DM1 e DM2

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DIABETES MELLITUS
Etiopatogenia do Diabetes Tipo 1 e Tipo 2:
Conceito, Classificação e Diagnóstico 
Dra. Marcela F.C. Azevedo
Disciplina de Endocrinologia
PÂNCREAS
Células β – 73 a 75% - INSULINA
Células α – 18 a 20% - GLUCAGON
Células δ – 4 a 6% - SOMATOSTATINA
Células PP - 1% - Polipeptídeo Pancreático
Insulina
PRÓ-INSULINA
PRÉ-PRO-INSULINA 
( sintese Polirribossomos )
PRÓ-INSULINA 
 - CADEIA B 
 - CADEIA A 
 - PEPTÍDEO C
Clivagem no RE
INSULINA + PEPTÍDEO C
Acondicionados em GRÂNULOS SECRETORES no aparelho de Golgi
Endopeptidases no RE
Secreção: GLICEMIA
Regulação da glicemia por ação de transporte de glicose, ácidos graxos e aminoácidos nos adipócitos, músculo esquelético e fígado 
Dra. Marcela F.C. Azevedo
SECREÇÃO:
- Pulsátil
- Liberação de PEPTÍDIO C e INSULINA
 Circula na forma livre , meia-vida 3-8 min
 Basal em reposta à produção hepática de glicose
 Bolus ou pós-prandial em 2 fases:
 1a Fase: logo após ingestão, pico 2-5 min e dura 10 min. Faz supressão hepática de glicose, limita aumento glicemia pós-prandial
 2a Fase: 15 min após 1a e dura 1-2h. Reduz elevação de glicemia
Insulina
Dra. Marcela F.C. Azevedo
- Receptor Glicoproteico: 2 subunidades α ( extracelular ) e 2 β transmembrana e intracelular 
 Atividade tirosina quinase: ocorre autofosforilação da subunidade β, gerando sítios de tirosina, ativando vias sinalizadoras.
Insulina
Dra. Marcela F.C. Azevedo
Efeitos da Insulina
NORMOGLICEMIA
AUMENTO CAPTAÇÃO DE GLICOSE
BLOQUEIO PRODUÇÃO HEPÁTICA DE GLICOSE
CONCEITO:
O diabetes é um grupo de distúrbios 
metabólicos que apresenta em comum a 
hiperglicemia associado ao longo do tempo à complicações, disfunções e insuficiência de vários órgãos, especialmente olhos, rins, nervos, cérebro, coração e vasos sangüíneos.
Pode resultar de defeitos de secreção e/ou ação de insulina, não conseguindo utiliza-lá de forma eficiente, envolvendo processos patogênicos específicos:
Destruição de células beta do pâncreas
Resistência à ação de insulina
Distúrbios de secreção de insulina
DIABETES MELLITUS
Dra. Marcela F.C. Azevedo
DIABETES MELLITUS
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DIABETES MELLITUS
Quase 80% das mortes por DM ocorre em países em desenvolvimento, onde a epidemia tem maior intensidade, com crescente proporção em faixa etárias mais jovens
Brasil: incremento de 18,3% em 1993 para 34,9% em 2000, evidenciando impacto de alterações do estilo de vida, padrão alimentar, interagindo com provável suscetibilidade genética
Em 2011, estima-se que tenham morrido 4,6 milhões de pessoas com DM
DM1: incidência aumentando particularmente na população infantil com menos de 5 anos.
WHO projeta que o Diabetes será a 7a. Causa de morte em 2030
Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2012-2013 / http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/the-global-burden
DIABETES MELLITUS
EPIDEMIOLOGIA:
Diabetes
Cegueira*
Insuficiência Renal*
Amputação*
 Diminui expectativa de vida em 5 to 10 a
Doença cardiovascular 2X to 4X
*Diabetes é a principal causa de insuficiência renal, novos casos de cegueira e amputações não-traumáticas
Lesão de nervos em 
60% to 70% dos pacientes	
6ª causa de morte 
Diabetes Statistics. October 1995 (updated 1997). NIDDK publication NIH 96-3926. 
Harris MI. In: Diabetes in America. 2nd ed. 1995:1-13. 
DIABETES MELLITUS
Diabetes Mellitus tipo 1 (5% a 10% dos casos)
 Interação de fatores genéticos e ambientais que 
induzem reação auto-imune seletiva contra células B-pancreáticas, evoluindo com insulinopenia.
Diabetes Melittus tipo 2 (90 a 95% dos casos)
 Defeitos na ação e secreção de insulina, ocasionando 
 uma deficiência na utilização da glicose e resistência insulínica. 
 Ambos podem estar presentes quando a hiperglicemia se manifesta
Dra. Marcela F.C. Azevedo
DIABETES MELLITUS
CLASSIFICAÇÃO:
DM 1
Doença Auto-Imune
Deficiência Insulínica
Jovens, Adolescentes
Insulite
Auto-Anticorpos
Indivíduos Magros
Cetoacidose (Início)
Início Abrupto (Polis)
 DM 2
90 % S. Metabólica
Resistência e Deficiência Insulínica
Geralmente > 40 anos, porém em idades menores associado a obesidade
Depósito Amilóide nas Ilhotas
Obesidade (85 %) e Sedentarismo
Início Geralmente Lento
História Familiar Positiva
Dra. Marcela F.C. Azevedo
DIABETES MELLITUS
CLASSIFICAÇÃO:
99% auto-imune (1 A) - Auto-Ac
01% idiopática ( 1 B )
Incidência aumentando em todo mundo
Início Abrupto: poliúria, polifagia, polidipsia, emagrecimento
CETOACIDOSE DIABÉTICA
TIPO 1
DIABETES MELLITUS
Prevalência maior : Finlândia, Escandinávia, Escócia
Menos frequente em: Sudoeste da Europa, Oriente Médio
Infrequente em: Ásia
Cél. Beta
Genética
Interação de
 genes de 
Susceptibilidade
 e protetores
Lesão de Células Beta
 insulite
Pré-Diabetes
Diabetes
Fator ambiental
Auto-imunidade celular
Auto-anticorpos humorais
Intolerância à glicose
SINTOMAS
Dra. Marcela F.C. Azevedo
Auto agressão lenta
Fase PRÉ-CLÍNICA
FASE I: INTERAÇÃO GENÉTICA + AMBIENTE
FASEII: INSULITE COM PRODUÇÃO DE AUTOANTICORPOS
FASE III : PERDA DA PRIMEIRA FASE DE SECREÇÃO INSULÍNICA E INTOLERÂNCIA A GLICOSE
FASE IV: DIABETES MANIFESTO COM DIMINUIÇÃO PEPTÍDEO C
TIPO 1
DIABETES MELLITUS
FATORES GENÉTICOS
Suscetibilidade Herdada
Genes: região do HLA, classe II MHC no braço curto cromossomo 6
95% HLA DR3 OU DR4
RISCO: HLA DR3/4 ( 7-10x )
Homozigoto: DR3 ou DR4 ( 2-3X)
MAIS FREQUENTES: HLA-DR3-DQA1*0501-DQB1*0201
DR4-DQA1*0301-DQB1*0302
PROTETOR: DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602
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DIABETES MELLITUS
TIPO 1
Dra. Marcela F.C. Azevedo
Por que existe uma discordância em relação ao diabetes mellitus tipo 1 nos gêmeos idênticos?
FATORES AMBIENTAIS
VÍRUS: Coxsackie B4, Rubéola, CMV, caxumba, Epstein-Barr
ALIMENTARES: proteína do leite de vaca ( albumina sérica bovina )
MEDICAMENTOS: aloxano, estreptozotocina
Dra. Marcela F.C. Azevedo
DIABETES MELLITUS
TIPO 1
DIABETES MELLITUS
TIPO 1
Insulite
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Infiltração por células dendríticas, macrófagos e linfócitos T (CD4+ e CD8+)
Infiltrado inflamatório linfomononuclear e ausência de cel. Beta – padrão histológico do DM1
Só afeta as células beta.
DIABETES MELLITUS
TIPO 1
Dra. Marcela F.C. Azevedo
Auto-imunidade
Ocorre de forma lenta e durante algum tempo sem sintomatologia clínica
Marcadores de destruição auto-imune incluem:
Anti-insulina ( IAA) 
Anti-ilhota pancreática ( ICA 512 )
Antidescarboxilase do ácido glutâmico ( anti-GAD)
Antitirosina fosfatase ( IA2)
Antitransportador do zinco
Dra. Marcela F.C. Azevedo
DIABETES MELLITUS
TIPO 1
Fase Pré-clínica
95% expressam 1 ou mais anticorpos
80% evoluem para DM se 3 ou mais positivos
Dra. Marcela F.C. Azevedo
DIABETES MELLITUS
TIPO 1
D I AB E T E S M E L L I T U S
T I P O 2
90% obesidade e sedentarismo
Ocorre em pessoas geneticamente predispostas que estejam expostas a influências ambientais que precipitam o início da doença
Ocorre mais em mulheres e idades avançadas, porém ocorreu um aumento da prevalência de DM2 em crianças
Pode não ser diagnosticado por alguns anos e nestes casos, diagnostica-se devido à complicações ou exames de rotina de sangue ou urina
Sintomas iguais ao DM1 porém menos intensos 
 
Dra. Marcela F.C. Azevedo
EPIDEMIOLOGIA:
DIABETES MELLITUS
TIPO 2
PRINCIPAIS FATORES DE RISCO PARA O DM2
Sobrepeso ( IMC > 25 kg/m2)
Inatividade Física habitual
Raça/Etnia (afro-americano, latino-americano, nativo-americano, asiático-americano, ilhéu do pacífico)
GJA ou TDG previamente identificados
Hipertensão
HDL <35 E/OU TG> 250
História de DM gestacional ou RN> 4,1 kg
SOP
Dra. Marcela F.C. Azevedo
EPIDEMIOLOGIA:
DIABETES MELLITUS
TIPO 2
Interação de fatores genéticos e ambientais
Obesidade, estilo de vida sedentário, ingesta calórica excessiva
Poligênica – combinação de resistência insulínica e secreção anormal de insulina
Ocorre 3 anomalias fundamentais: 
Resistência à ação
da insulina nos tecidos periféricos, particularmente músculo e tecido adiposo, mas também o fígado
Secreção insulínica imperfeita em resposta ao estímulo da glicose
 Aumento de produção de glicose pelo fígado
Dra. Marcela F.C. Azevedo
PATOGÊNESE:
DIABETES MELLITUS
TIPO 2
Resistência à Insulina
Redução da ação biológica da insulina
Caracterizada pela hiperinsulinemia com normo/hiperglicemia
Associada com obesidade, estilo de vida e outros fatores ambientais e genéticos
Causa fundamental do diabetes tipo 2
Dra. Marcela F.C. Azevedo
FISIOPATOLOGIA:
DIABETES MELLITUS
TIPO 2
Disfunção secretória Perda da fase inicial de secreção da insulina
Picos Hiperglicêmicos Pós-Prandiais
Resistência à insulina
Aumento na Glicemia de Jejum
Redução na captação de glicose mediada pela insulina
Aumento da produção hepática de glicose
Adaptado de Mitrakou A. et al. N Engl J Med, 1992;326:22
DIABETES MELLITUS
TIPO 2
FISIOPATOLOGIA:
Desenvolvimento do diabetes tipo 22
Glicose
em jejum
Intolerância
à glicose
Sensibilidade
à insulina
Secreção de insulina
Hiperglicemia
Tolerância à glicose diminuída
Sensibilidade reduzida
à insulina
Hiperinsulinemia seguida de
insuficiência das células 
Normal	 TGD 	 Diabetes Tipo 2 
I
II
III
IV
V
Dra. Marcela F.C. Azevedo
DIABETES MELLITUS
Sinais e Sintomas
Diabetes Sintomático 
1- Sintomas Decorrentes Hiperglicemia 
Poliúria;
Polidipsia;
Polifagia;
Perda de peso;
Fraqueza;
Visão turva;
Tendência a infecções
Fadiga , letargia
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DIABETES MELLITUS
Dra. Marcela F.C. Azevedo
SINTOMAS:
Diabetes Sintomático 
2- Sintomas decorrentes Complicações Microvasculares
Neuropatia: dores, parestesias e úlceras em MMI, paralisia motoras;
Nefropatia: SN e IR: edema , hipertensão arterial sistêmica e anúria; e 
Retinopatia: alterações visuais, amaurose.
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DIABETES MELLITUS
Dra. Marcela F.C. Azevedo
SINTOMAS:
3 -Sintomas Decorrrentes de Complicações Macrovasculares 
Insuficiências vascular periférica (úlcera, isquemia e gangrena de MMII), coronariana (IM) e cerebral (AVC).
4- Sinal decorrente de Hiperinsulinemia
Acantose nigricans
Diabetes assintomático
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DIABETES MELLITUS
Dra. Marcela F.C. Azevedo
SINTOMAS:
Acantose nigricans
DIABETES MELLITUS
Outros Tipos
DIABETES MELLITUS
Diabetes gestational é a hiperglicemia com início ou que foi detectada pela primeira vez durante a gravidez.
Frequentemente diagnosticado através do rastreamento no pré-natal.
Glicemia de jejum > 126 mg/dL
Glicemia casual > 200 mg/dL com sintomas
TOTG (24-28 semana):
 100 g – 2 de 3 valores:	75 g (IADPSG,2010) – 1 valor:
Jejum: > 95	Jejum: > 92
1 h: > 180 		1 h: > 180
2 h: > 155		2 h: > 153
3 h: > 140
 
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Outros tipos
DM secundário
Exemplos:
MODY
Pancreatite crônica
Síndrome de Cushing
Acromegalia
Hemocromatose
Cromossomopatias (Turner, Down)
DIABETES MELLITUS
Dra. Marcela F.C. Azevedo
Diagnóstico
Teste de glicemia plasmática em jejum 
Teste oral de tolerância à glicose 
Teste aleatório de glicose plasmática
 Hemoglobina Glicada
DIABETES MELLITUS
Dra. Marcela F.C. Azevedo
DIAGNÓSTICO:
DIABETES MELLITUS
Diagnóstico através de HbA1c
Padronização:
Teste de HbA1c padronizado
Critérios:
Diabetes: HbA1c > 6,5%
Pré-diabetes: HbA1c de 5,7 a 6,4% ( RISCO )
American Diabetes Association, Diabetes Care, 2010
DIABETES MELLITUS
Rastreamento de DM tipo 2
Pessoas com mais de 45 anos de baixo risco:
A cada 3 anos, se exame normal
Todos os adultos (até < 45 a), se IMC>25 kg/m2 e:
HAS
Sedentários
Grupos étnicos de risco
Parente de 1º grau com DM
DM gestacional prévio ou com bebê macrossômico
Dislipidemia
SOPC
História de doença vascular
HbA1c > 5,7% ou glicemia elevada em exames prévios
O rastreamento nesses casos pode ser + frequente
American Diabetes Association, Diabetes Care, 2010
DIABETES MELLITUS
Rastreamento de DM2 em crianças
Critérios:
Sobrepeso (peso > percentil 85)
mais
2 dos seguintes fatores de risco:
História familiar de DM2 em parentes de 1º e 2º graus
Etnias de alto risco
Sinais de resistência à insulina ou condições associadas a ela
Se mãe teve DM durante gestação
Quando: a partir dos 10 anos ou início da puberdade
Frequência: a cada 3 anos
Teste usado: glicemia de jejum
American Diabetes Association, Diabetes Care, 2010
DIABETES MELLITUS
Rastreamento de DM tipo 1
Não indicado no DM tipo 1, porque:
Não há consenso sobre os valores de corte dos auto-anticorpos para rastreamento
Não há consenso sobre o que fazer se o rastreamento for positivo (sem diabetes manifesto)
A incidência de DM tipo 1 é baixa
DIABETES MELLITUS
Dra. Marcela F.C. Azevedo
Rastreamento de DM gestacional
Desde a 1ª visita pré-natal, se:
Obesidade
História pessoal de DM gestacional prévio
Glicosúria
Forte história familiar de DM
Métodos de rastreamento
Início do pré-natal: glicemia de jejum
24-28 semanas: TOTG
DIABETES MELLITUS
Dra. Marcela F.C. Azevedo
Não precisa rastrear:
< 25 anos
Peso normal antes da gestação
Sem história de familiar de 1º grau com DM
Sem história de anormalidade na glicemia
Sem história de complicações obstétricas
DIABETES MELLITUS
Rastreamento de DM gestacional
Dra. Marcela F.C. Azevedo
Doença crônica e ainda sem cura, mas que pode ser bem controlado, evitando complicações crônicas que afetam a qualidade de vida ou que abreviem sua vida
Estimativas de custo direto para o brasil oscilam em torno de 3,9 bilhões de dólares/ano.
Muitos indivíduos são incapazes de continuar a trabalhar devido à complicações
Pode-se evitar complicações através de um bom controle glicêmico associado a mudanças no estilo de vida
DIABETES MELLITUS
Dra. Marcela F.C. Azevedo
- SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES / SBD. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2013. São Paulo: AC Farmacêutica, 2013. 
- Tratado de Endocrinologia – Williams, 11ª edição, Elsevier, 2010.
- Endocrinologia – Maciel, Rui M. B.; Mendonça, Berenice B.; Saad, Mario J. A., 1ª edição, Atheneu, 2007.
- International Diabetes Federation. The IDF Diabetes Atlas. Fourth Edition. Brussels: International Diabetes Federation; 2009.
- World Health Organization. Prevention of diabetes mellitus. Report of a WHO Study Group. Geneva: World Health Organization; 1994. No. 844. 
- Endocrinologia para o Pediatra – Monte, Osmar; Longui Carlos, 3ª edição, Atheneu. 2009. 
BIBLIOGRAFIA:
DIABETES MELLITUS