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trabalho de Anomalias Cromossômicas.docx

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Introdução
Nas últimas décadas, grande avanço da genética, tem permitido uma melhor compreensão de muitas doenças e o conhecimento de muitas outras. Estudos genéticos têm sido utilizados para atender aos anseios de um número cada vez maior de especialidades e detectar, o quanto antes, as malformações congênitas, os desvios metabólicos, as doenças heredodegenerativas, as displasias esqueléticas e os demais distúrbios genéticos passíveis de um diagnóstico pré ou pós natal .
As doenças genéticas mais freqüentes classificam-se em Monogênicas (também conhecidas como mendelianas), causadas pelas mutações que ocorrem na sequência de bases de um único gene; Multifatoriais (chamadas também de complexas ou poligênicas), causadas por uma combinação de fatores ambientais e mutações em genes múltiplos e as doenças Cromossômicas que apresentam alterações numéricas e/ou estruturais no conjunto de cromossomos de um indivíduo.
O avanço da genética clínica permitiu maiores esclarecimentos no diagnóstico de diversas anomalias. O aconselhamento genético é um procedimento adotado para informar a ocorrência ou risco de recorrência de uma doença genética, fornecendo aos indivíduos afetados e a seus familiares informações sobre a origem hereditária da doença, possível tratamento, cuidados necessários e planejamento reprodutivo.
Segundo Moraes et al. (2005) as alterações cromossômicas são responsáveis por mais de 60 síndromes identificáveis, afetando 0,7% dos nascidos vivos, 2% das gestações em mulheres acima dos 35 anos e 50% dos abortos espontâneos do primeiro trimestre.
A maioria destes distúrbios está relacionada a não-disjunção meiótica e em humanos está associada principalmente a idade materna avançada. O risco aumenta proporcionalmente com a idade da mãe, devido a diminuição da qualidade dos ovócitos I na meiose.
Para se tornar possível a identificação dessas alterações cromossômicas utiliza-se algumas técnicas, entre elas a citogenética, que é caracterizada como uma ciência que estuda a constituição genética da célula através dos cromossomos. Esta ciência vem se desenvolvendo ao longo dos últimos 45 anos como um método de diagnóstico de inúmeras doenças e também como um recurso na medicina preventiva.
Além da citogenética clássica, uma outra área tem se destacado, a citogenética molecular. Com as descobertas e com as novas tecnologias da biologia molecular, a citogenética vem sendo associada a técnicas recentes dessa área, dentre as quais as principais são a técnica de hibridização in situ fluorescente (FISH) e reação
em cadeia da polimerase (PCR). Essas técnicas possibilitaram a elevação do nível de sensibilidade na detecção de aberrações cromossômicas, além de diminuírem o tempo de espera pelo diagnóstico nos casos de aberrações cromossômicas numéricas e das doenças ligadas ao cromossomo X. De acordo com Moraes et al. (2005) enquanto a análise citogenética clássica desprendia de 20 dias em média para ser concluída, as técnicas de FISH e PCR, requerem 24 a 48 horas. É válido ressaltar que essas técnicas possuem algumas desvantagens como o alto custo, além de impossibilitarem a detecção de alterações cromossômicas estruturais ou mosaicismo. No entanto a biologia molecular, como citado anteriormente, vem para auxiliar a citogenética, não para desvalorizá-la, sendo a citogenética de fundamental importância nos estudos das alterações cromossômicas.
Os cromossomos humanos
Os 46 cromossomos das células somáticas humanas constituem 23 pares. Destes, 22 são semelhantes em ambos os sexos e denominados autossomos. O par compreende os cromossomos sexuais: XX no sexo feminino e XY no masculino. Os membros de um par (descrito como cromossomos homólogos ou apenas homólogos) possuem informações genéticas equivalentes: isto é, possuem os mesmos lóci gênicos na mesma sequência, mas em qualquer lócus específico eles podem ter formas idênticas ou um pouco diferentes, as quais são denominadas alelos. Um membro de cada par dos cromossomos é herdado do pai, o outro da mãe. Normalmente, os membros de um par de autossomos são microscopicamente indistinguíveis um do outro. Nas mulheres, os cromossomos sexuais, os dois cromossomos X, também são indistinguíveis. Nos homens, contudo, os cromossomos sexuais diferem. Um é um X, idêntico aos Xs da mulher, herdado de sua mãe por um homem e transmitido às suas filhas; o outro, o cromossomo Y, é herdado do pai e transmitido aos filhos. Logo mais, observamos algumas exceções à regra simples e quase universal de que as mulheres são XX e os homens, XY.
Estrutura dos cromossomos humanos
Acredita-se que cada cromossomo humano consiste numa dupla hélice de DNA contínua e única; isto é, cada cromossomo é uma molécula de DNA de duplo filamento longo e linear. (A única exceção é o pequeno cromossomo mitocondrial circular.) No genoma humano, o tamanho dessas moléculas lineares varia de cerca de 50 milhões de Paes de bases (Acredita-se que cada cromossomo humano consiste numa dupla hélice de DNA contínuos e única; isto é, cada cromossomo é uma molécula de DNA de duplo filamento longa e linear. (A única exceção é o pequeno cromossomo mitocondrial circular.) No genoma humano, o tamanho dessas moléculas lineares varia de cerca de 50 milhões de pares de bases (para o menor cromossomo, o 21) a 250 milhões de pares de bases (para o maior cromossomo, o 1). Contudo, os cromossomos não são hélices duplas de DNA desguarnecidas. A molécula de DNA do cromossomo existe como um complexo com uma família de proteínas cromossômicas básicas denominadas histonas e com um grupo heterogêneo de proteínas ácidas não-histonas que estão bem menos caracterizadas. Este complexo de DNA e proteína denomina-se cromatina. Há cinco tipos principais de histonas, designadas H1, H2A, H2B, H3 e H4. Elas desempenham um papel crucial no acondicionamento apropriado da fibra de cromatina, o que se evidencia pela notável conservação da sequência de aminoácidos de H2A. H2B, H3 e H4 ao longo da evolução, mesmo entre espécies tão diversas quanto a galinha e o homem. Duas cópias de cada uma dessas quatro histonas constituem um octâmero, em torno do qual um segmento de dupla hélice de DNA se enrola, como uma linha em torno de um carretel. Cerca de 140 pares de bases de DNA estão associados a cada centro de histona, realizando quase duas voltas o em torno do octâmero. Após um segmento de DNA, “espaçador" curto (20 a 60 pares de bases), forma-se o centro seguinte de complexo de DNA, e assim por diante, conferindo à cromatina a aparência de contas num cordão. Cada complexo de DNA com histonas centrais e considerado um nucleossomo, a unidade estrutural básica da cromatina. A histona H1, cuja sequência de aminoácidos varia mais entre as espécies do que as das histonas centrais, parece ligar-se ao DNA na margem de cada nucleossomo, na região espaçadora internucleossomica. A quantidade de DNA associada a cada unidade de cromatina, incluindo o nucleossomo central e a região espaçadora, é de cerca de 200 pares de bases.
ANORMALIDADES DO NUMERO DE CROMOSSOMOS
Um complemento de cromossomos com qualquer número que não o normal é denominado heteroplóide. Um múltiplo exato do número haplóide(n) de cromossomos chama-se euplóide, e qualquer outro número é aneuplóide.
Triploidia e tetraploidia
Além do número diplóide (2n) típico das células somáticas normais, às vezes relatam-se dois outros complementos cromossômicos euplóides, triplóide (3n) e tetraplóide(4n). Observaram-se a triploidia e tetraploidia em fetos, e alguns bebês triplóides nasceram vivos, embora sua sobrevida fosse curta. A triploidia provavelmente resulta de falha de uma das divisões da maturação no ovócito ou, geralmente, no espermatozóide. A expressão fenotípica de um cariótipo triplóide depende da fonte do conjunto de cromossomos extras; os triplóides com um conjunto extra de cromossomos paternos têm uma placenta anormal e são classificados como molas hidatiformes parciais, mas aqueles com um conjunto adicional de cromossomos maternos não se classificam assime são abortados espontaneamente mais cedo na gravidez. Os tetraplóides sempre são 92, XXXX ou 92, XXYY, sugerindo que a tetraploidia resulta de uma falha da conclusão de uma divisão por clivagem inicial do zigoto.
Aneuploidia
 A aneuploidia é o tipo mais comum e clinicamente significativo de distúrbios dos cromossomos humanos, ocorrendo em pelo menos 3 a 4% das gestações reconhecidas. Embora por definição uma pessoa seja aneuplóide se possuir mais ou menos cromossomos do que um múltiplo exato do conjunto haplóide, a maioria dos pacientes aneuplóides apresenta trissomia (três em vez do par mal de um cromossomo) ou, menos frequentemente, monossomia (apenas um representante de um cromossomo). A trissomia ou monossomia tem consequencias fenotípicas severas.
 A trissomia pode envolver qualquer cromossomo do conjunto, mas a trissomia de um cromossomo inteiro raramente é compatível com a vida. O tipo mais comum em recém-nascidos vivos é, indubitavelmente, a trissomia dos 21 (cariótipo 47,XX ou XY + 21), a constituição cromossômica encontrada em 95% dos pacientes com a síndrome de Down. A monossomia de um cromossomo inteiro quase sempre é letal; uma exceção importante é a monossomia do cromossomo X.
As causas da aneuploidia ainda não são bem compreendidas, mas sabe-se que, seja qual for o mecanismo molecular subjacente, o mecanismo cromossômico mais comum é a não-disjunção meiótica, uma falha da separação de um par de cromossomos durante uma das duas divisões meióticas, em geral durante a meiose I. As consequências da não-disjunção durante a meiose I e a meiose II são diferentes. Se o erro ocorrer durante a meiose I, o gameta com 24 cromossomos contém os membros paterno e materno do par. Se a divisão envolvida for a meiose II, o gameta com o cromossomo extra contém duas cópias do cromossomo paterno ou materno. (Contudo, quase certamente ocorreu recombinação na meiose I precedente, resultando em algumas diferenças genéticas entre as cromátides e, assim, cromossomos-filhos.
Para determinar a origem parental do erro e o estágio meiótico no qual ocorreu, e saber se existe uma associação entre não-disjunção e recombinação, usaram-se sondas de DNA polimorfo abrangendo o braço longo do cromossomo 21 e heteromorfismos citogenéticos do braço curto. Em muitos casos a análise dos marcadores nos cromossomos dos pais e do paciente aneuplóide revela o estágio e a origem parental erro 
Descreveram-se formas mais complicadas de aneuploidia múltipla. Eventualmente, um gameta possui um representante extra de mais de um cromossomo. A não-disjunção pode dar-se em divisão meióticas sucessivas ou por acaso nos gametas masculino feminino simultaneamente, resultando em zigotos com números bizarros de cromossomos, que são raríssimos à exceção dos cromossomos sexuais. A não-disjunção também pode ocorrer numa divisão mitótica após a formação do zigoto. Caso isto aconteça numa divisão por clivagem inicial, pode sobrevir mosaicismo clinicamente significativo. Em algumas linhagens celulares malignas e algumas culturas celulares, a não-disjunção mitótica acarreta cariótipos altamente anormais. 
ANORMALIDADES DA ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS 
Os rearranjos estruturais resultam de quebra cromossômica, seguida de reconstituição numa combinação anormal. O rearranjo pode ocorrer de muitas maneiras, todas elas mais raras que aneuploidia; o tipo mais comum, uma translocação balanceada (recíproca ou robertsoniana, a serem discutidas), está presente em cerca de 1 em 500 recém-nascidos. A troca de cromossomos ocorre espontaneamente numa baixa frequência e também pode ser induzida por agentes causadores de quebras (clastógenos) como radiação ionizante, algumas infecções virais e muitas substâncias químicas. A exemplo das anormalidades numéricas, os rearranjos estruturais podem estar presentes em todas as células de uma pessoa ou na forma em mosaico.
Os rearranjos estruturais são definidos como balanceados, se o conjunto de cromossomos possuir o complemento normal de informações genéticas, ou não-balanceados, se houver informações a mais ou a menos. Alguns rearranjos são estáveis, capazes de passar por divisões celulares inalterados, enquanto outros são instáveis. Para ser estável, um cromossomo rearranjado deve ter elementos estruturais normais, incluindo um único centrômero funcional e dois telômeros.
Rearranjos não-balanceados
 Nos rearranjos não-balanceados, o fenótipo provavelmente é anormal por causa de deleção, duplicação, ou (em alguns casos) ambas. A duplicação de parte de um cromossomo é comparável à trissomia parcial; a deleção acarreta uma monossomia parcial. Qualquer alteração que abalar o equilíbrio normal dos genes funcionais pode resultar em desenvolvimento anormal.
Deleção 
Deleção é a perda de um segmento cromossômico, resultando em desequilíbrio do cromossomo. O portador de uma deleção (com um homólogo normal e um homólogo deletado) é hemizigótico para as informações genéticas no segmento correspondente do homólogo normal. As consequências clínicas dependem do tamanho do segmento deletado e do numero e funções dos genes que contém.
Uma deleção pode ser terminal ou intersticial. As deleções podem originar-se simplesmente por quebra cromossômica e perda do segmento acêntrico. Por outro lado, um crossing-over desigual entre cromossomos homólogos desalinhados ou cromátides-irmãs é responsável por deleção em alguns casos. As deleções também são geradas por segregação anormal a partir de uma translocação ou inversão balanceada.
As técnicas de bandeamento de alta resolução podem revelar deleções pequenas demais para serem vistas em metáfases comuns. Para ser identificável citogeneticamente por bandeamento de alta resolução, uma deleção deve abranger no mínimo 2.000 a 3.000 Kb, mas deleções cariotipicamente indetectáveis com consequências fenotípicas foram detectadas por técnicas moleculares (Ledbetter e Cavenee, 1989). Pequenas deleções dentro de genes, ou estendendo-se sobre vários genes contíguos, são mecanismos reconhecidos de mutação. 
Identificaram-se numerosas deleções na investigação de pacientes dismórficos e no diagnóstico pré-natal, mas o conhecimento dos genes funcionais perdidos nos segmentos deletados e sua relação com as consequências fenotípicas é extremamente limitado no presente. Diversas síndromes dismórficas estão associadas a deleções citogeneticamente visíveis. 
Duplicações 
As duplicações, a por exemplo das deleções, podem originar-se crossing-over desigual ou por segregação anormal da meiose num portador de uma translocação ou inversão. Em geral a duplicação parece ser bem menos nociva que a deleção. Contudo, como a duplicação num gameta resulta em desequilíbrio cromossômico, e como as quebras cromossômicas que a geram podem romper genes, a duplicação frequentemente produz alguma anormalidade fenotípica.
Embora muitas duplicações tenham sido descritas, bem poucas, de qualquer tipo, foram estudadas até agora, e generalizações sobre os fenótipos associados seriam prematuras. Entretanto certos fenótipos parecem estar associados a duplicações de determinadas regiões cromossômicas. 
Cromossomos em anel 
Os cromossomos em anel formam-se quando um cromossomo sofre duas quebras e as extremidades rompidas se reúnem numa estrutura circular. Se o centrômero estiver dentro do anel, os dois fragmentos distais, carentes de um centrômero, são perdidos. Os cromossomos em anel são bastante raros, mas foram detectados em todos os cromossomos humanos. 
Os cromossomos em anel encontram dificuldades na mitose, quando as duas cromátides-irmãs tentam separar-se na anáfase. Pode ocorrer quebra do anel seguida de fusão, sendo, assim, gerados anéis maiores e menores. Em virtude dessa instabilidade mitótica, não é incomum observa-se cromossomos em anel apenas numa dada proporção das células.
Isocromossomos 
Um isocromossomo é um cromossomo no qual um braço está ausente e o outro, duplicado. Portanto, uma pessoa com 46 cromossomosque possui um isocromossomo tem uma única cópia do material genético de um braço e três cópias do material genético do outro braço ou, em suma, é parcialmente monossômica e parcialmente trissômica. Uma pessoa com dois homólogos normais além do isocromossomo é tetrassômica para o braço envolvido no isocromossomo. Embora não se conheça precisamente a formação dos isocromossomos, documentaram-se pelo menos dois mecanismos: (1) divisão errônea através do centrômero na meiose II e (2) translocação de um braço de um cromossomo para seu homólogo (ou cromátide-irmã) na borda proximal do outro braço, adjacente ao centrômero.
O tipo mais comum é um isocromossomo do braço longo tipo do cromossomo X, i(Xq), em indivíduos com a síndrome de Turner. No entanto, também foram descritos isocromossomos de vários autossomos, incluindo braço do cromossomo 18, i(18p), e do braço curto do cromossomo 12, i(12p). Os isocromossomos também são observados com frequência em cariótipos de tumores sólidos e de cânceres hematológicos. 
Cromossomos dicêntricos 
São um tipo raro de cromossomo anormal no qual dois segmentos cromossômicos (de cromossomos diferentes ou das duas cromátides de um único), cada um com um centrômero, fundem-se extremidade a extremidade, com perda dos seus fragmentos acêntricos. Em virtude de seus dois centrômeros, os cromossomos dicêntricos tendem a quebrar-se na anáfase; contudo, se os dois centrômeros estiverem próximos, ou se um for inativado (Ther man et al., 1974), um cromossomo dicêntrico pode ser estável. Tais cromossomos às vezes são denominados “pseudodicêntricos”. Os pseudodicêntricos mais comuns envolvem um ou ambos os cromossomos sexuais.
Rearranjos balanceados 
Os rearranjos cromossômicos não costumam ter nenhum efeito fenotípico se forem balanceados, porque todas as informações genéticas estão presentes, embora de modo diferente. Contudo, os rearranjos estruturais representam uma ameaça à geração seguinte, porque os portadores produzem uma alta frequência de gametas não-balanceados e, portanto, tem um risco aumentado de uma progênie anormal com cariótipos não-balanceados. Há também a possibilidade de que uma das quebras cromossômicas destrua um gene, levando a mutação. Esta é uma causa bem documentada de doenças ligadas ao X em mulheres portadoras de translocações X; autossomo. As translocações balanceadas são mais comuns em indivíduos com retardamento mental institucionalizados, em casais que tiveram dois ou mais abortos espontâneos e em homens inférteis do que na população em geral 
Inversões 
Uma inversão ocorre quando um único cromossomo sofre duas quebras e é reconstituído com o segmento entre as quebras invertido. As inversões são de dois tipos: paracêntricas (ao lado do centrômero) nas quais as duas quebras ocorrem num braço e pericêntricas (ao redor do centrômero), quando há uma quebra em cada braço. Como as inversões paracêntricas não alteram a proporção dos braços do cromossomo, são identificáveis apenas por bandeamento se o forem. As inversões pericêntricas são mais fáceis de identificar citogeneticamente porque podem alterar a proporção dos braços cromossômicos além do padrão de bandeamento.
 Uma inversão geralmente não causa um fenótipo anormal nos portadores, pois é um rearranjo balanceado. Sua importância médica é para a progênie: o portador de um dos tipos de inversão corre o risco de produzir gametas anormais que podem levar a uma prole não-balanceada. As consequências dos dois tipos de inversão são diferentes. Quando uma inversão está presente, uma alça é formada durante o pareamento dos cromossomos na meiose I. A recombinação, que é uma característica normal da meiose I, torna-se um pouco suprimida dentro de alças de inversão, mas não é suprimida completamente e tende a ocorrer com inversões maiores.
Translocações
A translocação envolve a troca de segmentos entre cromossomos não homólogos. Há dois tipos principais: a translocação recíproca e a robertsoniana. 
Translocações recíprocas. Este tipo de rearranjo resulta da quebra de cromossomos não homólogos, com troca recíproca dos segmentos soltos. Em geral, apenas dois cromossomos são envolvidos e, como a troca é recíproca, o número total de cromossomos é inalterado. Também existem translocações complexas raras envolvendo três ou mais cromossomos. As translocações recíprocas costumam ser inofensivas, mas, a exemplo de outros rearranjos estruturais balanceados, estão associadas a um alto risco de gametas não-balanceados e progênie anormal. Relativamente comuns e encontradas em cerca de 1 em 500 recém-nascidos, são descobertas durante o diagnóstico pré-natal ou quando os pais de uma criança anormal com uma translocação não-balanceada são cariotipados.
Quando os cromossomos do portador de uma translocação recíproca balanceada se pareiam na meiose, forma-se uma figura quadrirradial (em forma de cruz). Geralmente na anáfase os cromossomos se segregam a partir desta configuração de três maneiras possíveis, descritas como segregação alternada, adjacente 1 e adjacente 2. A primeira, o tipo habitual de segregação 2:2, produz gametas balanceados que possuem um complemento de cromossomo normal ou os dois cromossomos com translocação. Na segregação adjacente-1, os centrômeros homólogos se segregam, enquanto na adjacente-2 fornecem (que é rara), os centrômeros homólogos seguem para a mesma célula-filha. As segregações adjacentes-1 e adjacentes-2 fornecem gametas não-balanceados. Existem outras complicações meióticas possíveis, em particular o risco de não-disjunção, resultando numa segregação 3:1 ou mesmo 4:0.
Translocações robertsonias. Este tipo de rearranjo envolve dois cromossomos acrocêntricos que se fundem próximo à região do centrômero com perda dos braços curtos. O cariótipo balanceado resultante tem apenas 45 cromossomos, incluindo o cromossomo com translocação, que na verdade é constituído pelos braços longos de dois cromossomos. Como os braços curtos dos cinco pares de cromossomos acrocêntricos possuem cópias múltiplas de genes do RNA ribossômico, a perda dos braços curtos de dois destes cromossomos não é nociva. 
Embora o portador de uma translocação robertsoniana seja fenotipicamente normal, há um risco de gametas não-balanceados e, por conseguinte, de prole não-balanceada. A maior importância clínica deste tipo de translocação é que os portadores de uma translocação envolvendo o cromossomo 21 estão sob o risco de produzir uma criança com síndrome de Down por translocação, a anormalidade estrutural humana mais comum. 
Inserções. Uma inserção é um tipo não recíproco de translocação que ocorre quando o segmento removido de um cromossomo é inserido num cromossomo diferente, em sua orientação habitual ou invertida. Como exigem três quebras cromossômicas, as inserções são relativamente raras. A segregação anormal num portador do segmento inserido, bem como progênie normal e portadores balanceados.
Cromossomos marcadores
Às vezes veem-se os cromossomos marcados muito pequenos em culturas de cromossomos, geralmente num estado em mosaico. De regras existem além do complemento cromossômico normal e, assim, são denominados cromossomos supranumerários. Embora superficialmente pareça ser uma anormalidade numérica, um cromossomo marcador também é um rearranjo estrutural. Os citogeneticistas consideram os marcadores muito difíceis de caracterizar especificamente, mesmo por técnicas de alta resolução, porque são tão pequenos que o padrão de balanceamento é ambíguo ou inaparente. Contudo, as técnicas mais recentes de citogenética molecular envolvendo hibridização in situ de fluorescência com sondas de DNA permitem a identificação. Os cromossomos marcadores diminutos consistem, muitas vezes, em pouco mais do que heterocromatina cêntrica. Entretanto, os maiores contêm algum material de um ou ambos os braços cromossômicos, criando um desequilíbrio em quaisquer genes que estejam presentes. Devido ao problema de identificação, é difícil avaliar a importância clínica de um marcador,e o achado de um marcador num cariótipo fetal pode representar um problema sério na avaliação e informação genética.
Certos cromossomos supranumerários, duplicação de parte do braço longo do cromossomo 22, associa-se a uma síndrome dismórfica rara, conhecida com síndrome do olho de gato. Os pacientes com essa síndrome extremamente variável, na qual os achados mais comuns são coloboma da íris e atresia anal, possuem um complemento quádruplo do segmento cromossômico envolvido.
Síndrome de Down
A síndrome de Down, ou trissomia do 21, é, de longe, o mais comum e mais bem conhecido distúrbio cromossômico e a causa genética mais comum de retardo mental moderado. A cada 800 nascimentos vivos, cerca de uma criança nasce com síndrome de Down, e entre crianças nascidas vivas e fetos de mulheres com 35 anos de idade ou mais, a incidência é mais levada. 
A síndrome foi descrita clinicamente pela primeira vez por Langdon Down, em 1866, porém sua causa permaneceu como um profundo mistério por quase um século. Duas marcantes características chamaram atenção nesta população: a idade materna aumentada e uma distribuição peculiar entre famílias - concordância entre gêmeos monozigóticos, porém quase completa discordância entre gêmeos dizigóticos e outros membros da família. Embora tenha sido reconhecido, no início de 1930, que uma anormalidade cromossômica poderia explicar estas observações, naquela época ninguém estava preparado para acreditar que humanos são realmente propensos a ter a normalidades cromossômicas. No entanto, quando técnicas para análise detalhada dos cromossomos humanos tornaram-se disponíveis, a síndrome de Down foi uma das primeiras condições a ser examinada cromossomicamente. Em 1959, ficou estabelecido que muitas crianças com síndrome de Down tinham 47 cromossomos, sendo o em membro extra um cromossomo acrocêntrico pequeno, que desde então tem sido designado como cromossomo 21.
Fenótipo 
A síndrome de Down pode geralmente ser diagnosticada ao nascimento ou logo após, por suas características dismórfica, que variam entre os pacientes, mas, entretanto, produzem um fenótipo distinto. A hipotonia pode ser a primeira anormalidade observada por no recém-nascido. Além dos aspectos faciais dismórfica característicos evidentes mesmo para o observador não treinado, os pacientes apresentam estatura reduzida e braquicefalia com a região occipital achatada. O pescoço é curto, com frouxidão da pele na nuca. A ponte nasal é baixa; as orelhas são baixa implantação e têm uma aparência dobrada características; os olhos apresentam as manchas de Brushfield que circulando a íris; e a boca é aberta, frequentemente mostrando a língua protrusa e sulcada. O epicanto típico e a inclinação da fissura palpebral para cima deram origem ao termo mongolismo, usado no passado para referir-se a esta condição, mas, atualmente, considerado inapropriado. As mãos são curtas e largas, frequentemente com uma prega transversa palmar única (“ prega simiesca”) e o quinto dedo encurvado, ou clinodactilia. Os dermatóglifos (padrões de linhas dermopapilares) são altamente característicos. Os pés apresentam uma maior separação entre o hálux e o segundo dedo, com um sulco estendendo-se proximalmente até a superfície plantar.
A principal causa de interesse na síndrome de Down é o retardo mental. Mesmo durante infância, a criança pode não exibir atraso no desenvolvimento; o atraso pode é geralmente evidente ao final do primeiro ano de vida. O coeficiente de inteligência (QI) é geralmente entre 30 e 60, quando a criança tem idade suficiente para ser testada. Nao obstante, muitas crianças com síndrome de Down tornam-se pessoas alegres, responsivas e autoconfiantes, apesar de suas limitações. 
A cardiopatia congênita está presente em pelo menos um terço de todos os lactentes nascidos com síndrome de Down e em uma proporção algo mais alta nos abortos com a síndrome. Certas malformações, tais como atresia duodenal e fístula traqueoesofágica, são muito mais comuns na síndrome de Down do que em outros distúrbios. Há um alto grau de variabilidade no fenótipo de indivíduos com síndrome de Down; anormalidades específicas são detectadas em quase todos os pacientes, porém outras são observadas apenas em um subgrupo de casos. 
Cada um desses defeitos congênitos deve refletir algum grau de efeito direto ou indireto da expressão excedente de um ou mais genes do cromossomo 21 em eventos padronizados durante o início do desenvolvimento. Estudos em larga escala de expressão de genes têm mostrado que uma proporção significativa de genes codificados no cromossomo 21 é expressa em níveis mais altos em amostras de cérebro e coração de indivíduos com síndrome de Down do que em amostras correspondentes em indivíduo euplóides. Como o catalogo completo dos genes do cromossomo 21 é conhecido, os esforços atuais estão direcionados para a determinação de quais genes são responsáveis por fenótipos específicos. 
Sobrevida Pré-natal e Pós-natal 
Em virtude de a síndrome de Down representar cerca da metade de todas as anormalidades identificadas no período pré-natal, a incidência de síndrome de Down observada em nascidos vivos, em amniocenteses e em amostras de vilosidades coriônicas em mães de diferentes idades, pode fornecer uma base para estimar a quantidade de perda fetal entre a 11a e 16a semanas de vida, e entre a 16a semana e o nascimento. Em todas as idades maternas, ocorre alguma perda entre a 11a e 16a semanas(como seria esperado pela alta taxa de anormalidades cromossômicas vista em abortos espontâneos) e uma perda adicional posteriormente na gravidez. De fato, provavelmente, apenas 20% a 25% dos conceptos com trissomia do 21 sobre- vivem ao nascimento. 
Entre os conceptos com síndrome de Down, aqueles com menor probabilidade de sobreviver são os portadores de cardiopatia congênita; cerca de um quarto dos nascidos vivos com cardiopatia congênita morre antes do primeiro aniversário. Há um risco aumentado em 15 vezes para leucemia entre pacientes com síndrome de Down que sobrevivem ao período neonatal. Demência precoce associada a achados neuropatológicos de doença de Alzheimer (atrofia cortical, dilatação ventricular e emaranhado neurofibrilar) afeta aproximadamente 90% todos os pacientes com síndrome de Down, ocorrendo várias décadas antes da idade inicial típica de surgimento da doença de Alzheimer na população em geral. 
Os Cromossomos na Síndrome de Down
O diagnostico clínico da síndrome de Down geralmente não apresenta nenhuma dificuldade em particular. No entanto, o cariótipo é necessário para confirmação e para fornecer a base para a informação genética. Embora o cariótipo anormal específico responsável pela síndrome de Down geralmente tenha pouco efeito sobre o fenótipo do paciente, ele é essencial para determinar obre o risco de recorrência. 
 Trissomia do 21: Cerca de 95% de todos os pacientes com síndrome de Down possuem trissomia do o dos cromossomo 21, resultado da não-disjunção meiótica do par de cromossomos 2. Como ja tinha sido notado, o risco de ter uma criança com trissomia do 21 aumenta com a idade materna, especialmente apos os 30 anos. O erro meiótico responsável pela trissomia geralmente ocorre durante a meiose materna (cerca de ente 90% dos casos), predominantemente na primeira divisão meiótica, porém aproximadamente 10% dos casos ocorrem na meiose paterna, geralmente na segunda divisão meiótica. 
Translocação Robertsoniana: Gerca de 4% dos pacientes com síndrome de Down têm 46 cromossomos, com uma translocação robertsoniana envolvendo o cromossomo 21Q e o braço longo de um outro cromossomo acrocêntrico (geralmente o cromossomo 14 ou 22). O cromossomo translocado substitui um dos cromossomos acrocêntricos normais e o cariótipo do paciente com síndrome de Down com translocação robertsoniana entre os cromossomos 14 e 21 e, portanto, 46.XX ou 46,XY, rob(14:21)(q10; q10), +21. Como um cromossomo também pode ser designado der(14:21), ambas as nomenclaturas são usadasna prática. De fato, pacientes com translocação robertsoniana envolvendo o cromossomo 21 são trissomicos para os genes do segmento 21q.
Diferentemente da trissomia do 21 padrão, a síndrome de Down com translocação não evidencia relação com a idade materna, mas há uma recorrência relativamente alta em famílias nas quais um dos pais, especialmente a mãe, é um portador de translocação. Por esta razão, o cariótipo dos pais e, possivelmente, dos irmãos, é essencial antes de fornecer uma informaçao de genética acurada. 
Um portador de translocação robertsoniana envolvendo os cromossomos 14 e 21 tem apenas 45 cromossomos; um cromossomo 14 e um cromossomo 21 são perdidos e substituídos pelo cromossomo translocado. Teoricamente, há seis possíveis tipos de gametas, porém três deles parecem ser incapazes de levar a uma prole viável. Dos três tipos viáveis, um é normal, um é balanceado, e um é não-balanceado, tendo tanto o cromossomo translocado como o cromossomo 21 normais. Em combinação com o gameta normal, isto geraria uma criança com síndrome de Down por translocação. Teoricamente, os três tipos de gametas sao produzidos em números iguais, e então, o risco teórico de ter uma criança com síndrome de Down seria de 1 em 3. No entanto, estudos populacionais têm mostrado que os complementos do cromossomo não-balanceado aparecem em apenas cerca de 10% a 15% da prole de mães portadoras e em apenas um pequeno percentual na prole de pais portadores de translocações envolvendo o cromossomo 21.
 Translocação 21q21: O cromossomo com translocação 2lq21q é um cromossomo composto de dois braços longos do cromossomo 21; isto é visto em um pequeno percentual de pacientes com síndrome de Down. Acredita-se que sua origem seja um isocromossomo, em vez da translocação robertsoniana. Muitos desses casos parecem surgir após a formação do zigoto e, por conseguinte, o risco de recorrência é baixo. Apesar disso, é particularmente importante avaliar se um genitor é um portador (ou um mosaico), porque todos os gametas de um portador de tal cromossomo devem conter ou o cromossomo 21q21q, com sua dose dupla de material genético do cromossomo 21, ou sua falta e, portanto, não ter cromossomo 21 representativo. A prole potencial, por conseguinte, tem ou síndrome de Down ou monossomia do 21, que é raramente viável. Portadores mosaicos apresentam risco de recorrência aumentado, e então o diagnóstico pré-natal deveria ser considerado em qualquer gravidez subsequente.
Síndrome de Down Mosaico: Cerca de 2% dos pacien ser Sindrome de Down são mosaicos, geralmente com um cariótipo formado por uma população de células normais ou com trissomia do 21. O fenótipo pode ser mais brando do que o de uma trissomia do 21 típica, porém há uma ampla variabilidade de fenótipos entre pacientes mosaicos, possivelmente refletindo a proporção variável de células com trissomia do 21 no embrião durante o início do desenvolvimento. Estes pacientes identificados como mosaicos de síndrome de Down provavelmente representam os casos mais severos clinicamente, porque pessoas levemente afetadas têm menor probabilidade de serem cariotipadas. 
Trissomia do 21 Parcial: Muito raramente, a síndrome de Down é diagnosticada em um paciente em que apenas o braço longo do cromossomo 21 está triplicado e um paciente com síndrome de Down com anormalidade cromossômica não visível citogeneticamente é ainda mais raramente identificado. Estes pacientes são de particular interesse, porque eles podem mostrar qual região do cromossomo 21 é provavelmente responsável por componentes específicos do fenótipo da síndrome de Down e quais regiões podem ser triplicadas sem causar aquele aspecto do fenótipo. 
Embora o cromossomo 21 contenha apenas uma pequena centena de genes, tentativas correlacionar a dosagem tripla de genes específicos com aspectos específicos do fenótipo da síndrome de Down têm tido sucesso limitado até agora. O mais notável sucesso foi a identificação de uma região que é critica para defeitos cardíacos vista em 40% dos pacientes com síndrome de Down. Separar os genes específicos cruciais para a expressão do fenótipo da síndrome de Down daqueles que meramente ocorrem para constituir o cromossomo 21 é um foco das investigações atuais, especialmente com o rato como modelo hospedeiro. O rato criado para conter dosagem extra de genes do cromossomo humano 21 (ou mesmo uma copia quase completa do cromossomo 21) pode exibir anormalidades fenotípicas no comportamento, funcionamento cerebral e desenvolvimento cardíaco, e isto é um campo potencialmente promissor de pesquisas. 
Etiologia da Trissomia do 21 
Embora a base cromossômica da síndrome de Down esteja clara, a causa da anormalidade cromossômica ainda é pouco entendida. O alto percentual de casos de trissomia dos 21 em que o gameta anormal origina-se durante a primeira divisão meiótica materna sugere que alguma coisa envolvendo a primeira divisão meiótica materna é a causa de base. Em virtude do risco aumentado de síndrome de Down para mães mais velhas, uma possibilidade óbvia é o modelo do "ovócito velho”; tem sido sugerido que quanto velho o ovócito, maior será a chance de ocorrer erro durante a disjunção dos cromossomos. Ovócitos velhos podem ser menos hábeis em superar a suscetibilidade à não-disjunção estabelecida pela maquinaria da recombinação. Uma característica marcante deste modelo (e uma que muito complica sua investigação) é que o evento etiológico que leva ao nascimento de uma criança com síndrome de Down hoje pode ter ocorrido há 35 ou 40 anos, quando a mãe da criança era ela própria um feto cujos ovócitos primários estavam na prófase da primeira divisão meiótica. Apesar do reconhecimento da importância da associação entre os padrões de recombinação e a segregação um completo entendimento da não-disjunção do cromossomo 21 e do da idade materna continua sendo indescritível. 
SINDROME DE TURNER
Cerca de 1% dos embriões femininos com monossomia do X sobrevive. A incidência de 45, X, ou síndrome de Turner, em meninas recém-nascidas é de aproximadamente 1 em 8.000 nas- cimentos vivos(Hall. 1996). Metade dos indivíduos afetados tem 45. X: a outra metade tem uma gama de anormalidades de um cromossoma sexual. O fenótipo da síndrome de Turner é feminino. As características sexuais secundárias não se desenvolvem em 90% das meninas afetadas, tornando necessária a substituição hormonal(Hall, 1996). Fenótipo refere-se às características morfológicas de um indivíduo tais como determinadas pelo genótipo e pelo ambiente no qual são expressas (Thompson et al.. 1991). A anormalidade cromossômica da monossomia do X é a anormalidade citogenética mais comum observada em seres humanos nascidos vivos e em fetos que abortam espontaneamente, e ela é responsável por cerca de 18% de todos os abortos causados por anormalidades cromossômicas. O erro na gametogênese (não-disjunção) que causa a monossomia do X, quando pode ser identificada, está no gameta do pai em cerca de 75% dos casos; i.e.. Geralmente é o cromossoma X do pai que está ausente. Na síndrome de Turner, a constituição cromossômica mais comum é 45. X: entretanto, quase 50% destas pessoas têm outros cariótipos (Hook e Warburton, 1983). Para o significado clínico destas constituições cromossômicas, p.ex.. um cariótipo mosaico de 45. X 46. XX. ver Thompson et al. Cl991). 
Síndrome de Edwards
Também conhecida como Trissomia 18, a síndrome de Edwards é uma doença genética causada por uma trissomia do cromossomo 18, ou seja, uma condição em que a pessoa carrega três cópias do cromossomo 18, em vez de duas. A Síndrome de Edwards foi descrita pelo geneticista britânico John H. Edwards em 1960.
A cópia extra do cromossomo 18, presente em pessoas com a síndrome de Edwards, pode acontecer de três formas distintas: completa, parcial ou aleatória. E muito embora existam esses três diferentes tipos da Síndrome de Edwards, isso nãosignifica que a trissomia parcial do cromossomo 18 seja melhor ou menos pior do que a trissomia completa. Para cada tipo da doença há uma série de peculiaridades que prejudicam muito a qualidade de vida dos portadores. Por isso é muito difícil estabelecer um padrão de sinais e sintomas para cada criança pegando como base o tipo da doença que ela tem.
Na maioria dos casos de trissomia do cromossomo 18 é encontrado as seguintes características clinicas: baixo peso, crises de cianose (coloração azulada da pele ou das mucosas), tremores e convulsões, hipoplasia genital, hérnia diafragmática, fenda facial, onfalocele (hérnia umbilical), atresia esofágica, rins em ferradura e defeito do septo ventricular.
Dentre os portadores da síndrome, indivíduos do sexo feminino apresentam uma ligeira predominância da doença. A idade materna avançada também é um fator importante para uma maior incidência da síndrome como ocorre na Síndrome de Down. Quanto à origem parental, estudos revelam que, em 85% dos casos, o cromossomo 18 extra é proveniente de erro da meiose materna e em 15% de meiose paterna.
A trissomia do 18 apresenta um prognóstico bastante limitado, 95% dos conceptos morrem como embriões ou fetos e 5 a 10% vivem o primeiro ano após o nascimento. Segundo Chen (2009) para os recém-nascidos vivos com essa trissomia a probabilidade estimada de sobrevida de um mês de idade é de 38,6% e de um ano de idade é de 8,4%(6).
Trissomia 18 completa: Este é o tipo mais comum da síndrome, que ocorre em cerca de 95% dos casos. Por trissomia completa, nos referimos ao fato de o cromossomo extra estar presente em todas as células do corpo do indivíduo. Este tipo de trissomia não é hereditária e tampouco é provocada por qualquer descuido cometido pelos pais durante ou antes da gravidez.
Trissomia 18 parcial: As trissomias parciais são muito raras. Elas ocorrem quando apenas parte de um cromossomo extra está presente. Esses casos podem ter raiz hereditária. Muito raramente, um pedaço do cromossomo 18 se apega a outro cromossomo antes ou após a concepção. Desta forma, pessoas afetadas por este tipo da síndrome têm as duas cópias do cromossomo 18, além de um pedaço "parcial" do material extra do cromossomo 18.
Trissomia 18 aleatória: Este terceiro tipo da Síndrome da Edwards também é extremamente raro. Ele ocorre quando o cromossoma extra está presente em algumas, mas não em todas, as células do corpo. Assim como acontece com a forma completa da Trissomia 18, este tipo da doença, conhecida popularmente como “mosaico”, também não é hereditário e é uma ocorrência aleatória que ocorre durante a divisão celular.
Conclusão
Neste trabalho foi realizado uma pesquisa bibliográfica de três tipo de síndromes cromossômicas, O avanço na clínica médica, auxiliando em casos de princípios de aborto, possibilitou uma maior probabilidade das gestações chegarem a termo. Este fato poderia explicar o aumento de incidência em algumas síndromes relatadas nos últimos anos. Outra causa que pode estar relacionada com esse aumento é o fato de que atualmente muitas mulheres estão priorizando sua realização profissional e tendo filhos com idades mais avançadas, dessa forma, contribuindo para a elevação da probabilidade de ocorrência de alguma alteração cromossômica no feto.

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