentes dissociativos são antagonistas não competitivos do receptor NMDA, diminuindo a hiperatividade de neurônios do corno dorsal da medula posterior à ativação prolongada de neurônios aferentes primários, inibindo o comportamento nociceptivo induzido por lesões nos tecidos periféricos ou nervos (CODERRE et al., 1993; DICKENSON, 1997). A cetamina atua no sítio de ligação do fenciclidina, presente no canal iônico do receptor NMDA (VASCONCELOS et al., 2005). Neste local,há dois pontos de ligação para a cetamina: um dentro do canal do receptor, que irá diminuir o tempo de abertura do canal e outro na porção hidrofóbica do receptor, que irá diminuir a freqüência de abertura do canal (OLIVEIRA et al., 2004). Goiânia, fev.2007 CARLOS ANTÔNIO CLÁUDIO Aluno do Curso de Especialização em Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais do Instituto Qualittas ANESTÉSICOS DISSOCIATIVOS: REVISÃO DE LITERATURA O glutamato desempenha um importante papel na regulação da plasticidade sináptica, no aprendizado e memória, sendo encontrado em aproximadamente 80% dos neurônios. O canal do receptor é permeável ao cálcio e em menor grau ao sódio e ao potássio. Ligação simultânea do glutamato com a glicina, um co-agonista, é obrigatória para a ativação deste receptor. O magnésio de maneira voltagem-dependente bloqueia o canal em repouso e a abertura ocorre somente mediante despolarização e ligação simultânea dos “agonistas”. Os receptores NMDA são áreas pós-sinápticas de ação da ketamina para reduzir a estimulação do SNC. Esta droga liga-se ao receptor da fenciclidina no canal NMDA e inibe a ativação do canal pelo glutamato de maneira não-competitiva. O S(+), seu componente levógiro, tem três a quatro vezes mais afinidade pelo receptor do que o isômero R(-), refletindo as diferenças observadas na sua potência analgésica e anestésica. Os agentes dissociativos são antagonistas não competitivos do receptor NMDA, diminuindo a hiperatividade de neurônios do corno dorsal da medula posterior à ativação prolongada de neurônios aferentes primários, inibindo o comportamento nociceptivo induzido por lesões nos tecidos periféricos ou nervos (CODERRE et al., 1993; DICKENSON, 1997). A cetamina atua no sítio de ligação do fenciclidina, presente no canal iônico do receptor NMDA (VASCONCELOS et al., 2005). Neste local, há dois pontos de ligação para a cetamina: um dentro do canal do receptor, que irá diminuir o tempo de abertura do canal e outro na porção hidrofóbica do receptor, que irá diminuir a freqüência de abertura do canal (OLIVEIRA et al., 2004). É comercialmente utilizada como uma mistura racêmica de dois isômeros opticamente ativos (enantiômeros), o S(+) e o R(-) associados aos conservantes cloreto de benzetônio e ao clorbutanol. Moléculas que desviam a luz para a direita são chamadas dextrógiras (D); quando o desvio é para a esquerda, as moléculas são chamadas levógiras(L) Os aminoácidos biologicamente ativos são sempre levógiros (L). “Os dextrógiros(D) não têm ação biológica.” Os aminoácidos possuem duas formas: Dextrógira(D) e Levógira(L) que são isômeros ópticos (desviam o plano de luz para lados opostos). O corpo humano só é capaz de absorver a forma levógira dos aminoácidos (por isso do L antes dos compostos: L-alanina, L-histidina), a forma dextrógira (presente em alguns aminoácidos veterinários) não é absorvida. Nestes compostos ainda existe a forma racêmica (mistura de L e D = DL) que além de não ser absorvida dificulta a absorção da forma L!! Exatamente... e só complementando, as formas D e DL também podem causar alguns problemas, como é o caso da DL-carnitina que está ligada a uma síndrome semelhante a miastenia (doença neuromuscular que pode comprometer nervos e músculos). A cetamina é um fármaco pertencente à classe dos anestésicos dissociativos, é um agente estimulante do sistema límbico, causando disforia, alucinações e contrações musculares em equinos e bovinos. Este fármaco é muito utilizado como indutor anestésico em animais de grande porte, pois mantém a pressão arterial e não promove alterações cardiorespiratória significativas (HUBBELL, 2007; RIEBOLD, 2007). A cetamina também bloqueia de maneira não-competitiva os receptores NMDA, sendo que quanto menor sua dose, maior sua afinidade por esses receptores. A cetamina tem papel importante na prática anestesiológica por suas propriedades broncodilatadora e simpaticomimética. Atualmente, os efeitos psíquicos provocados por ela ainda se constituem em grande empecilho ao seu uso clínico abrangente. A atividade repetitiva de fibras amielínicas C desencadeia a sensibilização central, caracterizada por ativação neuronal espontânea aumentada, redução de limiar ou aumento na responsividade a impulsos aferentes, descargas prolongadasapósestímulosrepetidoseexpansãodoscamposreceptivos periféricos de neurônios do corno dorsal 63,64. Com impulsos aferentes em freqüência ou intensidade suficientes, há liberação de neuropeptídeos (substância P, neurocinina A, somatostatina e peptídeo geneticamente relacionado à calcitonina) e de aminoácidos excitatórios (glutamato e aspartato). Essas substâncias geram respectivamente, potenciais pós-sinápticos excitatórios lentos (produzidos pelasfibrasamielínicasC)erápidos(produzidospelasfibras A de baixo limiar de excitabilidade) 57. Ospotenciaispós-sinápticosexcitatóriosrápidosgeramcorrentes iônicas de curta duração para dentro da célula e são mediados pela ação do glutamato via receptores AMPA (ácido alfa-amino-3-hidróxi-5-metil-4-isoxasolpropiônico), ligados a canal iônico de sódio e receptores metabotrópicos, ligados à proteína-G e fosfolipase-C da membrana, que e são conhecidos como receptores não-NMDA (N-metil-D-aspartato). Os potenciais pós-sinápticos excitatórios lentos são gerados,emgrandeparte,atravésdaaçãodoglutamatosobrereceptores NMDA e da ação da substância-P e da neurocinina-A(taquicininas) sobre os receptores neurocinina-1 (NK1) eneurocinina- 2(NK2)respectivamente,osquaissãoacoplados à proteína G e localizados no corno dorsal da medula espinhal 57,65- 68. Como a duração dos potenciais lentos é longa, ocorre acú- mulo durante estímulos repetitivos das fibras aferentes, produzindo despolarização pós-sináptica prolongada, que leva a aumento progressivo da freqüência de disparo. Este é um fenômeno conhecido como wind up, e associa-se à ativação dos receptores NMDA. Cetamina e analgesia preemptiva Ações nos Receptores de Glutamato Não-NMDA Existem várias classes de receptores de glutamato não-NMDA que são ativados seletivamente por agonistas, dentre eles: - Quisqualato; - AMPA (α-amino- 3-hidroxi-5-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato) ou cainato. - Durante algum tempo não foi descrita nenhuma interação da ketamina com estes receptores, entretanto, foi descoberto, por meio de estudos com modelos animais, que esta droga também atua mediante receptores de glutamato não-NMDA, provavelmente, através do sistema glutamato/NO/GMPc. - A ativação dos receptores não-NMDA estimula a produção de óxido nítrico (NO), que em seguida aumenta a concentração de GMPc. - A ketamina age inibindo estes receptores com consequente inibição do óxido nítrico sintase (NOS), enzima necessária à formação de NO. A inibição NOS induzida pela ketamina, além de desenvolver um possível papel neuroprotetor e de ativação do sistema simpático, parece estar envolvida também com os efeitos analgésicos desta substância. O óxido nítrico é uma dentre muitas moléculas encontradas no SNC. Este mensageiro neuronal foi primeiramente identificado como um fator de relaxamento derivado do endotélio, responsável pelo relaxamento da musculatura lisa dos vasos (FREIRE et al., 2009). O NO é sintetizado pela enzima óxido nítrico sintase (NOS), a partir da reação de biossíntese de L-arginina em L-citrulina. A ativação dessa enzima é dependente da interação com a calmodulina, que por sua vez, é controlada pelos níveis de cálcio através da ativação dos receptores glutamatérgicos Em nível de sinapse neuronal, a estimulação do neurônio leva a liberação de glutamato que se liga aos seus receptores do tipo NMDA. Enquanto persistir essa união (glutamato/receptorNMDA), o cálcio é capaz de entrar no citoplasma do neurônio pós-sináptico levando à ativação da NOSn, resultando na síntese de NO. Assim, o NO recém sintetizado deixa o neurônio pós-sináptico por difusão direta pela membrana da célula. O NO desempenha um papel como mensageiro retrógrado, difundindo-se do neurônio pós-sináptico e retornando para o neurônio pré-sináptico onde ativa a enzima guanilato ciclase. A guanilato ciclase catalisa a reação que produz guanosina monofosfato ciclase (GMPc). A GMPc, por sua vez, desencadeia o processo que resulta na liberação do glutamato e o ciclo se repete (QUEIROZ; BATISTA, 1999). Ações nos Receptores Opióides - As ações da ketamina sobre os receptores opióides acoplados à proteína G não parece ser responsável pela sua atividade analgésica. - Visto que, a naloxona, antagonista opióide, não é capaz de reverter o efeito analgésico da ketamina. Isto pode ser explicado por uma afinidade 10 a 20 vezes inferior pelos receptores opióides do que pelo receptor NMDA, sugerindo que essa interação com os receptores opióides não é o principal mecanismo de sua ação analgésica. Entretanto, os efeitos adversos psicomiméticos da ketamina parecem estar relacionados com os receptores opióides kappa, já que os agonistas kappa produzem efeitos similares. Sua afinidade pelos receptores opióides é a seguinte μ > κ > δ25. A S(+) ketamina apresenta afinidade duas a quatro vezes superiores pelos receptores μ e κ do que a R(-) ketamina. Efeitos: os efeitos ocorrem através da ligação de receptores específicos denominados de receptores opióides, que são: Kappa (κ), mi (μ), sigma (σ) e delta (δ). Os receptores mi são os mais encontrados no organismo e são os que os opióides mais tem afinidade e se ligam, eles promovem analgesia espinhal e supra-espinhal (SNC). Exceto em aves que possuem mais receptores Kappa. E os receptores Sigma e Delta são pouco estudados. A ligação com cada receptor, possui efeitos diferentes. Kappa: efeito de analgesia e sedação. Mi: efeito de analgesia, sedação, euforia, depressão respiratória. Sigma: disforia, excitação, efeitos alucinógenos. Delta: efeitos pouco conhecidos. Os efeitos principais são: analgesia, sedação, diminuição da ansiedade e diminuição do sofrimento. Antagonistas opióides PETIDINA Opióide sintético + fenotiazinico = neuroleptoanalgesia Agonista receptores Um; Corno dorsal da medula; Bloqueio dos canais de cálcio; Hipnoanalgesico; Metabolização hepática; Vasodilatação hipotensão Diminuição frequência respiratória (Naloxona reverte) Naloxona Espasmolítico; Usado para cólica equina; Gatos pode levar a hipertermia; Vias de adm: IM e IV Metabólito tóxico: normeperidina e eparaidioximeperidina Maior atividade convulsivante (reverte com benzodiazepínicos) Excreção renal (parte não usada) Cuidado com a velocidade de adm, pq pode causar colapso cardíaco ! A naloxona reverte completamente os efeitos analgésicos e depressores dos agonistas opióides, embora o período de feito seja curto. É indicada par antagonizar os efeitos sedativos dos opióides, principalmente nos casos de recuperação anestésica prolongada. Deve ser administrada lentamente por via endovenosa, mas tambem é possível utilizar as vias subcutânea e intramuscular. Quando administrada rapidamente por via venosa, pode causar taquicardia, hipertensão e edema pulmonar. Como produz efeito por apenas 45 minutos, é recomendada a administração de uma dose intramuscular e de outra subcutânea para manutenção do efeito, de forma mais especifica nos casos de depressão respiratória em cães baquicefálicos. O cloridrato de naloxona previne os efeitos dos opioides, incluindo depressão respiratória, sedação e hipotensão. Ele também pode reverter os efeitos disfóricos ou psicotomiméticos de agentes agonista- antagonistas, tal como a pentazocina. O cloridrato de naloxona é um antagonista puro de opioide, isto é, não possui as propriedades agonísticas ou características morfinomiméticas de outros antagonistas de opioide. O cloridrato de naloxona não produz depressão respiratória, efeitos psicotomiméticos ou contração pupilar. Quando o cloridrato de naloxona é aplicado por via intravenosa a ação aparece, em geral, dentro de dois minutos; a ação só é levemente mais lenta, quando ele é aplicado por via subcutânea ou por via intramuscular. A duração da ação depende da dose e da via de aplicação de cloridrato de naloxona. A aplicação de cloridrato de naloxona por via intramuscular, produz um efeito mais prolongado do que se aplicado por via intravenosa. A necessidade de repetição de doses de cloridrato de naloxona, no entanto, dependerá da quantidade, tipo e via de administração do opioide que está sendo antagonizado. Naltrexona Mais potente do que a naloxona, a naltrexona é indicada para reversão dos efeitos dos opióides quando desses elevados são administradas de forma acidental, principalmente porque possui período de efeito maior. É o fármaco de escolha para a reversão dos opióides utilizados para imobilização de animais silvestres. Interação com a Neurotransmissão Colinérgica, Noradrenérgica, Dopaminérgica e Serotonérgica - A ketamina, em concentrações clínicas, inibe a liberação de acetilcolina mediada pelo receptor NMDA. - A inibição pós-sináptica do receptor nicotínico não apresenta importância clínica. - Nos receptores muscarínicos também ocorre uma inibição, sendo que o isômero levógiro S(+) apresenta duas vezes mais afinidade pelo receptor do que o isômero dextrógiro R(-). - A afinidade da ketamina para esse receptor é 10 a 20 vezes menor do que a apresentada para receptores NMDA. Os efeitos adversos comportamentais da ketamina podem estar relacionados à inibição da transmissão colinérgica. - A R(-)-ketamina inibe a captação neuronal de noradrenalina e a S(+)-ketamina adicionalmente inibe a captação extra-neuronal, produzindo uma resposta sináptica prolongada e aumento da transferência de noradrenalina para dentro da circulação, que pode ser observada no sistema cardiovascular pelo aumento da pressão arterial, da frequência cardíaca e do débito cardíaco5. A captação de dopamina também é inibida pela ketamina, o que pode levar a um aumento da atividade dopaminérgica central, sugerindo uma relação com os fenômenos de dependência química. Os sistemas do- paminérgicos, cortical e subcortical, estão funcionalmente relacionados com o sistema glutamatérgico. Por sua vez, a disfunção deste poderia precipitar sintomas psicóticos relacionados à esquizofrenia. Estes sintomas têm sido descritos após o uso da ketamina e a explicação para isso é que o bloqueio dos receptores NMDA interfere com a neurotransmissão dopaminérgica, a qual está envolvida com a esquizofrenia. Essas evidências levaram diversos autores a pesquisarem modelos propícios para maiores estudos na área, despertando, assim, a ketamina como um possível modelo de esquizofrenia. Estudos demonstram que a captação neuronal de serotonina parece ser inibida pela ketamina, já que a metisergida, um antagonista serotonérgico (5-HT), é capaz de abolir o efeito analgésico da administração intratecal de ketamina. Isto implica que mecanismos serotonérgicos estão envolvidos nos efeitos analgésicos desta droga. - A inibição da captação de serotonina também está relacionada às propriedades emetisantes da ketamina, visto que, a administração concomitante de ondansetron, um antagonista seletivo dos receptores 5-HT3, inibe o efeito emetisante da ketamina por meio de sua ação nos receptores serotonérgicos. De forma molecular C8H11NO2, a dopamina é um composto químico derivado do aminoácido tirosina e precursora naturaldos neurotransmissores adrenalina e noradrenalina. Ela é produzida, principalmente, numa região do cérebro denominada substância negra; sintetizada por meio da ativação da enzima tirosina hidroxilase; armazenada em pequenas vesículas nos terminais dos neurônios e liberada por meio das sinapses químicas do cérebro. Esse neurotransmissor desempenha importantes funções no organismo. A primeira delas é a sensação de prazer. No decorrer de circunstâncias agradáveis, a dopamina é liberada, desencadeando impulsos nervosos, que levam a uma sensação de prazer e bem estar. Alimentos saborosos, sexo, jogos e drogas são alguns exemplos de situações que estimulam a ação da dopamina. EFEITOS FARMACOLÓGICOS - Os efeitos no sistema nervoso central provocado pela ketamina ainda se constituem um grande empecilho ao seu uso clínico abrangente. - Em concentrações anestésicas causa efeitos dissociativos que são dependentes da dose e mais comuns em homens jovens e fortes. - Os pacientes parecem estar em estado cataléptico, permanecendo com os olhos abertos e mantendo muitos reflexos, apesar de não serem seguramente protetores. - Após sua administração, as pupilas dilatam-se moderadamente e ocorre nistagmo, lacrimejamento e salivação. Estes efeitos podem ser atenuados pelo uso concomitante de benzodiazepínicos, porém vale ressaltar que a amnésia promovida pela ketamina é menos pronunciada que por estes. - Devido a sua ação dissociativa, a ketamina produz efeitos psicológicos indesejáveis, principalmente no período pós-operatório, denominados de reações emergenciais. Em decorrência de importantes efeitos colaterais ao uso da cetamina, especialmente com relação ao aumento do tônus muscular, indica-se sempre em anestesia em cães, a associação de um agente sedativo ou tranqüilizante como pré-medicação (KOLATA & RAWLINGS et al., 1982; SHORT, 1987; VALADÃO, 2002). Dos protocolos mais comumente empregados, a associação xilazina cetamina é considerada uma das mais populares técnicas anestésicas utilizadas em pequenos animais (HASKINS et al., 1986; HALL & CLARK, 1991; LUNA et al., 2000). A xilazina é capaz de contrabalancear os efeitos indesejáveis inerentes ao uso da cetamina, como o aumento da atividade motora e a ativação simpática. Em contrapartida, seu emprego pode desencadear alterações inerentes ao coração, tais como, arritmias e bloqueios atrioventriculares (HASKINS et al., 1986; MAGOON et al., 1988; JOON-KI KIM et al., 2004). Com intuito de contrabalancear os efeitos da xilazina, especialmente sobre as alterações cardiovasculares decorrentes de sua utilização, o emprego do sulfato de atropina à associação xilazina-cetamina é extensamente descrito (HSU & LU, 1984; MAGOON et al., 1988; BROCK, 2001, VALADÃO, 2002). Entretanto, apesar da contra-indicação do emprego de atropina em pequenos animais ser rara, existem algumas situações em que seu uso profilático não é recomendado em função do incremento no trabalho cardíaco, que, em alguns casos, pode desencadear alterações cardiovasculares consideráveis (KOLATA & RAWLINGS et al., 1981; MAGOON et al., 1988; SANTOS et al., 2003). O uso associado de cetamina, atropina e xilazina pode levar a uma situação em que a freqüência cardíaca esteja aumentada, podendo ocorrer elevação do trabalho cardíaco, acarretando maior demanda de oxigênio, diminuição do volume de ejeção, e, conseqüentemente redução da perfusão coronária (PARSONS et al., 1998). As catecolaminas são substâncias que possuem em sua estrutura química o núcleo catecol representadas pela dopamina, noradrenalina e adrenalina, encontradas em fibras nervosas pós-ganglionares e algumas regiões do cérebro em neurônios noradrenérgicos ou células cromafins da medula suprarenal (VITAL,1999; SPINOSA, 2002). Tais substâncias atuam como neurotransmissores autonômicos com ações simpatomiméticas. Após a liberação dos neurotransmissores estes devem ser rapidamente inativados pela degradação enzimática ou por processos de recaptação, evitando-se assim a ativação excessiva dos receptores (LEFKOWITZ et al., 1996; SPINOSA, 2002) A cetamina bloqueia o processo natural da dopamina e da noradrenalina, potencializando os efeitos dessas catecolaminas por bloquearem a recaptação desses neurotransmissores (STEWART, 1999),(Figura 3B). TILETAMINA O cloridrato de Tiletamina INN (CI-634), assim como a cetamina são fármacos derivados da fenciclidina (ADAMS, 2003). Porém a tiletamina foi desenvolvida mais tarde e aprovada para uso veterinário somente em associação ao zolazepam, um potente benzodiazepínico, na proporção 1:1. Quimicamente a tiletamina é designada como 2-(etilamino)-2-(2-tienil) ciclexanona-HCI. Quando administrada isoladamente, resulta analgesia profunda e estado cataleptóide (ANDRADE, 2008). Já o zolazepam produz hipnose e relaxamento muscular, mediado por aumento da atividade inibitória do GABA no SNC, bloqueia a atividade motora espontânea tendo ainda ação anticonvulsivante duas vezes maior que o diazepam (FANTONI; CORTAPASSI, 2009). O mecanismo de ação que os anestésicos dissociativos determinam ocorrerá pelo antagonismo não competitivo dos receptores do tipo NMDA do SNC, envolvidos com a condução dos impulsos sendo eles: sensorial espinhal, talâmico, límbico, subcortical e cortical. Levando então a uma anestesia pela interrupção do fluxo de informações para o córtex sensitivo. Muitos dos efeitos farmacológicos também irão depender da ligação dos aminoácidos excitatórios, especialmente: o glutamato, a glicina e o aspartato. As doses de cetamina necessárias para bloquear os receptores do tipo NMDA são consideradas menores que aquelas necessárias para induzir anestesia cirúrgica, o que provavelmente explicaria como esse fármaco mantém propriedades analgésicas mesmo em doses subanestésicas. (ANDRADE, 2008; FANTONI; CORTAPASSI, 2009) Para Massone (2011) com uso exclusivo de tiletamina-zolazepam não serão observados os planos de Guedel, pois os reflexos de deglutição, eructação e de vômito permanecem inalterados. Porém a associação poderá levar a uma taquicardia em cães e aumento da pressão arterial, decorrentes do aumento da atividade simpática eferente podendo ser maléfica para pacientes com desordens cardíacas. Alguns dos efeitos excitantes do sistema cardiovascular gerados pelo uso de anestésicos dissociativos podem ser minimizados com a administração prévia de benzodiazepínicos, fenotiazínicos, alfa-2-agonistas, ou ainda manter o paciente concomitantemente em anestesia inalatória, incluindo o uso de óxido nitroso (TRANQUILLI, THURMON, GRIMM, 2013). A injeção intravenosa de tiletamina produziria um aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca, podendo-se ainda, em alguns casos, observar arritmias ventriculares, porém como descrito pelos autores acima e citado em Andrade (2008) a associação de tiletamina-zolazepam em cães, mantém estável os parâmetros cardiovasculares. Massone (2011) explana que além do uso dos anestésicos dissociativos associados a outros fármacos para indução e manutenção de anestesias, estes ainda podem ser empregados como coadjuvantes da anestesia geral, administrados em bolus ou por infusão contínua, aumentando a profundidade anestésica ou analgésica. Atualmente está comprovado que o uso da cetamina em doses subanestésicas associada a outros analgésicos, previne e diminui a dor pós-cirúrgica em humanos e animais. Também demonstra-se que em cães a infusão continua intravenosa de cetamina na dose de (10ug/kg/min) reduz a CAM do isofluorano em até 25% durante o procedimento (GREENE, 2004). TILETAMINA-ZOLAZEPAM: REVISÃODE LITERATURA: ZANCHI, Vanessa1 ; THIESEN, Roberto2 ; WASCHBURGUER, Diane J3 ; SARTURI, Daniel4 1 Autora: Vanessa Zanchi. Discente do Programa de Pós Graduação em Ciência Animal da Universidade Federal Pampa – UNIPAMPA. vanessa.zanchi@live.com 2 Orientador: Prof. Dr. PhD. Roberto Thiesen. Docente do Programa de Pós Graduação em Ciência Animal da Universidade Federal Pampa – UNIPAMPA. 3 Diane J, Waschburguer. Discente do Programa de Pós Graduação em Ciência Animal da Universidade Federal Pampa – UNIPAMPA. 4 Daniel Sarturi. Médico Veterinário. Atropina A atropina é classificada como um antagonista colinérgico, parassimpatolítico, ou ainda como antimuscarínico de ocorrência natural derivado da Atropa belladonna (SPINOSA et al., 2002; ADAMS et al., 2003). Consiste em um bloqueador muscarínico potente com ação tanto central quanto periférica; -Todos os receptores muscarínicos são bloqueados pela atropina. Embora seja um fármaco relativamente seguro, em doses elevadas bloqueia as funções do sistema nervoso parassimpático. Trata-se do principal agente anticolinérgico utilizado em procedimentos anestésicos, interagindo com receptores muscarínicos das células efetoras que, por ocuparem esses locais impedem a acetilcolina de fixar- se no sitio receptor (SHORT 1987; POMPEMAYER et al., 1998; BROCK, 2001; ADAMS et al., 2003). Clinicamente é utilizada com o objetivo de promover diminuição de secreções salivar e bronquial durante a anestesia bem como dos efeitos de estimulação do nervo vago, produzidos por certos fármacos que estimulam o sistema parassimpático (HALL & CLARK, 1991). A atropina pode ser injetada por via intramuscular ou intravenosa quando se requer uma ação mais rápida, ou por via subcutânea para efeitos mais prolongados, mas com período de latência maior. A dose normalmente empregada é de 0,044mg/kg, não sendo aconselhável no cão exceder a dose total de 1 a 1,5 mg, por não possuir antagonistas específicos (MASSONE, 2003). Com relação aos efeitos cardiovasculares, a atropina atua sobre o nodo sinusal, conseqüentemente aumentando a freqüência cardíaca e no nodo atrioventricular, aumentando a velocidade de condução do coração (SILVA, 2006). O débito cardíaco tende a aumentar com a atropina em decorrência primariamente do incremento na freqüência cardíaca (ADAMS et al., 2003). Induz taquicardia sinusal e, conseqüentemente acarreta diminuição do tempo de enchimento ventricular e aumento do consumo de oxigênio pelo miocárdio, o que, em algumas situações, podem levar a um quadro de isquemia do músculo cardíaco (STOELTING & MILLER, 2000). A atropina é obtida a partir de uma planta (Atropa belladonna), sendo encontrada normalmente no comércio sob a forma de sulfato. Suas propriedades físicas e químicas são: fórmula molecular, C34H48N2OI0S; peso molecular, 694,82*, em grânulos ou pó; ponto de fusão, 190 a 194°C**; sabor amargo; pH ao redor de 5,4, logo incompatível com álcalis. Um grama é solúvel em 0,4 ml de água destilada -Os efeitos da atropina consistem em: Antiespasmódico (no trato gastrintestinal), broncodilatador, midriático, anti-secretório do trato respiratório superior e inferior, antiarrítmico. - Como adjuvante da anestesia reduzindo as secreções, e, provocando a broncodilatação, pode ser administrada por via oral ou intramuscular. - Na intoxicação por anti-colinesterásicos, a atropina é utilizada também como antídoto aos efeitos dos inibidores da acetilcolinesterase, praguicidas organofosforados e muscarina, podendo ser administrada por via venosa (1 a 2 mg). - Porque os anticolinesterásicos bloqueiam a acetilcolinesterase, aumentando a acetilcolina na fenda sináptica, desta forma aumenta a ação parassimpática, a atropina é um anticolinérgico que irá bloquear receptores da acetilcolina para diminuir esta ação. - É utilizada na bradicardia, e, como antiarrítmico pode ser administrado por via venosa. - A atropina pode ser injetada por via intravenosa ou intramuscular, quando se requer uma ação mais rápida e de efeito fugaz, sendo requerida a via subcutânea para efeitos mais prolongados, mas com períodos de latência de 15 minutos. A dose normalmente empregada é de 0,044 mg/kg, não sendo aconselhável, no cão, exceder a dose total de 1 a 1,5 mg. No comércio, a atropina é encontrada em ampolas de 1 ml, contendo 0,25 e 0,50 mg. Não possui antagonista. Atropina-cetamina-xilazina: efeitos sobre o sistema cardiovascular A associação atropina–cetamina-xilazina é extensivamente empregada na rotina veterinária por apresentar relativa segurança quando administrada em animais hígidos (HASKINS et al., 1986; CLARK et al., 1992). Entretanto, em associações convencionais, normalmente empregam-se doses elevadas de xilazina, cujos efeitos adversos cardiovasculares nem sempre são contrabalanceados pela ação simpatomimética da cetamina (CORTOPASSI & FANTONI, 2002). A administração de atropina nesse particular, apesar de promover um aumento na freqüência cardíaca e pressão arterial, antagonizando parcialmente os efeitos induzidos pela xilazina, nem sempre é suficientemente capaz de evitar bradicardia (HSU & LU, 1984; MAGOON et al., 1988). A depender do protocolo utilizado e da condição do paciente, o uso combinado de cetamina, atropina e xilazina pode levar a uma situação em que a freqüência cardíaca esteja aumentada, podendo ocorrer elevação do trabalho cardíaco (MAGOON et al., 1988), acarretando maior demanda de oxigênio, diminuição do volume de ejeção, e, conseqüentemente redução da perfusão coronária (PARSONS et al., 1998). Os efeitos da atropina sobre as alterações cardiovasculares induzidas pela xilazina-cetamina não promovem mudanças transitórias na pressão aórtica e pressão do ventrículo esquerdo imediatamente após aplicação da associação. Entretanto, pode potencializar a duração do aumento na freqüência cardíaca entre cinco e 40 minutos, indicando conseqüentemente aumento do trabalho cardíaco quando administrada em associação (MAGOON et al., 1988). ANESTÉSICOS LOCAIS Anestésico local pode ser definido como uma droga que pode bloquear de forma reversível a transmissão do estímulo nervoso no local onde for aplicado, sem ocasionar alterações no nível de consciência. Existem muitas drogas que, além de seu uso clínico habitual, exercem atividade anestésica local, porém esse tutorial foca-se nas drogas que são utilizadas especificamente por suas propriedades de anestésico local. A classificação estrutural dos anestésicos locais Os anestésicos locais possuem em sua maioria um grupo aromático (lipossolúvel, hidrofóbico) associado a um grupo amina (polar, hidrofílico). Esses dois grupos são ligados por uma cadeia intermediária que determina a classificação do anestésico local como amida ou éster. Os exemplos de amidas são a lidocaína, bupivacaína e prilocaína. Os exemplos de ésteres incluem a cocaína e ametocaína. A ligação molecular que existe nos anestésicos locais do tipo éster é mais fácil de ser quebrada que a ligação molecular do grupo amida, por isso os ésteres são mais instáveis em solução e não podem ser armazenados por tanto tempo quanto as amidas. As amidas são termoestáveis e podem sofrer o processo de autoclave, os ésteres não. O metabolismo da maioria dos ésteres resulta na produção de ácido para-aminobenzóico (PABA) que pode ser associado a reações alérgicas, enquanto as amidas raramente causam reações alérgicas.Por essas razões, atualmente as amidas são mais utilizadas. Mecanismo de ação dos anestésicos locais Os anestésicos locais bloqueiam a ação de canais iônicos na membrana celular neuronal, impedindo a neurotransmissão do potencial de ação. A forma ionizada do anestésico local liga-se de modo específico aos canais de sódio, inativando-os e impedindo a propagação da despolarização celular. Porém, a ligação específica ocorre no meio intracelular, por isso é necessário que o anestésico local em sua forma molecular ultrapasse a membrana plasmática para então bloquear os canais de sódio. É provável que exista um segundo mecanismo de ação dos AL, que envolve a inativação dos canais de sódio pela incorporação de moléculas de AL na membrana plasmática (teoria da expansão da membrana plasmática). Esse segundo mecanismo de ação seria gerado pela forma não ionizada dos anestésicos locais, atuando de fora para dentro. As fibras nervosas possuem sensibilidades diferentes aos anestésicos locais, sendo as fibras pequenas mais sensíveis que as grandes, e as fibras mielizadas são bloqueadas mais rapidamente que as não mielizadas de mesmo diâmetro. O bloqueio das fibras nervosas ocorre gradualmente, iniciado com a perda de sensibilidade à dor, à temperatura, ao toque, à propriocepção e finalmente perda do tônus músculo esquelético. Por essa razão os indivíduos podem ainda sentir o toque no momento em que a dor já está ausente após aplicação do anestésico local. O pKa dos anestésicos locais determina a quantidade de droga existente na forma ionizada em um determinado pH. No pH fisiológico (7,4) todos os anestésicos locais apresentam sua forma ionizada em maior proporção, visto que o pKa de todos os AL é maior que 7,4. Todavia, como cada droga possui um pKa diferente, a proporção da forma ionizada e não-ionizada (molecular) presentes no local apresenta variabilidade. A lidocaína possui pKa de 7,9, por isso em pH fisiológico apenas 25% da droga apresenta-se na sua forma não-ionizada. A bupivacaína possui pKa de 8,1, por isso em pH fisiológico haverá uma fração ainda menor da forma não-ionizada, aproximadamente 15%. A droga deve atravessar a membrana lipídica da célula para no meio intracelular atuar nos canais de sódio. A porção não-ionizada atravessa a membrana mais facilmente que a ionizada. Assim, a droga com maior fração não-ionizada em pH fisiológico alcança seu sítio efetor de forma mais rápida. Isso explica porque a lidocaína tem menor tempo de latência que a bupivacaína. A duração da ação do anestésico local está relacionada à sua estrutura molecular, principalmente ao comprimento da cadeia intermediária que liga o anel aromático ao grupo amina, e ao grau de ligação protéica da droga. Entre os diferentes anestésicos locais existe uma grande variabilidade de cadeias intermediárias e do grau de ligação protéica. Quanto maior a ligação protéica, maior o tempo de duração do anestésico. Assim, como exemplo, o grau de ligação protéica da lidocaína é 65%, enquanto o da bupivacaína é 95%, pode-se prever que a bupivacaína possua maior duração de ação que a lidocaína – o que de fato ocorre. A procaína (éster) tem baixo grau de ligação protéica, apenas 6%, por isso possui ação ultra rápida. É importante ressaltar que o tempo de duração dos efeitos colaterais da droga também está relacionado ao grau de ligação protéica, por isso a bupivacaína é considerada mais tóxica que a lidocaína. A falha de bloqueio local em tecidos infectados pode ser explicada pela teoria do pKa? O fato relevante em relação aos tecidos infectados é que eles tendem a ser um meio mais ácido que o habitual. Como há redução no pH local, há menor fração não-ionizada de anestésico local e por isso o efeito será mais lento e reduzido. Tecidos infectados também podem apresentar maior fluxo sanguíneo local, levando à maior remoção do anestésico local antes que ele atue sobre os neurônios. Absorção e distribuição Os anestésicos locais devem ser infiltrados em áreas próximas aos nervos que devem ser bloqueados – incluindo pele, tecido subcutâneo e espaços intratecal e epidural. Parte das drogas será absorvida para a circulação sistêmica: a quantidade dependerá do fluxo sanguíneo no tecido onde foi administrado o anestésico e dos efeitos que a droga ou seus aditivos podem desencadear na circulação local. Alguns anestésicos locais em baixas concentrações possuem propriedade vasodilatadora, o que aumenta sua absorção sistêmica. Por isso a indústria farmacêutica investe em preparações que minimizem esse efeito através da adição de um vasoconstritor como a adrenalina ou fenilefrina. A cocaína apresenta efeito vasoconstritor. A distribuição das drogas é influenciada pelo seu grau de ligação tecidual e plasmática. Como discutido previamente, quanto maior a ligação protéica, maior será a duração, uma vez que a fração livre da droga é disponibilizada mais lentamente. Metabolismo e excreção As amidas e os ésteres são metabolizados de formas diferentes. Ésteres (exceto a cocaína) são rapidamente metabolizados por esterases plasmáticas em metabólitos inativos, e consequentemente apresentam curta meia vida. Os metabólitos dos ésteres são excretados pelos rins. A cocaína é hidrolisada no fígado. As amidas são metabolizadas pelas amidases hepáticas. Esse processo é mais lento, o que determina uma meia vida mais longa, por isso podem apresentar efeito cumulativo em caso de doses repetidas. A prilocaína apresenta metabolização extra-hepática. Adrenalina atua como um vasoconstritor, minimizando o efeito vasodilatador de alguns anestésicos locais (como a lidocaína), por isso reduz a taxa de absorção da droga para a circulação sistêmica, aumentando o efeito local. Através da vasoconstrição local, a adrenalina também reduz a perda sanguínea em casos de trauma. O bicarbonato adicionado aos anestésicos locais aumenta o pH do meio e, consequentemente, haverá maior proporção da droga na forma não-ionizada, o que aumenta a velocidade de ação da anestesia (redução da latência). Porém, a adição de concentrações excessivas de bicarbonato à solução pode levar à precipitação do anestésico local, porque a forma não-ionizada do AL é menos solúvel em água que o sal de hidrocloreto. A glicose é adicionada à bupivacaína para aumentar a baricidade da solução, tornando-a hiperbárica em relação ao líquor, o que permite maior controle da dispersão intratecal do anestésico. TUTORIAL DE ANESTESIA DA SEMANA FARMACOLOGIA DOS ANESTÉSICOS LOCAIS Dr. Hilary Edgcombe, Dr. Graham Hocking John Radcliffe Hospital, Oxford, UK A anestésica local lidocaína é utilizada por via venosa desde a década de 1960 para diversas finalidades, como melhoria da função acústica, na anestesia regional, como antidisrítmico, como analgésico na dor neuropática periférica e central e como adjuvante na dor aguda pós-operatória, inclusive quando refratária a tratamento com opióides. Recentemente seu mecanismo de ação tem sido pesquisado com mais detalhes, enfatizando o aspecto multimodal de ação. Ação clássica da lidocaína em canais de Na+ periféricos e centrais A transmissão do impulso periférico nociceptivo depende da presença de canais de Na+ dependentes de voltagem. Dois tipos de canais são expressos em neurônios periféricos sensitivos (NaV 1,8 e NaV 1,9), enquanto um terceiro tipo pode ser encontrado em neurônios sensitivos e em neurônios do sistema nervoso simpático (NaV 1,7). Um subtipo de canal de Na+ embrionário (NaV 1,3) foi descrito em neurônios periféricos com lesão e está associado a dor neuropática e aumento da excitabilidade, uma vez que o estado de hiperexcitabilidade periférica é decorrente em parte do acúmulo de canais de Na+ no local de lesão do tecido.O desenvolvimento de hiperalgesia central pós-operatória pode ser amenizado pelo bloqueio de canais de Na+resistentes a tetrodotoxina, localizados nas terminações dos mecanonociceptores, na medula espinal e no gânglio da raiz dorsal, particularmente sensíveis às baixas doses de lidocaína. Ação analgésica da lidocaína por via venosa. Participação de mecanismos de ação divergentes do clássico bloqueio do canal de Na+ Quando a lidocaína é administrada por via venosa, ocorre aumento da concentração liquórica do neurotransmissor acetilcolina, que atuaria exacerbando as vias descendentes inibitórias da dor, resultando em analgesia, provavelmente pela ligação no subtipo receptor muscarínico M3, por meio da inibição de receptores para a glicina e liberação de opióides endógenos, corroborando para o efeito analgésico final. Além dos mecanismos de ação descritos, quando atinge a medula espinal a lidocaína reduz direta ou indiretamente a despolarização pós-sináptica mediada por receptores N-metil-D-aspartato e receptores para neurocinina 22. A aplicação tópica de lidocaína previamente à rizotomia bilateral dorsal em L4 e L5 diminuiu a liberação espinal de aminoácidos excitatórios, com diminuição da alodinia no modelo animal estudado. Os autores sugeriram a administração rotineira de lidocaína nos nervos espinais ou na superfície da medula espinal durante procedimentos cirúrgicos que envolvam manipulação de tecido nervoso (laminectomias, hérnias de disco, descompressões) 23. Entretanto, a administração de lidocaína por via venosa, anteriormente ao estímulo nociceptivo, não reduziu a expressão do gene Fos espinal, envolvido no desenvolvimento da hiperalgesia central, diferentemente da bupivacaína 24. A administração prévia de 8 mg do antagonista serotonérgico 5HT3, ondansetron, por via venosa foi descrita como capaz de bloquear o efeito sensorial (porém não o motor) da lidocaína espinal, sendo o mecanismo de ação especulativo Rev. Bras. Anestesiol. vol.58 no.3 Campinas May/June 2008 http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942008000300011 ARTIGO DE REVISÃO Mecanismos envolvidos na analgesia da lidocaína por via venosa* Mecanismos involucrados en la analgesia de la lidocaína por vía venosa A lidocaína apresenta ação intermediária (60 a 120 minutos), possui baixa incidência de toxicidade e apresenta-se efetiva nos casos de arritmias associadas ao infarto agudo do miocárdio. A metabolização hepática desse fármaco é maior em relação à bupivacaína. A ativação e desativação dos canais de sódio da lidocaína ocorrem com cinética rápida. Já o aumento da inativação e a lentidão resultam em depressão seletiva da condução nas células despolarizadas. A reversão do efeito do anestésico local pode ser feita através da acidificação do meio já que ele passa a forma iônica (com carga) e não consegue atravessar a membrana, não exercendo assim a sua função. O bloqueio dos canais de sódio pela maioria dos anestésicos locais (atuam de forma reversível), incluindo a lidocaína e a bupivacaína, é dependente da ativação e despolarização das membranas. Isso é um dado essencial para qualquer tipo de anestesia tendo em vista que movimentar ou massagear o local durante o procedimento gera respostas em menos tempo. Na prática cirúrgica, mostra-se essencial o efeito da analgesia, uma vez que também causa relaxamento muscular e supressão dos reflexos indesejáveis, e assim, suprimem a atividade motora. A bupivacaína é um anestésico local do tipo amida, lipossolúvel, de pKa de 8.1, aproximadamente quatro vezes mais potente que a lidocaína, de longa duração (400 a 450 minutos) com efeitos anestésicos e analgésicos. A administração de altas doses produz anestesia cirúrgica, enquanto que em baixas doses produz bloqueio sensitivo. O início e a duração do efeito anestésico local da bupivacaína dependem da dose e do local de administração. A presença de epinefrina 5 µg/mL pode prolongar a duração da ação, a partir da propriedade vasodilatora intrínseca do anestésico, sendo a lidocaína a mais atuante. O efeito vasoconstrictor é menor devido ao prolongamento da anestesia, possivelmente devido as moléculas do anestésico estarem altamente ligadas ao tecido. Este fármaco é mais cardiotóxico que a lidocaína, pois sua dissociação dos canais de sódio do músculo cardíaco ocorre mais lentamente, portanto no final da diástole uma quantidade significativa dos canais permanece bloqueada. http://medifoco.com.br/anestesicos-locais-efeitos-e-mecanismo-de-acao/ Por: Carla Ciriani Pedroso | Texto Aprovado pelo Conselho Médico do MediFoco 09/07/16 ANESTESIA GERAL Para que ocorra a anestesia é necessária a presença dos seguintes fatores: 1. Hipnose, em que há perda de consciência, que facilita procedimentos cirúrgicos como intubação e ventilação. 2. Analgesia, que é essencial para o procedimento cirúrgico. 3. Ausência de respostas reflexas autonômicas frente a estímulos nociceptivos. 4. Relaxamento muscular, nem sempre presente, porém facilita os procedimentos por reduzir o tônus muscular. Até o momento não existe um anestésico geral que apresente os quatro requisitos acima, e é pouco provável que se encontre uma substância que induza eficaz anestesia geral sem promover depressão cardiovascular e respiratórias importantes. Estágios Clínicos da Anestesia Geral São sinais que refletem a profundidade da anestesia geral. Em 1920, Guedel dividiu a anestesia em quatro estágios e o terceiro deles em quatro planos. Estágio I – Analgesia: Esta fase inicia com a administração do anestésico geral e termina com a perda de consciência. O paciente perde progressivamente a sensação da dor, porém a atividade motora e os reflexos estão presentes. Estágio II – Delírio: respiração irregular e espástica, acabando com o retorno a respiração regular. O animal pode apresentar aumento da atividade motora, agitação, movimentos oculares erráticos, náuseas e vomito. Esta fase apresenta risco para os animais tanto na indução quanto na recuperação. Uma das funções da medicação pre anestésica é evitar ou minimizar esta fase. Estágio III – Anestesia cirúrgica: vai desde o fim do estágio II, quando cessam os movimentos espontâneos e a respiração torna-se automática e regular, e termina com o aparecimento de movimentos erráticos do globo ocular. Ocorre relaxamento muscular completo e a respiração torna-se pouco a pouco mais superficial. Esta fase foi dividida em quatro planos diferenciados pelo tipo de respiração, movimento do globo ocular, presença ou ausência de reflexos e tamanho das pupilas. 1° Plano: respiração regular e automática, associada a movimentos errantes do globo ocular (nistagmo). No equino observa-se desaparecimento dos reflexos laringotraqueal e interdigital, e também lacrimejamento. 2° Plano: a respiração se torna gradativamente menos profunda e cessam os movimentos do globo ocular. O reflexo palpebral se torna ausente no final deste plano, assim como o laringotraqueal em gatos. 3° Plano: a respiração se torna preferencialmente abdominal, com esforço inspiratório torácico. O reflexo corneal torna-se ausente neste plano. 4° Plano: respiração exclusivamente abdominal, pupilas dilatadas, sem reação a luz e total flacidez muscular. Estágio IV – Paralisia respiratória: esta fase se inicia com a parada respiratória e termina com a insuficiência respiratória. Poderá ocorrer colapso vasomotor, as pupilas ficam dilatadas, podendo sobrevir a morte caso a respiração não seja assistida. Estes sinais variam para cada anestésico. O emprego de apenas um anestésico não é usual na clínica, pois já se observou que tanto a indução quanto a recuperação são mais rápidas quando se faz associaçõescom mais de um fármaco. https://resumaodeveterinaria.wordpress.com/2014/09/16/anestesicos-gerais-inalatorios/ Didaticamente, os anestésicos gerais podem ser divididos em duas classes, conforme sua via de administração: anestésicos inalatórios e anestésicos intravenosos. Os anestésicos inalatórios geralmente são utilizados para a manutenção da anestesia. Os anestésicos intravenosos são empregados para induzir a anestesia, fornecer anestesia complementar ou permitir anestesia nos procedimentos operatórios curtos. Dentre os anestésicos inalatórios mais utilizados atualmente, podemos destacar: halogenados em geral (halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano e desflurano) e óxido nítroso. Já entre os anestésicos gerais intravenosos destaca-se o etomidato, alguns barbitúricos e o propofol (HEMMINGS, 2005) Vantagens e desvantagens terapêuticas dos anestésicos gerais intravenenosos e inalatórios. Fonte: Howland, D., , Mycek, M. J. Farmacologia Ilustrada. Tradução da 3ª edição. Porto Alegre: Artmed Editora S.A.; 2007. p. 125-138. Os anestésicos inalatórios são substâncias voláteis utilizadas para indução e/ou manutenção da anestesia, que apresentam vantagens farmacocinéticas expressivas sobre os anestésicos intravenosos. Aumentando ou diminuindo a concentração da substância que é inspirada pelo paciente, é possível aumentar ou diminuir a concentração deste agente no sangue e nos tecidos corporais, o que permite mudanças rápidas na profundidade da anestesia e oferece um método simples para induzir, manter ou cessar a anestesia geral. (TORRI, 2010). O anestésico isoflurano, também uma substância volátil do grupo dos halogenados, é o anestésico inalatório mais utilizado na clínica veterinária desde 1988. Por possuir um coeficiente de partição sangue:gás maior do que sevoflurano, a recuperação dos pacientes após o procedimento anestésico é um pouco mais lenta, quando comparado com pacientes submetidos à anestesia com sevoflurano (MATTHEWS, 2003). Matheus de Castro Fonseca Efeito Dos Anestésicos Gerais Inalatórios Sevoflurano E Isoflurano Na Exocitose De Vesículas Sinápticas Em Junção Neuromuscular De Diafragma de Camundongo Belo Horizonte Maio de 2014 Anestesicos gerais inalatorios TIOPENTAL - São formados de ácido malônico + uréia. - Biodisponibilidade: 40% na forma ionizada, e 60% na forma não-ionizada (forma ativa). - pH maior que 10, é extremamente alcalino, portanto, só administrar IV, pois se administrado extravascular causa necrose. Farmacocinética: Possui alta lipossolubilidade (72 - 86%). Possui efeito cumulativo, ou seja, se fizer repiques (administrações repetidas) de barbitúricos, o fármaco vai sendo acumulado na gordura, ocasionando um retardo na recuperação, demorando mais para o animal voltar do efeito anestésico. Animais que estejam em acidose, vai aumentar a forma não-ionizada do fármaco, aumentando então o efeito. Nestes animais o ideal é usar uma dose mais baixa. Circulação: - Possui alta ligação com proteínas plasmáticas, ou seja, a parte do fármaco que se liga fica inativo, e a parte do fármaco que fica livre, fica ativo. O grau de ligação varia com o agente e depende do pH arterial. Há máxima ligação com proteínas plasmáticas em pH 7,6. - Quando o pH está baixo (ácido), diminui a ligação com as proteínas plasmáticas, então aumenta a forma livre (ativa) do fármaco, aumentando os efeitos deste. Metabolismo: Biotransformação: ocorre no sistema microssomal hepático, pelas enzimas P450, causando dessulfuração e oxidação. Eliminação: renal. Metade do Tiopental é eliminada, depois de 5 a 12 horas. Cloranfenicol: causa inibição enzimática microssomal. *Após a administração IV, o Tiopental acumula-se mais na gordura e nos músculos. Do sangue ele é eliminado rapidamente. Farmacodinâmica; Potencializa a ação do GABA (principal neurotransmissor inibitório do SNC), ou seja, vai agir nos receptores pós-sinápticos, abrindo os canais de cloro, que causa hiperpolarização da membrana, evitando a despolarização da membrana, inibindo a atividade neuronal. - Diminui a condutância de íons sódio, potássio e cálcio, evitando a despolarização da membrana pré- sináptica. - Reduz a ligação e seletividade da Acetilcolina na membrana pós-sináptica, provocando relaxamento muscular. A acetilcolina tem função de contração muscular, se reduz sua ligação, então não vai ter contração, tendo relaxamento. -Facilita ações sinápticas de neurotransmissores inibitórios, que causam bloqueio sináptico. Efeitos no SNC: - Provoca uma depressão irregular, causando desde uma sedação leve, podendo levar até ao coma. - Causa excitação e delírio, principalmente se não fizer MPA e se administrar o Tiopental todo lentamente. O ideal é administrar 1/3 da dose rápido e o resto da dose lentamente. - É um potente anticonvulsivante. O fármaco de escolha em casos de convulsão é o Diazepam, mas se depois de até 5 doses de Diazepam, a convulsão não cessar, deve-se administrar Tiopental. Diminui a PIC (pressão intracraniana) e diminuem o centro termorregulador, causando hipotermia. Efeitos no Sistema Cardiovascular: - Provoca depressão dose-dependente, ou seja, quanto mais aumenta a dose, mais causa depressão. - Causa depressão do centro vasomotor e do miocárdio. - Diminui a força de contração, consequentemente diminui a pressão arterial e a pressão venosa central, ou seja, possui inotropismo negativo. Causa um bloqueio vagal. O nervo vago tem função de causar bradicardia para controlar o coração, se vai inibir o nervo vago, não vai causar bradicardia, causando então taquicardia transitória. Provoca maior sensibilização às catecolaminas (adrenalina, noradrenalina e dopamina), causando arritmias. Efeitos no Sistema Respiratório: Causa depressão dose-dependente. Efeitos no Trato Gastrointestinal: Diminui a motilidade. Efeitos no Sistema Urinário - Hipotensão e vasoconstrição renal que causam diminuição da filtração, do volume urinário e diminuição da secreção de ADH (hormônio antidiurético). A diminuição da filtração, causa sérias lesões no néfron. Efeitos no Útero - Atravessa a barreira placentária, e provoca depressão fetal. Portanto é contraindicado em gestantes. Na Temperatura: A vasodilatação pode aumentar a hipotermia. Efeito nos olhos: Diminui a PIO (pressão intraocular). Compostos Imidazólicos Etomidato: É um potente agente hipnótico, ou seja, induz à inconsciência, mas não produz efeito analgésico. Causa dor no local da aplicação, pode causar tromboflebite (inflamação do vaso), Causa náuseas e vômito. Provoca mioclonias (contrações, espasmos musculares involuntários) no paciente. Sempre associar com benzodiazepínicos (Diazepam ou Midazolam), pois estes causam poucas alterações no SNC, e são relaxantes musculares, que vão reduzir as mioclonias e as náuseas e vômito. Farmacocinética - Fármaco de curta duração, ou seja, dura até 15 minutos. - Não cumulativo, portanto, se fizer administrações repetidas, a recuperação não será mais demorada. - Possui alta lipossolubilidade. - Ligação de 65 a 75% com proteínas plasmáticas, ou seja, apenas 25% do fármaco estará livre e ativo na circulação. O veículo de transporte do Etomidato, é o propilenoglicol, portanto, pode provocar hemólise, se o fármaco for administrado rápido. Metabolização: a maioria do fármaco é metabolizado por enzimas que são produzidas no fígado e liberadas no sangue, chamadas de esterases plasmáticas, e pouco são metabolizado no fígado. Portanto, o fígado não é prejudicado, pois a maior metabolização ocorre pelas esterases na circulação sanguínea.Excreção: 87% excretado pela urina, e 13% excretado pela bile. Causa supressão adrenocortical, em aplicações contínuas. Mecanismo de Ação - Não se sabe por completo, há duas teorias do mecanismo de ação: 1. Age potencializando os efeitos do GABA, prolongando o tempo de abertura dos canais de cloro e aumentando a probabilidade de abertura desses canais, causando então hiperpolarização da membrana, inibindo a despolarização e diminuindo a atividade neuronal. 2. Age aumentando o número de receptores do GABA disponíveis, deslocando neurotransmissores inibidores endógenos dos receptores, para o GABA poder se ligar. Efeitos no SNC - Inibe a atividade das sinapses espinhais e supra-espinhais pela potencialização do GABA. -Diminui o fluxo sanguíneo cerebral, consequentemente diminui a PIC e o consumo de oxigênio. Efeitos no Sistema Cardiovascular: Provoca poucas alterações. Causa um discreto aumento da força de contração, do volume sistólico e do débito cardíaco. Efeitos no Sistema Respiratório - Não causa depressão respiratória, mas logo após a indução provoca uma apnéia transitória, que é bem rápido e o paciente volta a respirar normalmente. Alquil-Fenóis: Propofol Líquido hidrófobo em temperatura ambiente. Formulado em solução aquosa 1%. Extremamente rico em lipídios (10% óleo de soja, 1,2% fosfolipídeos de ovo purificado, 2,25% de glicerol e lectina de ovo). Por ser tão rico em lipídeos, deve ficar armazenado na geladeira, para não atrair bactérias e servir como meio de cultura, o máximo que pode ficar fora da geladeira é 2 horas. Possui alta ligação com proteínas plasmáticas, 97 a 98% de ligação.Portanto, animais com baixa concentração de PPT (>3g/dL) serão mais sensíveis a seus efeitos. Possui depuração e distribuição rápidas, causando indução e recuperação rápidas. O fármaco é primeiro distribuído para os compartimentos centrais do organismo, e depois para os compartimentos periféricos. Mas em GATOS, a recuperação é mais prolongada, pois, eles possuem uma deficiência em conjugar fenóis. Metabolização: pode ser hepática (pelo sistema microssomal hepático), e extra-hepática (pelas enzimas esterases plasmáticas e esterases pulmonares). Excreção: renal Não possui efeito cumulativo, portanto, podem-se fazer aplicações repetidas. Mecanismo de Ação: É semelhante ao dos barbitúricos e benzodiazepínicos. Age potencializando os efeitos do GABA, e na ausência do GABA age diretamente induzindo a corrente de cloro. Propriedades - Anestésico de curta duração. - Promove indução e recuperação satisfatórias, sem excitação, se fizer MPA. - Em cães não causa recuperação tardia. - Provoca dor à injeção, pode causar flebite. - É pouco analgésico e relaxante muscular moderado. Efeitos no SNC - Diminui a PIC e diminui o metabolismo cerebral, mas não é indicado para para traumas cranianos e convulsões pois, a o paciente continua com atividade neuronal. Efeitos no Sistema Cardiovascular - Diminui a pressão arterial, diminui a força de contração e o débito cardíaco. Essa diminuição não dura muito tempo, em 10 minutos volta ao normal. - Possui inotropismo negativo. - Não é arritmogênico, ou seja, não provoca arritmias. Ocorre hipotensão arterial e pode haver bradicardia acentuada se opióides forem utilizados concomitantemente. Nesse casos, utiliza-se o sulfato de atropina para normalizar a frequência cardíaca (FC) ou na MPA Efeitos no Sistema Respiratório - Apnéia transitória. Ocorre principalmente se na hora da indução o animal estiver com taquipnéia, então ao administrar o fármaco haverá uma apnéia compensatória, e logo depois o paciente volta a respirar normal. Quanto mais rápido administrar o fármaco, mais apnéia o paciente terá, e a apnéia será prolongada e não transitória. O propofol produz depressão respiratória dose-dependente podendo ocorrer apneia e cianose; - Diminuição do volume minuto, e diminuição da frequência respiratória, consequentemente aumento da pressão de CO2. Efeitos no Sistema Digestório -Diminui a contração do esfíncter esofágico posterior, portanto, se o paciente não estiver em jejum, pode vomitar durante a cirurgia ou após a cirurgia. Outros efeitos - Atravessa barreira placentária e provoca depressão fetal dose-dependente. Mesmo com esses efeitos, é utilizado propofol em gestantes, pois a depressão que o propofol causa é menor que a depressão causada pelos barbitúricos. Em casos de cesária, o ideal é administrar o propofol para indução, esperar 10 minutos para passar o efeito do fármaco no feto, e então realizar a cesária, retirando os filhotes. -Provoca efeitos adversos mínimos na função hepática e renal, portanto pode ser usado em nefropatas e hepatopatas. Efeitos colaterais: dor na aplicação, pelo efeito de cininas, que são substâncias inflamatórias. Hipotermia, pela inibição do centro termorregulador. Fisiopatologia da Dor Segundo a Associação Internacional para o Estudo da Dor (1979), podemos defini-la como “uma experiência emocional e sensorial desagradável associada à lesão tecidual real ou potencial ou ainda descrita em termos de tal lesão” (BOND, 2006). No entanto, a dor é uma experiência complexa que não envolve somente a transdução de estímulos nocivos advindos do ambiente, mas principalmente seu processamento cognitivo emocional, realizado pelo Sistema Nervoso Central (SNC) (JULIUS; BASBAUM, 2001). A dor fisiológica é um reflexo protetor do organismo, para evitar uma injúria ou dano tecidual. Frente à lesão tecidual a dor patológica providenciará condições para a cicatrização. Uma vez instalada a injúria pode se introduzir o conceito de dor patológica que, segundo sua origem, pode ser classificada como nociceptiva (somática ou visceral) ou neuropática. A dor pode também ser classificada segundo determinação temporal em dor aguda ou crônica. A nocicepção é o componente fisiológico da dor e compreende os processos de transdução, transmissão e modulação do estímulo nociceptivo. Uma vez instalado o estímulo nociceptivo, diversas alterações neuroendócrinas acontecem, promovendo um estado de hiperexcitabilidade do sistema nervoso central e periférico. A dor fisiológica é aquela que induz respostas protetoras, como o reflexo de retirada (ou reação de fuga), com intuito de interromper a exposição ao estímulo nocivo. Este sinal é típico da dor aguda produzida por estímulos intensos na superfície da pele. A dor visceral e a dor somática profunda são causadas por estímulos inevitáveis e apresentam respostas adaptativas específicas, geralmente são subagudas e podem vir acompanhadas de respostas autonômicas ou comportamentais específicas (FANTONI e MASTROCINQUE, 2002; HELLEBREKERS, 2002). A dor persistente pode ser subdividida segundo sua origem em nociceptiva e neuropática. A dor nociceptiva resulta da ativação direta de nociceptores da pele e outros tecidos em resposta a uma lesão tecidual, acompanhada de inflamação. A dor neuropática ou neurogênica origina-se devido a lesões de nervos periféricos ou do sistema nervoso central (FANTONI e MASTROCINQUE, 2002; ALMEIDA et al., 2006). É importante a descrição de algumas definições correlacionadas à dor e suas formas de percepção: ● Nociceptor: receptor periférico que responde a estímulos nocivos. ● Limiar à dor: a menor intensidade de estímulo que permite ao indivíduo perceber a dor. ● Alodinia: dor que surge como resultado de estimulação não-nociva sobre a pele normal. ● Hiperalgesia: aumento da resposta dolorosa produzida por um estímulo nocivo. ● Hiperalgesia primária: hiperalgesia na região da lesão tecidual. ● Hiperalgesia secundária: hiperalgesia na região
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