Genômica e Genética do Câncer [RESUMO - Thompson & Thompson]

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Universidade Federal do Oeste da Bahia
Genômica e Genética do Câncer
(Capítulo 16 – THOMPSON)
O câncer é fundamentalmente uma doença genética.
 O câncer não é uma doença única, mas um nome usado para descrever as mais
virulentas formas de neoplasia.
 Entretanto, para que um neoplasma seja um câncer, ele deve também ser
maligno.
 Os tumores que não invadem ou metastatizam não são cancerosos, mas são
referidos como tumores benignos;
Existem três formas principais de câncer:
Dentro de cada um dos grupos principais, os tumores são classificados de acordo 
com o local, o tipo de tecido, a aparência histológica e o grau de malignidade.
BASE GENÉTICA DO CÂNCER
A neoplasia é um acúmulo anormal de células que ocorre devido a um
desequilíbrio entre a proliferação celular e o desgaste celular. As células
proliferam à medida que passam pelo ciclo celular e sofrem mitose. O desgaste,
devido à morte celular programada, remove células de um tecido.
Processo de doença caracterizado por proliferação
celular descontrolada, que leva a uma massa ou
tumor (neoplasma)
Significa que o seu crescimento não é mais
controlado e o tumor é capaz de progredir
invadindo tecidos vizinhos ou espalhando-se
(metastatizando) para locais mais distantes, ou
ambos.
Sarcomas:
Tumor surge em um 
tecido mesenquimal, 
como o osso, músculo, 
tecido conjuntivo ou no 
sistema nervoso.
Carcinomas:
Se originam de tecido 
epitelial, como as 
células que revestem 
os intestinos, os 
brônquios ou os ductos 
da mama.
Neoplasmas malignos 
hematopoéticos e 
linfóides:
Como as leucemias e os 
linfomas, que se 
espalham por toda a 
medula óssea, pelo 
sistema linfático e pelo 
sangue periférico.
1Thomás R. Campos
NUSSBAUM, R.L.; MCLNNES, R.R.; WILLARD. H.F.. Thompson & Thompson Genética Médica. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier,2008.
O desenvolvimento do câncer (oncogênese) resulta de mutações em um ou mais
do vasto arranjo de genes que regulam o crescimento celular e a morte celular
programada.
 A ativação de oncogenes ou genes antiapoptóticos é dominante e necessita apenas um único
alelo mutante.
 As mutações em genes supressores de tumor são recessivas; quando ambos os alelos estão
mutados ou inativados, o crescimento celular é desregulado ou a integridade genômica é
comprometida.
 A perda de genes pró-apoptóticos pode ocorrer através da perda de ambos os alelos ou
através de uma mutação negativa dominante em um alelo.
 Em uma síndrome de câncer hereditário, a mutação inicial causadora do
câncer é herdada através de linhagem germinativa e, portanto, já presente em
cada célula do corpo. Entretanto, a maioria dos cânceres é esporádica porque
as mutações ocorrem em uma única célula somática, que então se divide e
prossegue para desenvolver um câncer.
O que distingue as mutações oncogênicas é que, por sua natureza, elas permitem 
que uma célula mutante se desenvolva em uma doença que ameaça a vida.
Uma vez iniciado, um câncer progride por acúmulo adicional de danos genéticos
através de mutações em genes de manutenção, que codificam a maquinaria celular
que repara o DNA danificado e mantêm a normalidade citogenética.
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Os genes nos quais as mutações causam câncer são classificados em duas
categorias distintas:
 Iniciação do Tumor:
Os diferentes tipos de alterações genéticas são responsáveis pela iniciação do câncer. Estas
mutações incluem:
 mutações ativadoras ou de ganho de função, incluindo a amplificação gênica, as
mutações de ponto e as mutações promotoras que mudam um alelo de um proto-
oncogene para um oncogene;
 mutações ectópicas e heterocrônicas (Cap. 11) de proto-oncogenes;
 translocações cromossômicas que causam a má expressão de genes ou criam genes
 quiméricos que codificam proteínas com novas propriedades funcionais;
 perda de função de ambos os alelos ou mutação negativa dominante de um alelo do
TSG.
 Progressão tumoral: Uma vez iniciado, o câncer progride pelo acúmulo de
danos genéticos adicionais, por meio de mutações ou silenciamento
epigenético, de genes de manutenção que codificam a maquinaria que repara
os danos ao DNA e mantêm a normalidade citogenética.
Oncogenes:
Um oncogene é um alelo 
mutante de um proto-
oncogene, uma classe de 
genes normais que 
codificam proteínas que 
promovem o crescimento 
e a sobrevivência das 
células. Os oncogenes
facilitam a transformação 
maligna por estimularem 
a proliferação ou a 
inibição da apoptose.
Genes supressores tumorais 
(TSGs)
TSGs controladores:
controlam o crescimento 
celular. Os genes 
controladores bloqueiam 
o desenvolvimento do 
tumor regulando a 
transição das células nos 
pontos de checagem 
(“portões”) no ciclo 
celular ou promovendo a 
morte celular programada 
e, portanto, controlando a 
divisão celular e a 
sobrevivência celular.
TSGs de manutenção:
protegem a integridade do 
genoma. A perda de 
função dos genes de 
manutenção permite 
mutações para acumular 
em oncogenes e genes 
controladores, as quais, 
em combinação, iniciam e 
promovem o câncer.
Oncogenes codificam 
proteínas tais como:
 proteínas das vias de
sinalização para a
proliferação celular;
 fatores de transcrição que
controlam a expressão dos
genes promotores de
crescimento;
 inibidoras da maquinaria de
morte celular programada.
Os TSGs controladores 
codificam:
 os reguladores de vários
pontos de checagem do ciclo
celular;
 os mediadores da morte
celular programada.
Os TSGs de manutenção 
codificam:
 proteínas responsáveis pela
detecção e pelo reparo das
mutações;
 proteínas envolvidas na
disjunção normal dos
cromossomos durante a
mitose;
 componentes da maquinaria
da morte celular programada.
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CÂNCER EM FAMÍLIAS
Muitas formas de câncer têm uma incidência mais alta em parentes de pacientes que na
população em geral. Extensos estudos epidemiológicos mostram que algumas famílias
têm um risco acima da média de câncer, mesmo na ausência de um padrão óbvio de
herança mendeliana.
 Por exemplo, uma incidência aumentada de câncer, na faixa de duas a três
vezes, tem sido observada em parentes de primeiro grau de pacientes com a
maioria das formas de câncer, o que sugere que muitos cânceres são
características complexas que resultam tanto de fatores genéticos quanto
ambientais.
 A identificação de uma base genética para o câncer hereditário tem grande
importância:
1. Tratamento clínico dessas famílias;
2. A compreensão das formas hereditárias da doença fornece informações
cruciais dos mecanismos da doença que vão além das próprias formas
hereditárias.
ONCOGENES
Os oncogenes ativados codificam proteínas que agem em muitas etapas na via que
controla o crescimento celular, incluindo os fatores de crescimento que estimulam a
divisão celular, os receptores e proteínas citoplasmáticas que traduzem esses sinais, os
fatores de transcrição que respondem aos sinais traduzidos e as proteínas que impedem
a morte celular programada (apoptose).
Uma história familiar de câncer em vários parentes de 
primeiro ou segundo grau de um paciente deve levantar a 
suspeita no médico do risco aumentado de câncer no 
paciente.
Os oncogenes têm um efeito dominante a
nível celular; isto é, quando ele é ativado ou
hiperexpresso, um único alelo mutante é
suficiente para iniciar a mudança do
fenótipo de uma célula, de normal para
maligno.
A sinalização desregulada do fator de
crescimento pode ser devida a mutações emgenes que codificam (1) os próprios fatores de
crescimento, (2) seus receptores e (3) vias de
sinalização intracelular. Os alvos seguintes dos
fatores de crescimento incluem os fatores de
transcrição (4) cuja expressão pode tornar-se
desregulada. Tanto a telomerase (5) quanto as
proteínas antiapoptóticas que agem nas
mitocôndrias (6) podem interferir na morte
celular e levar à tumorigênese.
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Oncogenes Ativados nas Síndromes do Câncer Hereditário
 Adenomatose Endócrina Múltipla, Tipo 2
A adenomatose endócrina múltipla, tipo 2 (MEN2), em sua variante mais comum,
o tipo A, é um distúrbio autossômico dominante caracterizado por uma alta
incidência de carcinoma medular da tireóide, que em geral, mas nem sempre, está
associado ao feocromocitoma, ao adenoma benigno de paratireóide, ou ambos.
Pacientes com a rara variante tipo B, denominada MEN2B, possuem, além dos
tumores observados em pacientes com a MEN2A, o espessamento dos nervos e o
desenvolvimento de tumores neurais benignos, conhecidos como neuromas, na
mucosa superficial de boca e lábios.
 As mutações responsáveis por MEN2 estão no gene RET, que codifica um
receptor tirosina quinase.
Mutações em RET na MEN2A e MEN2B são mutações de ponto específicas que
ativam o receptor, fazendo com que ele fosforile a tirosina, mesmo na
ausência de ligação pelo ligante.
 Embora se saiba, a partir da natureza hereditária do carcinoma medular de
tireóide, que as mutações em RET são a causa subjacente do câncer, nem
todas as células parafoliculares da tireóide tornam-se de fato
cancerosas.
É sabido que ocorrem outras mutações cromossômicas e genômicas, como a
perda de uma parte do cromossomo 1p nos carcinomas medulares da tireóide na
MEN2A. Esses eventos secundários surgem em múltiplos locais nos genomas das
células individuais, cada um dos quais está se dividindo e se desenvolvendo em
um tumor que se origina de uma única célula e, portanto, conhecido como clonal.
O gene RET é expresso em muitos tecidos do corpo e é necessário para o
desenvolvimento embrionário normal dos gânglios do sistema nervoso autônomo
e do rim. Ainda é completamente desconhecido por que as mutações
ativadoras na linhagem germinativa nesse proto-oncogene resultam em um
determinado câncer, de tipo histológico característico e restrito a tecido
específico, enquanto em outros tecidos, nos quais o oncogene é expresso, não
ocorre o desenvolvimento de tumores.
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O qual funciona como receptor para dois 
ligantes:
1. O fator de crescimento derivado da
linhagem celular glial;
2. A neurturina.
Isso indica que os próprios oncogenes não 
são suficientes para causar a doença
Oncogenes Ativados no Câncer Esporádico
Muitos oncogenes mutados, incluindo RET e MET, foram identificados em cânceres
esporádicos, através de estudos moleculares de linhagens celulares derivadas desses
tumores.
 Um dos primeiros oncogenes ativados descobertos foi o gene RAS mutante,
derivado de uma linhagem celular de carcinoma de bexiga.
Uma mutação de ponto em uma célula somática, leva à síntese de uma proteína Ras
anormal que é capaz de sinalizar, continuamente, mesmo na ausência de GTP ligado. O
RAS mutante estimula o crescimento da linhagem celular, transformando-a, portanto, em
um tumor.
ATIVAÇÃO DE ONCOGENES POR TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA
Nem sempre os oncogenes são resultados de uma mutação do DNA. Em alguns casos, um
proto-oncogene é ativado por uma mutação cromossômica, geralmente através de
translocação.
Em outros casos, a translocação ativa um oncogene colocando-o em seguida a um forte
promotor constitutivo, que pertence a outro gene. Dois exemplos bem conhecidos
são a translocação entre os cromossomos 8 e 14 no linfoma de Burkitt e a translocação
envolvendo o cromossomo 18 no linfoma de células B.
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O RAS codifica as Proteínas G
Em alguns casos, os pontos de quebra das
translocações são dentro dos íntrons de dois
genes, fusionando dois genes em um gene
anormal que codifica uma proteína quimérica
com novas propriedades oncogênicas.
O exemplo mais bem conhecido é a
translocação entre os cromossomos 9 e 22 que
é observada na leucemia mielóide crônica.
Translocação no cromossomo Philadelphia
t(9;22)(q34;q11). O cromossomo Philadelphia
(Ph1) é o cromossomo derivativo 22, que trocou
parte do seu braço longo por um segmento do
cromossomo 9q que contém o oncogene ABL. A
formação de um gene quimérico BCR-ABL no
cromossomo Ph1 é o evento genético crítico no
desenvolvimento da leucemia mielógena crônica.
Leucemia Mielóide Crônica
A anomalia citogenética observada, o tão conhecido cromossomo Philadelphia (Ph1), é
produto da translocação entre os cromossomos 9 e 22. A translocação move o proto-
oncogene ABL, uma tirosina quinase, de sua posição normal no cromossomo 9q para a
“região de grupo de ponto de quebra” do gene (BCR), um gene de função
desconhecida no cromossomo 22q.
 A justaposição das sequências BCR e das sequências ABL permite a síntese de uma
proteína quimérica que é maior do que a proteína ABL normal e que tem a
atividade de tirosina quinase aumentada. O aumento da atividade da tirosina
quinase da nova proteína codificada pelo gene quimérico constitui-se no evento
primário que causa a leucemia crônica;
 Uma nova e altamente eficiente terapia para a leucemia mielóide crônica tem sido
desenvolvida com a droga imatinibe e é baseada na inibição dessa atividade da
tirosina quinase.
Linfoma de Burkitt
É um tumor de células B da mandíbula que tem uma distribuição geográfica incomum.
Na maioria dos tumores desse tipo, o proto-oncogene MYC é translocado de sua
posição cromossômica normal em 8q24 para uma posição distal ao locus de cadeia
pesada da imunoglobulina em 14q32.
 A função da proteína Myc ainda não é totalmente conhecida, mas parece ser um fator
de transcrição com efeitos potentes na expressão de vários genes envolvidos na
proliferação celular como também na expressão da telomerase.
Linfoma de Célula B Folicular
A hiperexpressão de uma proteína antiapoptótica em linhagens de linfócitos pode
resultar em uma grande expansão das populações de linfócitos, contribuindo, assim,
para a patogênese do linfoma.
 Em quase todos os linfomas de célula B do tipo folicular, um gene, o BCL2, localizado
em 18q21, foi encontrado ativado por uma translocação cromossômica t(14;18)
que colocou o gene sob um forte promotor e acentuador do gene de cadeia pesada
de imunoglobulina, localizado em 14q32.
A proteína codificada pelo BCL2 é uma proteína de membrana interna mitocondrial com 
potentes efeitos antiapoptóticos nas células B. A expressão prolongada e inapropriada 
desse gene, ativada pelo promotor de imunoglobulina, resulta em expansão maciça de 
células B, não por causa da proliferação aumentada, mas porque a apoptose normal dessas 
células está inibida.
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A TELOMERASE COMO UM ONCOGENE
Um outro tipo de oncogene é o gene que codifica a telomerase, uma transcriptase
reversa que é necessária para sintetizar a repetição hexamérica TTTAGG, como um
componente dos telômeros, nas extremidades dos cromossomos. À medida que as
células se diferenciam, a atividade da telomerase diminui em todos os tecidos do corpo,
exceto nascélulas altamente proliferativas dos tecidos que sofrem auto-renovação, como
a medula óssea. À medida que a função da telomerase é perdida, os telômeros encurtam.
Após centenas de divisões celulares, as extremidades dos cromossomos ficarão
danificadas. Por sua vez, o dano ao DNA faz com que as células parem de se dividir e
entrem na fase G0 do ciclo celular; finalmente as células entram em apoptose.
Em muitos tumores, a expressão da telomerase persiste e permite às células 
tumorais proliferarem indefinidamente.
Em alguns casos, o surgimento da atividade da telomerase é resultado de mutações
cromossômicas ou genômicas que hiperexpressam diretamente o gene da telomerase;
em outros casos, a telomerase pode ser apenas um dos muitos genes cuja expressão é
alterada por um oncogene transformante, como o MYC.
 A expressão persistente da telomerase não tem sido mostrada como um evento
primário que inicia um câncer humano, mas parece ser uma importante etapa
subsequente que permite a sobrevivência das células cancerosas, apesar da divisão
celular contínua;
 Devido ao papel das telomerases no aumento da proliferação celular, a inibição da
telomerase está sendo ativamente buscada como uma nova abordagem no
tratamento do câncer.
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
Enquanto as proteínas codificadas pelos oncogenes promovem o câncer, as mutações
nos genes supressores de tumor (TSGs) contribuem para a malignidade por um
mecanismo diferente, isto é, através da perda de função de ambos os alelos de um gene.
 TSGs controladores: suprimem realmente os tumores por regularem o ciclo
celular ou por causarem a inibição do crescimento pelo contato célula-célula.
Regulam diretamente o crescimento celular
 TSGs de manutenção: envolvidos no reparo de danos ao DNA e na
manutenção da integridade genômica. A perda de ambos os alelos de genes
que estão envolvidos no reparo de danos ao DNA ou quebras cromossômicas
leva indiretamente ao câncer, pois permite que mutações secundárias
adicionais se acumulem ou em proto-oncogenes ou em outros TSGs.
Como os TSGs e seus produtos são por natureza protetores contra o câncer, espera-se 
que o entendimento a seu respeito possa levar a métodos melhores na terapia 
anticâncer.
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Os Dois Eventos da Origem do Câncer
Prediz que duas mutações (uma germinativa e outra somática) devem inativar cada
alelo de um gene para desenvolvimento de um câncer.
 Ex: Os indivíduos que herdam o gene para uma doença qualquer (forma hereditária)
tem a primeira mutação (germinativa) num dos alelos desse gene em todas as suas
células. Entretanto, para que se manifeste, deve ocorrer outra mutação (somática)
adquirida ao longo da vida.
O modelo dos “dois eventos” é amplamente aceito como uma explicação para muitos
cânceres familiares (retinoblastoma, polipose de cólon familiar, câncer de mama
familiar, neurofibromatose tipo 1 (NF1), carcinoma hereditário não-polipose de cólon e
uma forma rara de câncer familiar conhecida como síndrome de Li-Fraumeni).
GENES SUPRESSORES TUMORAIS PROTETORES NAS SÍNDROMES DE CÂNCER
AUTOSSÔMICAS DOMINANTES
Retinoblastoma
É um raro tumor maligno da retina, em crianças, com uma incidência de cerca de 1 em
20.000 nascimentos. O diagnóstico de retinoblastoma deve normalmente ser seguido
pela remoção do olho afetado, embora em tumores menores, diagnosticados em estágio
inicial, possam ser tratados por terapia local, de modo que a visão possa ser preservada.
 Cerca de 40% dos casos de retinoblastoma são de forma hereditária, na qual a
criança herda um alelo mutante no locus de retinoblastoma (RB1), através da
linhagem germinativa. Uma mutação somática, ou outra alteração em uma única
célula da retina, leva à perda da função do alelo normal restante iniciando, assim, o
desenvolvimento de um tumor;
 A chance de um segundo evento na forma hereditária é muito grande e os
heterozigotos para o distúrbio são sempre afetados. A ocorrência do segundo evento
é uma questão de chance e não ocorre em 100% das vezes; portanto, a penetrância
do retinoblastoma, embora alta, é incompleta.
Os outros 60% dos casos de retinoblastoma não são hereditários (esporádicos); nesses
casos, ambos os alelos RB1, em uma única célula da retina, foram inativados
independentemente.
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Comparação das formas mendeliana e 
esporádica de cânceres como o
retinoblastoma e a polipose familiar do 
cólon.
Perda da Heterozigose
Os geneticistas, que estudam os polimorfismos do DNA na região próxima ao locus RB1,
fizeram uma descoberta genética pouco comum: Indivíduos com retinoblastoma
heterozigotos nos loci polimórficos próximos ao RB1 em tecidos normais, tais como nos
seus leucócitos, tinham tumores que continham alelos de apenas um dos seus dois
cromossomos 13 homólogos, revelando a perda da heterozigose (LOH) na região do
gene.
A LOH pode ocorrer por deleção intersticial, mas existem outros mecanismos, tais
como a recombinação mitótica ou a não-disjunção.
 O gene RB1 é mapeado no cromossomo 13, na banda 13q14.
O produto do gene RB1 (p110 Rb1) é uma fosfoproteína que é hipofosforilada e depois
hiperfosforilada em diferentes estágios do ciclo celular.
 No seu estado hipofosforilado, bloqueia a progressão do ciclo celular no limite
entre as fases G1 e S, inibindo, assim, a entrada na fase S pela ligação aos
fatores de transcrição e inativando esses fatores que promovem a síntese de
DNA;
 À medida que se torna progressivamente mais fosforilada, libera seus
parceiros de ligação à proteína, permitindo a entrada da célula na fase S.
A perda do gene RB1 priva as células de um importante ponto mitótico de checagem 
e permite a proliferação descontrolada.
O gene RB1 é, portanto, um típico TSG controlador (gatekeeper).
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Os mecanismos cromossômicos
que podem levar a uma perda de
heterozigose de marcadores de
DNA no gene supressor tumoral,
ou perto dele, em uma pessoa
heterozigota para uma mutação
herdada na linhagem
germinativa. A figura descreve os
eventos que constituem o
“segundo evento” que leva ao
retinoblastoma. Entretanto, os
eventos locais, tais como mutação,
conversão gênica ou
silenciamento transcricional,
podem causar a perda de função
de ambos os RB1 sem produzir
perda da heterozigose. + é alelo
normal, rb é o alelo mutante.
Síndrome de Li-Fraumeni
Existem “cânceres familiares” raros nos quais há uma história marcante de muitas
formas diferentes de câncer (incluindo várias espécies de sarcoma de osso e de tecidos
moles; câncer de mama, tumores cerebrais, leucemia e carcinoma adrenocortical), que
afetam vários membros da família, em idade incomumente jovem, herdados em padrão
autossômico dominante. Esse fenótipo altamente variável é conhecido como síndrome
de Li-Fraumeni (LFS).
 Como o TSG TP53, que codifica a proteína p53, está inativado nas formas
esporádicas de muitos dos cânceres encontrados na LFS, o TP53 foi considerado um
candidato para o gene defeituoso na LFS.
O gene TP53 pode, portanto, ser também considerado um TSG controlador.
Neurofibromatose Tipo 1
A NF1 é um distúrbio autossômico dominante relativamente comum que afeta
primariamente o sistema nervoso periférico e é sempre caracterizado por um grande
número de neurofibromas. O crescimento celular anormal observado na NF1 sugere que
o gene normal pode funcionar na regulação da divisão celular no tecido nervoso.
 Certos neoplasmasmalignos raros são observados com frequência aumentada em
uma minoria de pacientes com NF1. Esses neoplasmas malignos incluem
neurofibrossarcoma, astrocitoma, cânceres de células de Schwann e leucemia
mielóide crônica da infância, os quais são extremamente raros em pacientes sem
a NF1.
 O gene NF1 foi mapeado no braço longo proximal do cromossomo 17 através
de estudos de ligações de famílias;
 O produto do NF1 normal interage com um membro desconhecido da
família do gene RAS para regular a atividade proliferativa em células normais.
O gene mutante NF1 falha na regulação do crescimento em células normais, a
partir das quais se originam os neurofibromas, levando a um crescimento
inapropriado e à formação de tumores;
Em alguns, mas não em todos os casos de tumores malignos de células de Schwann e
leucemia mielógena juvenil, a LOH do alelo normal do NF1 tem sido demonstrada nos
tecidos do tumor, mas não nos tecidos normais que o circundam.
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A proteína p53 é uma proteína de ligação ao DNA que parece ser um
componente importante da resposta celular aos danos no DNA. Além de
ser um fator de transcrição que ativa a transcrição de genes que cessa a
divisão celular e permite o reparo de danos ao DNA, a p53 parece,
também, estar envolvida na indução de apoptose de células que tenham
sofrido danos irreparáveis ao DNA. Portanto, a perda de função da p53
permite que as células com DNA danificado sobrevivam e se dividam,
propagando, assim, as mutações potencialmente oncogênicas.
GENES DE MANUTENÇÃO EM SÍNDROMES AUTOSSÔMICAS DOMINANTES
Câncer de Mama Familiar devido a Mutações em BRCA1 e BRCA2
Os estudos de ligação genética em famílias com câncer de mama familiar de início
precoce levaram à descoberta de mutações em dois genes que aumentam a
suscetibilidade ao câncer de mama, o BRCA1 no cromossomo 17q21 e o BRCA2 no
cromossomo 13q12.3.
As mutações em BRCA1 e BRCA2 também estão associadas a um aumento signi ficativo
no risco de câncer de ovário em mulheres heterozigotas; as mutações em BRCA2, mas
não em BRCA1, também respondem por 10% a 20% de todos os cânceres masculinos
de mama, que afeta cerca de 0,1% dos homens.
 Os produtos dos genes BRCA1 e BRCA2 são proteínas nucleares contidas dentro do
mesmo complexo multiprotéico. Esse complexo foi implicado na resposta celular à
quebra do filamento duplo do DNA, como normalmente ocorre durante a
recombinação homóloga ou anormalmente como resultado da lesão ao DNA. Como
deve ser esperado de qualquer TSG, o tecido tumoral de heterozigotas para
mutações em BRCA1 e BRCA2 demonstra, frequentemente, LOH com perda do alelo
normal.
 Outros fatores genéticos ou ambientais podem ter um papel na penetrância final
de mutações em BRCA1 e BRCA2 em mulheres heterozigotas para essas mutações
(Discrepância, famílias com múltiplas ocorrências X triagem da população sem
história familiar).
Câncer de Cólon Familiar
Polipose de Cólon Familiar O câncer colorretal, uma malignidade do epitélio do cólon e
do reto, é uma das formas mais comuns de câncer. Uma pequena proporção dos casos de
câncer de cólon é devida à condição autossômica dominante polipose adenomatosa
familiar (FAP) e sua subvariante, a síndrome de Gardner. Nos heterozigotos para FAP,
numerosos pólipos adenomatosos, que em si são crescimentos benignos, desenvolvem-
se no cólon durante as primeiras duas décadas de vida. Em quase todos os casos, um ou
mais pólipos tornam-se malignos.
A FAP e a síndrome de Gardner ocorrem devido a mutações em no gene APC.
O gene APC codifica uma proteína citoplasmática que regula a proteína bifuncional
conhecida como β-catenina. A β-catenina funciona como uma ligação entre a porção
citoplasmática das moléculas transmembranares de adesão celular (como as
caderinas) e o citoesqueleto de actina e é também um ativador de transcrição.
Universidade Federal do Oeste da Bahia 12Thomás R. Campos
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Os pacientes com síndrome de Gardner têm, além dos pólipos
adenomatosos com transformação maligna observados na FAP,
outras anomalias que incluem os osteomas da mandíbula e
desmóides, que são tumores que surgem nos músculos da parede
abdominal.
Não se sabe por que alguns pacientes com mutações em APC
desenvolvem FAP e outros desenvolvem a síndrome de Gardner.
Sob condições normais a maioria das β-cateninas
está presente em um grande complexo protéico
com a E-caderina. O APC induz a fosforilação e
subseqüente degradação de qualquer β-catenina
não-ligada, mantendo assim baixos níveis de β-
catenina livre na célula. A perda de APC leva ao
acúmulo de β-catenina citoplasmática livre, que
é translocada para o núcleo, onde ativa a
transcrição de genes de proliferação celular,
incluindo MYC (o mesmo gene que é
hiperexpresso no linfoma de Burkitt).
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NUSSBAUM, R.L.; MCLNNES, R.R.; WILLARD. H.F.. Thompson & Thompson Genética Médica. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier,2008.
O gene APC é, portanto, um TSG controlador.
Câncer Hereditário Não-polipose do Cólon
O câncer hereditáro não-polipose de cólon (HNPCC) é caracterizado por herança
autossômica dominante de câncer de cólon que ocorre durante a vida adulta, mas em
idade relativamente jovem e sem os pólipos adenomatosos observados na FAP. O
HNPCC é um grupo de cinco síndromes de câncer familiar similares (HNPCC1 a
HNPCC5), causadas por mutações em um dos cinco genes diferentes de reparo de
DNA responsáveis pela reparação de segmentos do DNA nos quais não ocorreu
pareamento correto de bases de DNA.
 Embora todos os cinco genes tenham sido implicados em HNPCC em famílias
diferentes, o MLH, o MSH2 e o MSH6 são, em conjunto, responsáveis pela
grande maioria de HNPCC;
Os genes HNPCC são protótipos de genes TSGs de manutenção.
Em nível celular, o fenótipo mais marcante de células que perdem ambos alelos de um
desses genes é um aumento enorme nas mutações de ponto e na instabilidade dos
segmentos de DNA que contêm repetições de sequências simples, como (A)n ou
polimorfismos de microssatélites, por todo o genoma.
Acredita-se que o DNA microssatélite seja particularmente vulnerável ao mau
pareamento porque o desalinhamento do filamento sendo sintetizado no filamento-
molde pode ocorrer mais prontamente quando curtas repetições de DNA em série são
sintetizadas. Essa instabilidade referida como fenótipo erro positivo de replicação (ou
RER+).
O fenótipo RER+ é facilmente visto no DNA como 
três, quatro ou mesmo mais alelos de um 
polimorfismo de microssatélite em um único 
DNA do tumor do indivíduo.
GENES DE MANUTENÇÃO EM SÍNDROMES DE INSTABILIDADE CROMOSSÔMICA
AUTOSSÔMICAS RECESSIVAS
Os distúrbios autossômicos recessivos como o xeroderma pigmentoso, a ataxia-
telangiectasia, a anemia de Fanconi e síndrome de Bloom são devidos à perda de
função de proteínas necessárias para a replicação ou o reparo normais do DNA. Assim,
os genes que são defeituosos nas síndromes de instabilidade cromossômica podem ser
considerados como TSGs de manutenção.
Perda de Função dos Genes Controlador (Gatekeeper) e de Manutenção
(caretaker) em Câncer Esporádico
TP53 e RB1 em Cânceres Esporádicos
Embora a síndrome de Li-Fraumeni, causada pela herança de mutações na linhagem
germinativa em TP53, seja uma síndrome familiar rara, a mutação somática que causa
uma perda de função de ambos os alelos de TP53 é uma das alterações genéticas mais
comuns observadas no câncer esporádico.
 As mutações do gene TP53 ou a deleção do segmento do cromossomo 17p
(banda p13.1) que inclui TP53, ou ambos, são frequente e repetidamente
vistas em uma ampla gama de cânceres esporádicos. Estesincluem o de
mama, de ovário, de bexiga, cervical, esofagiano, colorretal, de pele e
carcinomas pulmonares; glioblastoma do cérebro; sarcoma osteogênico e
carcinoma hepatocelular.
O gene RB1 do retinoblastoma está freqüentemente mutado em muitos cânceres,
incluindo o câncer de mama.
 Por exemplo, a LOH 13q14 observada em cânceres de mama humana está
associada à perda do mRNA RB1 nos tecidos do tumor;
BRCA1 e BRCA2 em Câncer de Ovário e Mama Esporádicos
Em câncer de mama esporádico, a perda de um alelo do BRCA1 ou do BRCA2 é vista
apenas em, aproximadamente, metade dos tumores, e, mesmo quando um alelo está
mutado, a LOH que envolve o outro alelo não está presente.
 nas formas mais malignas de câncer, há expressão reduzida de BRCA1 e
BRCA2;
 A expressão reduzida pode estar associada a alterações epigenéticas, como
a metilação do promotor ou alterações no padrão de recomposição dos
genes. Portanto, a expressão reduzida desses TSGs pode ser um contribuinte
importante na patogênese de câncer de mama esporádico através da
combinação de mutação e expressão reduzida.
LOH foi encontrada em várias regiões cromossômicas, incluindo 1p, 3p, 11p, 13q, 
16q e 17p, o que sugere que podem existir muitos genes importantes para a 
progressão do tumor de mama.
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CÂNCER HEREDITÁRIO NÃO-POLIPOSE DE CÓLON E GENES DA POLIPOSE
ADENOMATOSA FAMILIAR EM CÂNCER DE CÓLON ESPORÁDICO
Existe uma ampla evidência que sustenta um grande envolvimento dos genes
responsáveis pelo câncer de cólon familiar, como o MLH1, MSH2 e APC, no câncer de
cólon esporádico.
 70% dos casos - perda de ambas as cópias de APC no adenoma, mas não nos tecidos
normais vizinhos.
 30% restantes - mutações no gene que codifica a β-catenina e que bloqueiam a sua
fosforilação e degradação.
 Fenótipo RER+, com mutação associada ou silenciamento transcricional de ambos
os alelos de um ou mais genes de reparo de mau pareamento (relatado em até 12%
do câncer de cólon esporádico).
 As mutações ativadoras de um membro da família do gene RAS (KRAS), bem como a
perda de ambas as cópias do TP53, são também frequentemente encontradas no
câncer de cólon esporádico.
 Perda de expressão de um gene em 18q21, chamado de DCC.
 Mutação no gene SMAD4 (envolvido na sinalização posterior do receptor II TGF).
A maioria dos cânceres de cólon esporádicos não tem fenótipo RER+. Em vez disso, 
esses tumores têm, geralmente, mutações cromossômicas e genômicas que refletem 
defeitos, ou no reparo da quebra do filamento duplo ou na manutenção da fidelidade 
de como os cromossomos se alinham durante a mitose.
QUESTÕES EM ANÁLISE PARA AS MUTAÇÕES NA LINHAGEM GERMINATIVA QUE
CAUSAM O CÂNCER HEREDITÁRIO
Análises em BRCA1 e BRCA2
A identificação de uma mutação em BRCA1 ou BRCA2 em uma linhagem germinativa
em uma paciente com câncer de mama é de importância óbvia para a consulta genética e
o controle do risco de câncer para as crianças, irmãos e outros parentes do paciente.
 Variáveis genéticas e clínicas analisadas para se fazer um sequenciamento
BRCA1 ou BRCA2: idade no início da doença, a história familiar de câncer de
ovário ou de mama, os valores de penetrância dos diferentes alelos mutantes
de BRCA1 e BRCA2 e a expressão do receptor de estrogênio e do oncogene
HER2, na biópsia do tecido maligno.
 Em homens, a frequência de mutações na linhagem germinativa em genes do
câncer de mama hereditário, particularmente BRCA2, é de 16%. Portanto,
todos os pacientes masculinos com câncer de mama poderiam ser candidatos
ao sequenciamento genético para BRCA1 e BRCA2
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Análise da Mutação da Linhagem Germinativa em HNPCC
Os geneticistas precisam equilibrar o alto custo e o baixo rendimento do
sequenciamento de genes de reparo de mau pareamento, em cada paciente com câncer
de cólon, contra a importância óbvia de se achar tal mutação para a família de um
paciente.
 Critérios clínicos: idade precoce no início (antes dos 50 anos de idade), a
localização do tumor em porções mais proximais do cólon, a presença de um
segundo tumor ou história de câncer colorretal, uma história familiar de
câncer colorretal ou outros cânceres (particularmente câncer endometrial) e
câncer em parentes mais jovens do que 50 anos de idade.
 Critérios moleculares: evidência de um fenótipo RER+, evidência da ausência
da proteína MLH1, MSH2 ou MSH6, através de marcação do anticorpo no
tumor.
Linfoma Hereditário com Perda de Expressão de Genes Supressores Tumorais Pró-
apoptóticos
Síndrome Linfoproliferativa Auto-imune
Rara condição autossômica dominante caracterizada por intensa linfadenopatia e
esplenomegalia, particularmente na infância, e desenvolvimento de fenômenos auto-
imunes como a trombocitopenia mediada por anticorpo e anemia hemolítica.
 A anomalia primária está no mecanismo de apoptose de linfócito, mediada
pelo receptor Fas e seu ligante, o Fas-ligante.
 Mutações dominantes negativas em um alelo de ambos os genes que
codificam essas moléculas causam a perda de função do receptor ou do seu
ligante, resultando na deficiência da sinalização apoptótica e intensa
expansão de linfócitos T imaturos.
MUDANÇAS CITOGENÉTICAS NO CÂNCER
Aneuploidia e Aneussomia
Uma vasta gama de anomalias é vista em todos os cânceres.
 Algumas anomalias são vistas apenas ocasionalmente em algumas amostras
de tumor e podem ser aberrações aleatórias; outras são encontradas
repetidamente em cânceres de mesmo tipo histológico.
 Anomalias citogenéticas encontradas repetidamente em um certo tipo de
câncer estão provavelmente envolvidas na iniciação ou na progressão de uma
neoplasia maligna.
Um foco atual na pesquisa do câncer é a definição molecular e citogenética dessas 
anomalias, muitas das quais já se sabe estarem relacionadas com proto-oncogenes
ou a TSGs e provavelmente resultam da expressão aumentada de proto-oncogenes
ou da perda de alelos dos TSGs.
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Amplificação Gênica
Fenômeno no qual existem muitas cópias adicionais de um segmento do genoma
presente na célula. A amplificação gênica é comum em muitos cânceres, incluindo
neuroblastoma, carcinoma de células escamosas da cabeça e do pescoço, câncer
colorretal e os glioblastomas malignos do cérebro.
 Detecção de segmentos amplificados de DNA por hibridização genômica:
diminutos duplos (cromossomos acessórios muito pequenos) e regiões de
coloração homogênea, que normalmente não são bandeadas e contêm
múltiplas cópias amplificadas de um segmento em particular do DNA.
 Regiões amplificadas incluem cópias extras de proto-oncogenes, tais como os
genes que codificam Myc, Ras e o receptor para o fator de crescimento
epitelial, que estimulam o crescimento celular ou bloqueiam a apoptose, ou
ambos.
 A amplificação do proto-oncogene MYCN que codifica N-Myc é um importante
indicador clínico de prognóstico no câncer infantil neuroblastoma.
PROGRESSÃO TUMORAL
 Nas síndromes de câncer familiar, o padrão de herança indica que um defeito em
um único gene, tal como um proto-oncogene ativado ou a perda de função de um
TSG, herdado na linhagem germinativa, é capaz de iniciar um processo de várias
etapas que levam ao câncer. As etapas adicionais ocorrem quando as células
evoluem para uma neoplasia maligna clinicamente evidente.
 Os cânceres esporádicos podem constituir um problema mais difícil para analisar
as etapas que levam à doença. Embora algunsdos mesmos genes responsáveis pelas
síndromes do câncer hereditário sejam encontrados mutados nos cânceres
esporádicos, muitas outras mutações, anomalias citogenéticas e alterações
epigenéticas já estão presentes no momento em que o câncer está clinicamente
evidente. Conseqüentemente, é sempre difícil determinar a ordem na qual muitas
das alterações ocorreram e de identificar qual delas realmente iniciou o
processo de malignidade.
Quaisquer que sejam os eventos iniciadores, o câncer evolui ao longo de múltiplas 
linhagens como alteração mutacional, e eventos epigenéticos danificam a maquinaria 
para a manutenção da integridade genômica, levando a mais alterações genéticas, em um 
círculo vicioso de mais mutações, aumentando a aneuploidia e piorando o controle do 
crescimento celular.
O câncer é um processo complexo, tanto no interior do tumor quanto entre o tumor e 
os tecidos normais que o cercam.
APLICANDO A GENÔMICA PARA INDIVIDUALIZAR A TERAPIA DO CÂNCER
A genômica já tem um grande impacto na precisão do diagnóstico e na otimização da
terapia do câncer. O perfil de expressão está sendo usado para orientar o diagnóstico e
o tratamento.
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O Perfil de Expressão Genética e o Agrupamento para Criar Assinaturas
A medida da expressão de mRNA em uma amostra compreende o perfil de expressão
genética específico para aquela amostra.
Usando esses instrumentos, podem-se organizar os dados para encontrar grupos de
genes cuja expressão parece se correlacionar.
 A reunião de genes, através de seus padrões de expressão entre as amostras, é
chamada de agrupamento.
 Os grupos de genes cuja expressão se correlaciona entre si e com um grupo
particular de amostras constituem uma assinatura de expressão característica
daquelas amostras.
Aplicação das Assinaturas Genéticas
 Aumentam a capacidade de se discriminarem diferentes tumores.
 Assinaturas diferentes podem ser correlacionadas com resultados clínicos que são
conhecidos em um conjunto de amostras, tais como prognóstico, resposta à terapia
ou qualquer outro resultado de interesse.
 O agrupamento pode revelar previamente conexões desconhecidas de importância
funcional entre os genes envolvidos em um processo de doença.
A Expressão dos Perfis Genéticos no Tratamento de Pacientes com Câncer
Expressão do Perfil Genético no Diagnóstico de Linfomas
Ex: linfoma de Burkitt X linfoma difuso de grandes células B. Esses dois linfomas são
diferenciados pela aparência histológica, pela expressão de proteínas de superfície
celular e pela translocação t(8;14), mas esses parâmetros podem ser discriminadores
imperfeitos.
 A aplicação de assinaturas de expressão genética deve ser superior aos
métodos anteriormente empregados para a distinção entre essas duas formas
de linfoma (para tratamento mais adequado).
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Perfil de Expressão Genética no Prognóstico do Câncer de Mama
A melhor caracterização para cada câncer do paciente, como o risco de recorrência e o
potencial metastático, poderia ser claramente benéfica para a decisão de procedimentos
cirúrgicos e de quimioterapia mais ou menos agressivos.
 Combinação de dados clínicos e de expressão: fornecer estimativas melhores de
prognóstico e para orientar a intensidade da terapia necessitada.
Cada câncer de uma pessoa é um distúrbio único.
*Perfil de RNA Não-codificante: Existe uma evidência de que as assinaturas que
recaem na expressão de RNA não-codificante podem ser informativas, ou mesmo mais
informativas para a classificação de diferentes tipos de tumor.
CÂNCER E AMBIENTE
O risco de câncer mostra uma variação significativa entre populações diferentes e dentro
da mesma população em diferentes ambientes. Em alguns casos, os agentes ambientais
atuam como mutágenos que causam mutações somáticas; as mutações somáticas, por
sua vez, são responsáveis pela carcinogênese.
 Radiação
A radiação ionizante é conhecida por aumentar o risco de câncer. O risco é
dependente da idade, sendo maior para crianças com menos de 10 anos e para os
idosos.
 Todos nós estamos expostos a algum grau de radiação ionizante pela radiação
ambiental (que varia muito de um local para outro) e exposição médica.
Ainda existem grandes áreas de incerteza sobre a magnitude dos efeitos da 
radiação, especialmente a radiação de baixo nível, nos riscos de câncer.
 Carcinógenos Químicos
Incluem o tabaco, os componentes da dieta, os carcinógenos industriais e os
dejetos tóxicos.
 Carcinoma hepatocelular: Ocorre devido à ingestão da aflatoxina B1, um
potente carcinógeno produzido por um fungo encontrado no amendoim. A
aflatoxina modifica uma base particular em TP53 TSG (p53 da Li-Fraumeni).
 Cigarros: O tabagismo aumenta o risco de câncer de pulmão e câncer de
garganta, bem como de outros cânceres. Alguns fumantes desenvolvem câncer
de pulmão enquanto outros não.
Embora as bases genéticas e bioquímicas exatas para as diferenças aparentes na 
suscetibilidade ao câncer, dentro da população normal, ainda não tenham sido 
determinadas, estas associações podem ter consequências na saúde pública e 
podem, eventualmente, indicar uma maneira de identificar as pessoas que estão, 
geneticamente, em um risco maior de desenvolvimento de câncer.
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