Biofísica: Estrutura de Macromoléculas

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Biofísica
Estrutura de macromoléculas
Prof. Dr. Walter F. de Azevedo Jr.
Biofísica
Resumo
Massa molecular
Geometria dos aminoácidos
Forças que estabilizam a estrutura de macromoléculas biológicas
PDB
Estrutura secundária de proteínas
Estrutura 3D de proteínas
Referências
azevedolab.net
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Massa molecular. Além das diferenças na carga, hidrofobicidade, polaridade
os aminoácidos apresentam variação quanto sua massa molecular.
Normalmente usamos a unidade Dálton (D) para medir a massa molecular de
aminoácidos e moléculas biológicas em geral. Um dálton equivale à massa
atômica de um átomo de hidrogênio. Para proteínas usamos com freqüência
o kilodálton (kD). Considerando-se a massa molecular de cada resíduo de
aminoácido natural temos uma massa molecular média de 118,89 D. Este
valor médio é útil na estimativa da massa molecular aproximada de proteínas
e peptídeos, a partir do conhecimento do número de resíduos de aminoácidos
presentes na molécula, como representado na equação abaixo.
MW = 118,89 . Naa
Onde MW é a massa molecular e Naa o número de resíduos de aminoácidos 
presentes na molécula.
Massa molecular
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Ångstrom. Na nossa viagem pelo universo protéico, começamos com as
definições dos aminoácidos, veremos agora diversos parâmetros
geométricos, que nos ajudam a entender a estrutura tridimensional de
aminoácidos e posteriormente as proteínas. Para definirmos os parâmetros
geométricos do universo protéico precisamos de uma régua. As unidades
de comprimento são expressas em metros no Sistema Internacional (SI), o
que não é conveniente, devido às dimensões envolvidas, podemos usar
submúltiplos do metro, o mais adequado para as dimensões protéicas é o
nanômetro, que é 10-9 m. Esta unidade é comum de ser encontrada em
textos de biofísica molecular, mas a mais comum, para ser utilizada no
estudo de proteínas, é o Ångstrom (Å), 1 Å = 10-10m, ou alternativamente 1
Å = 0,1 nm . As informações estruturais sobre proteínas estão disponíveis
numa base de dados chamada Protein Data Bank (PDB), disponível em
www.rcsb.org/pdb.
Distância interatômica
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A estrutura ao lado indica a ligação
entre dois resíduos de aminoácido
consecutivos, onde somente os
átomos da cadeia principal são
mostrados (omitindo os hidrogênios).
Esses quatro átomos estão num
plano, e a ligação covalente entre o
carbono da carbonila (C) e o
nitrogênio (N) é uma ligação
parcialmente dupla, o que deixa esta
ligação sem liberdade de torção. As
distâncias interatômicas são
indicadas na figura.
CA
C
O
N
CA
1,32 Å
1,51 Å
1,24 Å 1,46 Å
Ligação peptídica
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Abaixo temos uma cadeia peptídica de 6 resíduos de aminoácido, onde lemos
a sequência do N para o C terminal, essa convenção é usada para numerar
os resíduos na sequência. Tal procedimento facilita a análise de diversas
características das sequências de aminoácidos, tais como, conservação de
resíduos de aminoácido em determinada posição, identidade sequencial entre
diversas proteínas, identificação de sítios ativos, no caso de enzimas, entre
outros aspectos.
N-terminal
C-terminalR1 R3 R5
R2 R4 R6
Ligação peptídica
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ASA. As proteínas em solução permitem a interação de moléculas de água
com sua estrutura. Um dos parâmetros geométricos, usados para analisar a
interação de moléculas de água, bem como outros ligantes, com a proteína é
a área acessível ao solvente (ASA). O conceito desse parâmetro é
relativamente simples. Imagine uma molécula de água deslizando sobre a
superfície da proteína, uma molécula com um raio 1,4 Å com formato esférico.
Superfície acessível ao solvente
Esferas representado átomos
Molécula de água
Área acessível ao solvente
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ASA. Tal forma não é realista, mas é uma boa aproximação para nossos
propósitos. Na figura temos uma representação de uma parte da proteína,
onde os átomos são representados como esferas com o raio de van der
Waals e a molécula de água rolando sobre os átomos, a linha tracejada
representa a superfície acessível ao solvente traçada pelo centro da esfera
que representa a água.
Superfície acessível ao solvente
Esferas representado átomos
Molécula de água
Área acessível ao solvente
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A superfície de van der Waals é definida pela área contínua das superfícies
esféricas, entre as esferas com os raios de van der Waals, representada em
cinza na figura abaixo. Há uma equação simples, que relaciona a massa
molecular de uma proteína monomérica, com sua área acessível ao solvente,
esta equação é uma aproximação, mas pode ser usada para termos uma
idéia preliminar da ASA,
ASA = 11,1 (MW)2/3
Superfície acessível ao solvente
Esferas representado átomos
Molécula de água
Área acessível ao solvente
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A figura representa a superfície
acessível ao solvente de uma droga
ligada a uma proteína, com os átomos
neutros representados por ciano, os
átomos polares negativos por
vermelho e os positivos por azul. A
superfície acessível ao solvente
(ASA) da proteína está representada
em cinza. Vemos claramente o
encaixe da droga no sítio ativo da
enzima.
Proteína
Droga
Área acessível ao solvente
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Classe Características
Forças que estabilizam estruturas
Estes átomos estão ligados covalentemente, cada ligação é representada 
por um bastão ligando os átomos, representados por esferas.
Covalente Responsável por ligações químicas entre os átomos. Uma ligação 
forte, mantém a cadeia principal da proteína e as cadeias laterais.
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Classe Características
Hidrofóbica Literalmente “temor à água” tal força impele os resíduos hidrofóbicos 
para o interior da estrutura da proteína. Resíduos hidrofílicos são 
normalmente encontrados na superfície da proteína.
Representação de átomos polares na superfície da proteína PNP.
Visualização do interior hidrofóbico da proteína, 
representado no centro da figura.
Forças que estabilizam estruturas
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Classe Características
Van der Waals Esta força é devido à proximidade entre átomos. As nuvens 
eletrônicas dos átomos passam a interagir.
RVDW RVDW
Átomos muito próximos permitem uma interação entre as nuvens eletrônicas, o que causa a força
de van der Waals. Quando a distância é menor que a soma dos raios de van der Waals (Rvdw) a
repulsão surge entre os átomos.
Forças que estabilizam estruturas©
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H
O
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Classe Características
Ligações de H Esta força é de origem eletrostática, onde ocorre o compartilhamento
de um H entre átomos não ligados covalentemente. É principal força
para estabilização das estruturas em hélice e fita, presentes em
proteínas.
Numa ligação de hidrogênio temos sempre um átomo doador de H e
um aceitador de H. Na verdade não há transferência do H do doador
para o aceitador, e sim um ação eletrostática do próton (H) sobre o
aceitador. Na figura abaixo o oxigênio é o doador e o nitrogênio é o
aceitador. A distânica entre o doador e o aceitador varia entre 2,5 a
3,4 Å
Forças que estabilizam estruturas
Forças que estabilizam estruturas
As ligações de H são responsáveis pela
estabilização de diversas macromoléculas
biológicas. Entre elas a molécula de DNA.
Os pares de bases que estabilizam a
molécula de DNA apresentam um padrão
de ligações de H. Quando Watson e Crick
elucidaram a estrutura tridimensional do
DNA identificaram os pares de bases,
Citosina-Guanina (C-G) e Adenina-Timina
(A-T), que se conectam por ligações de H.
A figura ao lado ilustra a estrutura do DNA.
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Forças que estabilizam estruturas
As figuras ao lado mostram dois pares de
base, C-G e A-T, respectivamente. Nelas
vemos claramente as ligações de
hidrogênio que estabilizam os pares de
base. As ligações de H são indicadas por
linhas pontilhadas. O par Citosina-Guanina
aprensenta três ligações de H, já o par
Adenina-Timina apresenta duas ligações.
Na figura ao lado identifique os átomos
doadores e aceitadores de hidrogênio em
cada par de base.
Citosina-Guanina
Adenina-Timina
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Base de Dados PDB
A resolução da estrutura tridimensional de proteínas, por meio da técnica de
cristalografia por difração de raios X, gerou uma grande quantidade de informação
estrutural sobre as proteínas, na tentativa de armazenar a estrutura dessas
proteínas foi criado em 1977 uma base de dados. Essa base de dados chamada
Protein Data Bank(PDB), armazena as coordenadas atômicas de quase todas as
proteínas e outras macromoléculas biológicas determinadas até hoje. Tal base de
dados é disponibilizada no site www.rcsb.org/pdb . O acesso é publico o que
propiciou a disseminação das informações contidas no site. Para preservar os
autores de estruturas tridimensionais de macromoléculas biológicas o PDB permite
que as coordenadas atômicas sejam depositadas e só liberadas após um ano, o
que, normalmente, é tempo suficiente para a publicação do artigo científico
descrevendo a estrutura.
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O gráfico ao lado representa a evolução da base de dados PDB, vemos claramente
um crescimento do número de estruturas depositadas, devido ao aumento do número
de laboratórios trabalhando na resolução de estruturas, bem como, devido à evolução
da tecnologia para a determinação da estrutura tridimensional de macromoléculas
biológicas, tais como, radiação síncrotron, tecnologia de DNA recombinante e
aumento de velocidade de processamento do computadores.
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Estruturas depositadas no ano
 Total de estruturas depositadas
Base de Dados PDB
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A estrutura da hélice alfa foi prevista
teoricamente por Linus Pauling em
1950. Vale a pena lembrar, que
naquela data, não havia informação
estrutural sobre proteínas, e sua
previsão foi baseada na estrutura
cristalográfica de aminoácidos,
dipeptídeos e tripeptídeos,
determinados a partir de cristalografia
por difração de raios X. A estrutura de
hélice alfa foi posteriormente
confirmada, quando a estrutura
cristalográfica da mioglobina foi
determinada em 1959.
Hélice Alfa
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O enovelamento da hélice alfa leva a uma
estrutura onde as cadeias laterais ficam
voltadas para fora da estrutura, criando
uma estrutura cilíndrica compacta. Uma
análise das preferências dos resíduos de
aminoácido indicou que Leu, Glu, Met e
Ala, são encontrados preferencialmente
em hélices alfa, e os resíduos Pro, Ile,
Gly e Ser, dificilmente são encontrados
em hélices alfa. A figura da direita ilustra
uma visão de hélice alfa ao longo do seu
eixo, indicando as cadeias laterais
voltadas para o lado de fora da hélice, tal
estrutura tem um diâmetro aproximado de
5 Å.
Hélice Alfa
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A estrutura tridimensional das hélices
alfa são estabilizadas por um padrão
de ligações de hidrogênio,
envolvendo o oxigênio da carbonila
do resíduo i com o nitrogênio do
resíduo i+4, como ilustrado na figura
ao lado com linhas tracejadas.
Ligação de hidrogênio
Hélice Alfa
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Há várias representações possíveis
das hélices numa estrutura. A
representação CPK faz uso de
esferas para cada átomo, e bastões
para as ligações covalentes, como
mostrada na figura ao lado. Tal
representação permite a identificação
de detalhes estruturais, possibilitando
destacar características estruturais,
tais como, ligações de hidrogênio,
orientação espacial e conectividade,
contudo, tal representação torna-se
pesada, ao olharmos para estruturas
completas, como a do próximo slide.
Ligação de hidrogênio
Hélice Alfa
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Na figura ao lado temos a
representação em CPK da estrutura
da mioglobina. A presença da hélices
fica de difícil visualização, devido a
grande quantidade de átomos. A
mioglobina tem 1260 átomos, ou seja,
uma esfera para cada átomo, o que
dificulta a identificação das hélices.
Uma forma alternativa é
representação estilizada da hélice,
onde usamos somente os átomos da
cadeia principal, ou somente os
carbonos alfa, para geramos uma
representação gráfica da estrutura.
Representação gráfica: CPK
Código de acesso PDB: 1VXA
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Hélice Alfa
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A representação ao lado conecta os
carbonos alfa da estrutura, o que
facilita a visualização das hélices.
Vemos na estrutura diversas hélices,
num total de 8. Usamos o programa
VMD com a opção trace. O programa
representa as hélices alfa em rosa.
Representação gráfica: trace
Código de acesso PDB: 1VXA
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Programas de visualização gráfica de
macromoléculas, como o VMD
apresentam opções de representação
em cartoons, que perde os detalhes
mas facilita a identificação de
aspectos gerais sobre a estrutura 3D
da proteína, como na figura, gerada
com o VMD, com opção de
representação gráfica new cartoons.
Os laços que conectam a estrutura
não apresentamo formato helicoidal,
sendo representado por um tubo
contínuo mais fino que a fita usada
nas representações das hélices.
Representação gráfica: new cartoon
Código de acesso PDB: 1VXA
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Hélice Alfa
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Outra representação gráfica possível
para as hélices e a representação em
cilindro, onde cada hélice é indicada
como um cilindro. A figura ao lado
representa a estrutura das hélice da
mioglobina como cilindros.
Representação gráfica: cartoon
Código de acesso PDB: 1VXA
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Hélice Alfa
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A função de armazenamento de oxigênio nos músculo é atribuída à mioglobina de
organismos da ordem Cetacea, principalmente da subordem odontoceti e gênero
Physeteridae. A concentração de mioglobina nos tecidos musculares desses
mamíferos marinhos chega a ser aproximadamente 10 vezes maior que em mamíferos
terrestres, tal reserva de oxigênio é importante em longo mergulhos.
Fonte:http://animaldiversity.ummz.umich.edu/site/accounts/pictures/Physeter_catodon.html
Hélice Alfa
A distância, ao longo do eixo da
hélice alfa, entre dois carbonos alfa
de resíduos de aminoácidos
consecutivos é de 1,5 Å. Cada volta
de uma hélice alfa apresenta 3,6
resíduos, assim temos que uma volta
completa na hélice alfa leva a um
deslocamento de 5,4 Å, ao longo do
eixo da hélice alfa.
Eixo da hélice alfa
1,5 Å
5,4 Å
Hélice Alfa
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Hélice Alfa (3,613)
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8
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11 12
13
A hélice alfa envolve ligações de hidrogênio entre o resíduo i e o resíduo i + 4, a
análise do padrão de ligação de hidrogênio indica que o mesmo envolve um
número fixo de átomos da cadeia principal, ou seja, numerando-se a partir do
oxigênio da carbonila até o hidrogênio da amida da cadeia principal temos 13
átomos, como mostrado na figura acima. Tal característica fixa da hélice alfa cria
uma notação alternativa para representá-la, a hélice alfa é uma hélice 3,613, tal
notação indica que temos 3,6 resíduos por volta e 13 átomos entre as ligações de
hidrogênio.
Ligação de hidrogênio
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Hélice 310
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8
9
10
Além da hélice alfa temos duas outras hélices possíveis, uma com três voltas, e 10
átomos da cadeia principal entre as ligações de hidrogênio. Essa hélice é chamada
de hélice 310, sendo bem menos comum que as hélices alfa. A ligação de
hidrogênio envolve uma carbonila do resíduo i com o nitrogênio do resíduo i+3.
Ligação de hidrogênio
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Hélice Pi (4,416)
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11 12
13
14
15 16
Ligação de hidrogênio
A terceira hélice possível apresenta 4,4 resíduos por volta e 16 átomos entre as
ligações de hidrogênio. Essa hélice chamada de hélice Pi, apresenta notação 4,416.
A ligação de hidrogênio envolve uma carbonila do resíduo i com o nitrogênio do
resíduo i+5.
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Hélices
Podemos pensar a hélice alfa como uma
mola em equilíbrio, onde não aplicam-se
forças. Se comprimirmos a mola que
representa a hélice alfa teremos um
encolhimento da mola, resultando na
hélice Pi (representado em vermelho). O
estiramento da hélice alfa resulta na
hélice 310, (representado em rosa). A
representação ao lado usa a
representação CPK para os átomos e
desenha uma hélice imaginária passando
pelo átomos da cadeia principal. Tal
representação gráfica auxilia da abstração
do conceito de hélice e é comumente
usada em programas gráficos para
visualização de proteínas.
Hélice Pi
Hélice Alfa
Hélice 310
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As fitas beta apresentam uma cadeia
principal distendida, não havendo
hélices em sua topologia. Uma cadeia
distendida, como mostrada na figura
ao lado, não possibilita a existência
de ligações de hidrogênio, como
observadas nas hélices, contudo, tal
arranjo, libera o oxigênio da carbonila
e o nitrogênio da cadeia principal para
fazerem ligações de hidrogênio, com
partes distantes da cadeia peptídica,
ou mesmo, com outras cadeias
peptídicas. A condição necessária é a
proximidade do par doador-aceitador. C
Fita Beta
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Ligação de hidrogênio
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Folha Beta Paralela
A disposição próxima da fitas beta
possibilita ligações de hidrogênio que
fortalecem a estrutura tridimensional
da proteína. O arranjo mostrado ao
lado é a base para a montagem de
uma folha beta, com várias fitas beta.
Quando as fitas que formam a folha
apontam todas na mesma direção
temos um folha beta paralela.
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Para simplificar a representação
gráfica, normalmente usamos vetores,
como os indicados ao lado, para
representar a fitas que formam a
folha. A cabeça do vetor indica o C-
terminal e o início do vetor o N-
terminal.
C C
N
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C
Folha Beta Paralela
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Outra possibilidade de formarmos
folhas beta e com fitas betas
alternadas, como mostrado na figura
ao lado. Na folha ao lado temos 3
fitas beta, onde a primeira segue com
o N-terminal na parte superior, a
segunda com o C-terminal na parte
superior, e assim vão alternando-se,
num padrão anti-paralelo de fitas.
Folha Beta Anti-Paralela
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Na representação com vetores fica
claro a alternância do sentido das
fitas beta.
Folha Beta Anti-Paralela
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-Combinações de elementos de estrutura secundária
-Podem envolver hélices e fitas-
-Caracterizam classes de proteínas
Superestruturas
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Grampo Beta (Beta-Hairpin)
O grampo beta é uma folha beta anti-
paralela, que por aparecer com
frequência na estrutura de proteínas
recebeu um denominação específica.
O grampo beta caracteriza-se pela
presença de duas fitas beta próximas,
formando um pequeno trecho de
folha, como mostrado na figura ao
lado.
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Grampo Alfa (Alpha-Hairpin)
O grampo alfa apresenta duas hélices
alfa contínuas, como descrito na
figura ao lado. As duas hélices estão
ligadas por um trecho da cadeia
peptídica que não segue nem uma
estrutura em fita nem em hélice,
mostrada em amarelo.
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Motivo Beta-Alfa-Beta
O motivo beta-alfa-beta apresenta em
sequência uma fita beta, uma hélice
alfa e por último uma fita beta.
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Primária Secundária Terciária Quaternária
Níveis de Estrutura Protéica
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Classe Características Examples
 Estrutura secundária de hélice alfa Mioglobina
 Estrutura secundária de folha beta Quimotripsina
 Presença de -- PNP
+ Ausência de -- Papaína
estrutura (irregulares) Ferrodoxina
Classes Estruturais
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A partir da elucidação da estrutura
tridimensional da hemoglobina (uma
proteína da classe alfa) foi possível
identificar as bases estruturais da
patologia conhecida como anemia
falciforme. Esta doença é caracterizada
pela mutação de um resíduo de
aminoácido da hemoglobina. Esta
mutação é de glutamato para valina, na
posição 6 da cadeia beta.
Fonte: http://www.rcsb.org/pdb/explore/images.do?structureId=2HHB
Hemoglobina
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A hemoglobina sem esta mutação (HbA)
passa facilmente pelos capilares,
realizando a liberação de oxigênio nas
células (figura de cima). A hemoglobina
mutada (HbS), ao passar para forma
desoxigenada, muda sua forma de disco
para uma forma de foice (figura de baixo).
Tal forma é mais rígida, dificultando a
circulação.
Fonte: http://sickle.bwh.harvard.edu/scd_background.html
Hemoglobina
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A presença de um resíduo hidrofobico
(valina) onde antes havia um hidrofílico
(glutamato), cria uma porção adesiva na
superfície da hemoglobina. Tal superfície
adesiva promove a formação de um
polímero de hemoglobinas, como
mostrado na figura ao lado.
Fonte: http://sickle.bwh.harvard.edu/scd_background.html
Hemoglobina
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ALBERTS, B. et al. Biologia Molecular da Célula. 4a edição. Artmed editora, Porto 
Alegre, 2004 (Capítulo 3).
LESK, A. M. Introduction to Protein Architecture. Oxford University Press, New York, 
2001.
Referências
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