Genética MED XVI Cap. 6 (1)

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO ACRE 
CENTRO DE CIENCIAS DA SAUDE E DO DESPORTO
BACHARELADO EM MEDICINA
Discentes: Amabily Janoca de Oliveira
 Augusto Melo
 Jemima Rodrigues de Souza
 Letícia Rodrigues Costa
 Rodolfo Goulart Muller
Rio Branco – AC 
2017
CITOGENÉTICA CLÍNICA: DISTÚRBIOS DOS AUTOSSOMOS E DOS CROMOSSOS SEXUAIS
TRISSOMIA DO 21
Síndrome de Down
Mais comum e mais conhecido distúrbio cromossômico
Causa genética mais comum de retardo mental moderado
1 a cada 800 nascidos vivos
Em fetos e nascidos vivos de mulheres com mais de 35 anos a incidência é maior
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site Mega artigos
2
Foi descrita pela primeira vez por Langdon Down, em 1866, mas a causa permaneceu um mistério 
Em 1959, Jerome Lejeune descobriu a causa da síndrome
Orelha malformada e de baixa implantação
As mãos ficam fechadas de modo característico
Os pés tem o calcâneo proeminente 
Prega palmar única
TRISSOMIA DO 21
Síndrome de Down
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site Mega artigos
A Síndrome de Down (SD) é uma anormalidade, trata-se de uma desordem cromossômica que se caracteriza pela trissomia do cromossomo 21, ou seja, os sindrômicos apresentam três cromossomos 21, ao invés de dois
Síndrome de Down
(THOMPSON, 2008)
A Síndrome de Down pode ser diagnosticada ao nascimento ou logo após, por suas características disformes que variam entre os pacientes, mas produzem um fenótipo distinto
Hipotonia 
Estatura reduzida 
Braquicefalia com a região occipitail achatada
Pescoço curto
Frouxidão da pele da nuca
Ponte nasal baixa
Orelhas de baixa implantação 
A cabeça tem occipúcio proeminente e retrognatia
Síndrome de Down
(THOMPSON, 2008)
Olhos com manchas de Brusfield;
A boca é aberta, mostrando língua protusa e sulcada
Inclinação da fissura palpebral para cima
Mãos são curtas e largas, com prega palmar única (prega simiesca)
Clinodactilia
Pés apresentam maior separação entre o hálux e o segundo dedo 
Síndrome de Down
DIAGNÓSTICO
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site Mega artigos
A principal causa de interesse na Sindrome de Down é o retardo mental
O atraso no desenvolvimento geralmente fica evidente no final do primeiro ano
O QI é geralmente entre 30 e 60
Muitas crianças com SD tornam-se pessoas alegres, responsivas e autoconfiantes
A cardiopatia congênita está presente em pelo menos um terço dos lactentes com SD
Síndrome de Down
(THOMPSON, 2008)
Cerca de 95% dos pacientes com SD possuem trissomia do cromossomo 21, resultado da não-disjunção meiótica do par de cromossomos 21
O risco aumenta com a idade materna (acima de 30 anos)
O erro meiótico geralmente ocorre durante a meiose materna (90% dos casos), na primeira divisão meiótica
10% dos casos ocorrem na meiose paterna, na segunda divisão meiótica
Síndrome de Down
(THOMPSON, 2008)
Trissomia do 21;
Translocação Robertsoniana;
4% dos casos de SD;
O cariótipo do paciente com SD, entre os cromossomos 14 e 21 é: 46,XX ou 46,XY,rob(14;21) (q10;q10),+21
Cromossomo 21 fusionado a um cromossomo acrocêntrico;
Geralmente o braço longo do cromossomo 21 se une com o cromossomo 14;
Número normal no número de cromossomos, porém o material do 21 é triplicado.
Síndrome de Down
(THOMPSON, 2008)
Síndrome de Down Mosaico:
Presente em cerca de 2% dos pacientes com Síndrome de Down
Cariótipo formado por uma população de células normais ou com trissomia do 21
Fenótipo pode ser mais brando, porém há uma ampla variedade de fenótipos, refletindo na proporção variável das células com trissomia do 21 no embrião
Pacientes identificados como mosaicos de Síndrome de Down podem representar os casos mais severos clinicamente
Síndrome de Down
(THOMPSON, 2008)
Trissomia do 21 Parcial :
Raramente a Síndrome de Down é detectada em paciente em que apenas o braço longo do cromossomo 21 está triplicado
Pacientes de grande interesse porque podem mostrar qual região do cromossomo 21 é responsável por componentes do fenótipo da SD
Foco de investigações , para exibir anormalidades fenotípicas no comportamento, funcionamento cerebral e desenvolvimento cardíaco
Síndrome de Down
(THOMPSON, 2008)
Retardo mental e do desenvolvimento
Malformação cardíaca
Hipertonia
A cabeça tem occipúcio proeminente e retrognatia
Orelha malformada e de baixa implantação
As mãos ficam fechadas de modo característico
Os pés tem o calcâneo proeminente. 
Prega palmar única 
TRISSOMIA DO 18
Síndrome de Edwards
(THOMPSON, 2008)
1 em cada 7.500 nascimentos
95% dos conceptos com trissomia são abortados
60% dos pacientes são do sexo feminino
Fator de risco: mulheres > 35 anos
Não disjunção meiotica. 
50-65% morrem na primeira semana de vida 
90% morrem ao redor de seis meses de vida 
5-10% estarão vivos no primeiro ano de vida 
Síndrome de Edwards
EPIDEMIOLOGIA
(THOMPSON, 2008)
(ROSA et al, 2013)
Retardo mental e crescimento
Mal formação do sistema nervoso central
Lábio leporino
Fenda palatina
Anormalidades oculares
Polidactilia
Mãos fechadas
Pés em cadeira de balanço 
TRISSOMIA DO 13
Síndrome de Patau
(THOMPSON, 2008)
1 em cada 15.000 a 25.000 mil nascimentos
50% morrem no primeiro mês de vida
Fator de risco: mulheres > 35 anos
Não disjunção da 1ª divisão meiótica
20% dos casos translocação não-balanceada
O risco de recorrência é < 2%
Cariotipagem do feto ou do bebe para confirmar 
o diagnostico
Síndrome de Patau
EPIDEMIOLOGIA
(THOMPSON, 2008)
Deleção terminal ou intersticial de parte do braço curto do cromossomo 5
Choro lembra miado de gato
1% de todos pacientes com retardo mental institucionalizado
Microcefalia
Hipertelorismo
Epicanto
Micrognatia 
 
SÍNDROME DE DELEÇÃO AUTOSSÔMICA
Síndrome de Cri du Chat
(THOMPSON, 2008)
 Ausência da banda 5p15
Banda 5p15.2: haploinsufiência para um
gene ou genes, leva ao surgimento das características clínicas.
Banda 5p15.3: deleção de um gene ou genes, 
leva ao surgimento do choro característico.
Banda 5p14-p15: haploinsufiência contribui para o retardo mental severo.
Síndrome de Cri du Chat
FENÓTIPO-CARIÓTIPO
(THOMPSON, 2008)
 
SÍNDROME DE MICRODELEÇÃO E DUPLICAÇÃO
(THOMPSON, 2008)
Deleções, duplicações e rearranjos cromossômicos em 22q11.2
SÍNDROME DE MICRODELEÇÃO E DUPLICAÇÃO
(THOMPSON, 2008)
Os cromossomos Y e X emparelham-se na meiose
Região pseudoautossômica
Constituído por cerca de 50 genes
Desenvolvimento gonadal e genital
A BASE CROMOSSÔMICA DA DETERMINAÇÃO SEXUAL 
 CROMOSSOMO Y
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site Alvaro Afonso psiquiatra
A BASE CROMOSSÔMICA DA DETERMINAÇÃO SEXUAL 
 CROMOSSOMO Y
(THOMPSON, 2008)
Surgiu a partir de cromossomo autossomo
Origem há cerca de 180 m. de anos
Perdeu cerca de 97% dos genes
ORIGEM DO CROMOSSOMO Y
(CORTEZ,2014)
FONTE: Site Infertile
Embrião até a 6ª semana indiferenciado
Desenvolvimento depende da presença ou ausência do cromossomo Y
Existência de um gene testículo estimulante direciona para o desenvolvimento masculino
Origem do cromossomo Y
DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site Study.com
Gene SRY
Homens XX e mulheres XY
GENE TESTÍCULO-ESTIMULANTE
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site USP
Mutações em genes ligados ao Y implicados em baixa contagem de esperma
São chamados de fatores de azoospermia (AZF)
GENES LIGADOS AO Y NA ESPERMATOGÊNESE
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site Z1portal
Tolerância a erros no cromossomo X
Inativação do cromossomo X
Escolha aleatória do cromossomo que será inativado resultando em um mosaico de células
A BASE CROMOSSÔMICA DA DETERMINAÇÃO SEXUAL 
 CROMOSSOMO X
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site Hereditas.com
Corpúsculo de Barr
A inativação ocorre pela metilação da citosina pela enzima DNA metiltransferase
A histona macroH2A está presente no cromossomo inativo
INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site cottagelandiaRU
Cromossomos X extra também são inativados
Nem todos os genes são inativados
O gene XIST parece ser o locus regulador principal para inativação 
INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site GHR
Às vezes, a inativação não é aleatório
Cromossomos X anormais são normalmente inativados
Inativação não-aleatória pode levar a um fenótipo na mulher normalmente observado em homens
INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site GENEOUYIN
INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X
(THOMPSON, 2008)
Alto número de mutações no cromossomo X que causam retardo mental
Incidência de 1 a 500 ou 1000 nascidos vivos
Excesso de 20 a 40% de homens com retardo mental
RETARDO MENTAL LIGADO AO X
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site blogado direito
ANOMALIAS CITOGENÉTICAS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS
Numéricas ou estruturais
Todas as células ou forma de mosaico
Eventos isolados sem fatores predisponentes aparentes
Exceto: Idade avançada – Meiose I materna
(THOMPSON, 2008)
ANOMALIAS CITOGENÉTICAS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS
Sinais: - Atraso no início da puberdade
 - Amenorréia primária ou secundária
 - Infertilidade
 - Genitália ambígua 
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site Slide player
ANOMALIAS CITOGENÉTICAS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS
Mais comuns:
Aneuploidia dos cromossomos X e Y
Infertilidade ou desenvolvimentos anormal
Menor adaptação psicossocial e desempenho educacional 
Anormalidade dos cromossomos sexuais
- 400/500 nascimentos
(THOMPSON, 2008)
Menos comuns:
Anormalidade estruturais dos cromossomos sexuais
Isocromossomo do braço longo de X
Genótipo com alto grau de anormalidade – Fase adulta
Leves anormalidades de crescimentos – Interromper a gravidez
ANOMALIAS CITOGENÉTICAS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS
(THOMPSON, 2008)
SÍNDROME DE KLINEFELTER
Pacientes altos e magros, pernas longas
Fisicamente normais até a puberdade
Hipogonadismo 
Características sexuais secundárias não se desenvolvem 
Ginecosmatia: CA de mama 20-50x maior
 Diminuição dos níveis de testosterona
(THOMPSON, 2008)
SÍNDROME DE KLINEFELTER
Inférteis: Falha no desenvolvimento das células germinativas
SK comum homens inférteis ou oligospermia ou azoospemia (5-10%)
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site Slide player
SÍNDROME DE KLINEFELTER
Deficiência androgênicas: tônus muscular, perda libido e de densidade óssea
1:1000 homens nascidos vivos
Um dos cromossomo X está inativado
Muitos casos não detectáveis
Erros meiose I paterna ou materna 
Mosaicismo: Erros meiose II ou erros mitóticos pós-zigóticos
 
Idade aumentada
(THOMPSON, 2008)
SÍNDROME DE KLINEFELTER
45% dos pacientes 
Fenótipos variáveis: Desenvolvimento testicular normal
46 XY/ 47 XXY
Perda do cromossomo X
Divisão pós-zigótica 
 
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site Slide player
SÍNDROME DE KLINEFELTER
Cariótipo: 47 XXY
48 XXYY, 48 XXXY, 47 XXXXY Mais `X´ maior comprometimento fenotípico
Dificuldade de aprendizagem – leitura
SK % meninos que necessitam educação especial
Dificuldade de adequação psicossocial: Baixa autoestima
Dificuldade de linguagem 
 
(THOMPSON, 2008)
SÍNDROME 47 XYY – SÍNDROME DE JACOBS 
Incidência: 1:1000 nascidos vivos
Fenótipo normal 
Sem distinção física ou comportamental
Não-disjunção paterna durantes a meiose II
Espermatozóide YY
Menos comum: XXYY, XXXYY
 
(THOMPSON, 2008)
Alta estatura
Risco aumentado para problemas educacionais ou comportamentais 
Inteligência normal e não são dismórficos
Fertilidade normal
Não tem risco maior para gerar prole cromossômica anormal
Intervenção educacional: - Atraso linguagem
 - Dificuldades de leitura 
Déficit de atenção, hiperatividade e impulsividade
 
SÍNDROME 47 XYY – SÍNDROME DE JACOBS 
(THOMPSON, 2008)
SÍNDROME 47 XYY – SÍNDROME DE JACOBS 
FONTE: Site Slide player
TRISSOMIA DO X (47 XXX)
Incidência: 1:1000 mulheres nascidas vivas
Fenótipo normal
Inférteis ou sem diagnóstico
Puberdade na idade apropriada
Férteis
- Risco aumentado para gerar prole cromossomicamente anormal
 
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site BBC news
70% dificuldade de aprendizado
Comportamento social durante transição de idade
Dois cromossomos X são inativos
Erros meiose I materna
Idade materna aumentada
Tetrassomia do X (48 XXXX) e pentassomia (49 XXXXX): Mais graves
 
TRISSOMIA DO X (47 XXX)
(THOMPSON, 2008)
SÍNDROME DE TURNER (45 X)
Identificadas ao nascimento ou antes da puberdade
Características fenotípicas
Menos comum 1:4000
50% possuem cariótipos: 46 X,i (Xq), 45 X/46 XX mosaico
Constituição cromossômica importante: fenótipos diferentes
 
(THOMPSON, 2008)
Baixa estatura
Disgenesia gonadal: Insuficiência ovariana
Pescoço alado
Tórax amplo com hiperterolismo mamário
Anomalias renais e cardiovasculares
Baixa implantação posterior dos cabelos 
 
Síndrome De Turner (45 X)
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site Slide player
SÍNDROME DE TURNER (45 X)
Ao nascimento: - Edema dorso dos pés
 - Coarctação da Ao
Intraútero: Linfedema Higroma cístico
Suspeita: - RN sexo feminino
 - Edema mãos e pés
 - Hipoplasia coração esquerdo
 - Coarctação de Ao
 
 
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site USP
SÍNDROME DE TURNER (45 X)
Adolescentes com amenorréia primária e secundária
Baixa estatura 
Inteligência normal – 10% alterada
Alteração percepção espacial, execução motora fina: QI não verbal menor
Elevado risco para inadequação social: X origem materna
99% dos fetos são abortados espontaneamente x compatível com a vida
 
 
(THOMPSON, 2008)
SÍNDROME DE TURNER (45 X)
Maioria dos casos X de origem materna
Erro cromossômica paterna
 Diagnóstico: Maneira acidental
Estudo citogenético pré-natal – Idade avançada (Não se associa a maior risco)
Deve ser confirmado pós-natal
 
 
(THOMPSON, 2008)
Sexo genético é estabelecido no momento da fertilização 
Fenotipicamente difícil em alguns recém nascido
 
Hipospádia
Clitóris aumentado 
Hermafroditismo 
DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL E GONADAL
DETERMINAÇÃO DO SEXO
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site USP
Genitálias ambíguas
Anormalidades tanto da genitália interna como da externa, não indicam necessariamente anormalidade citogenética dos cromossomos sexuais, porem pode ser devido, por outro lado, a alterações cromossômicas no cariótipos, a defeito em um único gene, ou a causas não genéticas.
DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL E GONADAL
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site Slide player
Genes autossômicos ligados ao cromossomo X estão correlacionados com a diferenciação da gônada bipotencial
Gene
SRY: gene que determina o desenvolvimento de testículos nos mamíferos.
DAX1: produção de hormônios que ajuda na determinação do sexo gonadal 
Analise de mulheres XY (sexo invertido) cujos genes SRY não estavam deletados ou mutados
Duplicação de uma porção do braço curto do cromossomo X
DISGENESIA GONADAL
(THOMPSON, 2008)
Mutação no gene SOX9 
Distúrbio autossômica dominante 
Causa
Malformação esquelética – normalmente letal
75% dos pacientes XY, sexo invertido – fenótipo feminino
Pacientes XX com gene duplicado desenvolve testículo 
DISGENESIA GONADAL – DISPLASIA CAMPOMÉLICA
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site Doenças raras
Gene SOX9 
Expresso no inicio do desenvolvimento 
Na ausência o testículo não é formado e a via ovariana é continuada 
Duplicado o gene em pacientes XX, o testículo é desenvolvido
DISGENESIA GONADAL – DISPLASIA CAMPTOMÉLICA
(THOMPSON, 2008)
Sindrome de Denys – Drash
Genitália externa ambígua 
Outros loci autossômicos tem sido implicado no desenvolvimento gonadal 
Sindrome de Fraiser 
Casos severos causa disgenesia gonadal completa
Codifica fator de transcrição que esta envolvido na interação entre células de Sertoli e Leydig 
DISGENESIA GONADAL – OUTRAS DOENÇAS
(THOMPSON, 2008)
FONTE: Site Doenças raras
Pouco se sabe 
Acreditava-se que era necessário dois cromossomos X para o desenvolvimento do ovário 
45, X –
Anormalidade citogenéticas Xq - 
Frequentemente apresenta insuficiência ovariana
perda de células germinativas
degeneração do oócito
disgenesia ovariana 
DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO
(THOMPSON, 2008)
Deleções não sobrepostas em Xq
Manutenção da oogênese
Necessita de dois cromossomos X?
Necessita de apenas múltiplos genes ligados ao cromossomo X
DESENVOLVIMENTO OVARIANO
(THOMPSON, 2008)
Pseudo: porque, diferentemente dos verdadeiros hermafroditas, eles têm tecido gonadal de apenas um sexo compatível com sua constituição cromossômica. 
Cariótipo 46,XX
Tecido ovariano normal 
Genitália externa ambígua 
PSEUDO-HERMAFRODITISMO FEMININO
(THOMPSON, 2008)
CAUSA
Normalmente causado por hiperplasia adrenal congênita (HAC), defeito em enzimas do córtex adrenal necessários para a síntese de cortisol. Responde por metade de todos os casos de genitália ambígua. O defeito mais comum é deficiência de 21-hidroxilase que bloqueia a biossíntese dos glicocorticoides e mineralocorticoides
PSEUDO-HERMAFRODITISMO FEMININO
(THOMPSON, 2008)
Consequências da deficiência da 21-hidroxilase 
Bloqueia a via de biossíntese de glicocorticoides e mineralocorticoides. Isso causa a super produção de precursores que resulta em aumento dos níveis de andrógenos. 
25% de perda – tipo virilizante simples 
75% de perda – tipo perdedor de sal devido a deficiência de mineralocorticoides, que pode levar a morte. 
PSEUDO-HERMAFRODITISMO FEMININO
(THOMPSON, 2008)
Causas 
Distúrbios de formação dos testículos durante o desenvolvimento biológico 
Anormalidades de gonadotrofinas 
Distúrbios hereditários da biossíntese e metabolismo da testosterona
Anormalidades das células alvo dos andrógenos 
PSEUDO-HERMAFRODITISMO MASCULINO
(THOMPSON, 2008)
Insensibilidade a andrógenos
Deficiência de 5a-redutase : enzima responsável por converter o hormônio masculino na sua forma ativa diidrotestosterona (resulta em feminilização da genitália, embora o desenvolvimento testicular seja normal). Penis pequeno e vagina de fundo cego. 
As pessoas afetadas produzem testículos, mas as células alvo tem ausência de receptores para testosterona
PSEUDO-HERMAFRODITISMO MASCULINO
(THOMPSON, 2008)
NUSSBAUM, R.L. et. al.. Thompson & Thompson – Genética Médica. 7 ed. São Paulo: Elsevier, 2008.
CORTEZ, D. et al. Origins and functional evolution of Y chromosomes across mammals. Revista Nature. 2014
MOREIRA, L. M.A. et al. A síndrome de Down e sua patogênese: considerações sobre o determinismo genético. Revista Brasileira de Psiquiatria. 2000.
PAIVA, C. F. et al. Síndrome de Down: Etilogia, características e impactos na família. 
ROSA, R. F. M. et al. Trissomia 18: revisão dos aspectos clínicos, etiológicos, prognósticos e éticos. 
MAIA, F. F. R. et al. Diagnóstico tardio da Síndrome de Klinefelter – Relato de caso. Arquivo Brasileiro de Endocrinologia e Metabologia. Belo Horizonte. 2001. 
LACRUZ, R. A. et al. Síndrome de Turner. Capítulo 12. Sociedad Espanhola de Endocrinologia Pediátrica. 
GUEDES, A.D. et al. Síndrome de Turner: Diagnóstico e Tratamento. Projeto Diretrizes. Sociedade Médica Brasileira e conselho federal de Medicina. 2006
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS