Conservantes, tampões e antioxidantes

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CONSERVANTES, 
ANTIOXIDANTES E 
AJUSTADORES DE pH
Profa. Juvenia Bezerra Fontenele
INTRODUÇÃO
•Conservantes
•Antimicrobianos são substâncias adicionadas às formas 
farmacêuticas não estéreis com o intuito de protegê-las do 
crescimento microbiológico ou de microrganismos (m.o.) 
que são introduzidos inadvertidamente durante ou após o 
processo de fabricação.
•No caso de produtos estéreis acondicionados em 
recipientes de doses múltiplas, conservantes 
antimicrobianos são adicionados para inibir o crescimento 
de m.o. que podem ser introduzidos a partir da retirada de 
doses individuais.
INTRODUÇÃO
•Usos
•Devem ser adicionados às preparações farmacêuticas 
ou cosméticas manipuladas extemporaneamente 
quando existe a possibilidade de contaminação e 
crescimento microbiano, no momento da preparação 
ou durante o uso pelo paciente ou responsável.
•USP (Capitulo 1.151) - Antimicrobianos são exigidos 
para a maioria da FF contendo água e para um 
sistema não aquoso, as pomadas oftálmicas.
E AGORA?
Quando NÃO é necessário usar um 
conservante?
Quando a utilização de conservantes é 
CONTRAINDICADA?
Quando conservantes são NECESSÁRIOS, 
porém CONTRAINDICADOS?
QUANDO NÃO É NECESSÁRIO ADICIONAR 
UM CONSERVANTE?
•Utilização imediata – evitar contaminação 
durante a preparação
•Não há presença de água,
•pH do meio < 3 e > 9,
•Componente com propriedade antimicrobiana 
na formulação.
QUANDO O CONSERVANTE É 
CONTRAINDICADO
•Produtos para neonatos,
•Soluções oftálmicas destinadas ao uso em 
cirurgias de olhos, com córneas não 
intactas, ou para injeção intraocular,
•Parenterais com volume > 30 mL.
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ESTRATÉGIAS ALTERNATIVAS QUANDO 
CONSERVANTES SÃO NECESSÁRIOS, 
PORÉM CONTRAINDICADOS 
•Prepare o produto em uma única dose e use 
imediatamente,
•Prepare uma quantidade limitada para usar em 
um curto período de tempo, armazene sob 
refrigeração e rotule com um PV curto.
PROPRIEDADES DE UM 
CONSERVANTE IDEAL
•Eficaz em concentração baixa e atóxico 
contra uma grande variedade de 
organismos,
•Atóxico e não sensibilizante nas 
concentrações requeridas, tanto interna 
quanto externamente,
•Quimicamente estável sob condições 
normais de uso, em um intervalo amplo de 
pH e temperatura.
PROPRIEDADES DE UM 
CONSERVANTE IDEAL
•Solúvel na concentração requerida
•Compatível com grande variedade de 
fármacos e excipientes
• Isento de odor desagradável, sabor, cor ou 
sensação de ardência,
• Inerte (não absorver, penetrar ou interagir) 
com os materiais de acondicionamento,
•Custo razoável
CONSERVANTES LISTADOS NA USP 30 – NF 25
• Acetato de fenilmercúrio
• Ácido benzoico
• Ácido sórbico
• Álcool benzílico
• Álcool feniletílico
• Benzoato de potássio
• Benzoato de sódio
• Brometo de cetrimônio
• Butilparabeno
• Cloreto de benzalcônio
• Cloreto de benzetônio
• Cloreto de cetilpiridínio 
• Clorobutanol
• Cresol
• Deidroacetato de sódio
• Etilparabeno
CONSERVANTES LISTADOS NA USP 30 – NF 25
• Fenol
• Fenoxietanol
• Metilparabeno (Nipagim) (mp sódico)
• Nitrato de Fenilmercúrio
• Propilparabeno (Nipazol) (pp sódico)
• Propionato de sódio
• Sorbato de potássio
• Timerosal
• Timol
• PARA USO ORAL
•Álcoois e glicóis
•Ácidos orgânicos
•Ésteres do ácido p-hidroxibenzoico 
(parabenos)
CONSERVANTES MAIS UTILIZADOS 
NA MANIPULAÇÃO EXTEMPORÂNEA
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• PARA USO TÓPICO
•Álcoois e glicóis
•Ácidos orgânicos
•Ésteres do ácido p-hidroxibenzoico 
(parabenos)
•Derivados orgânicos mercuriais
CONSERVANTES MAIS UTILIZADOS 
NA MANIPULAÇÃO EXTEMPORÂNEA
• PARA USO OFTÁLMICO
•Álcoois 
•Ácidos orgânicos
•Ésteres do ácido p-hidroxibenzoico (parabenos)
•Compostos de amônio quaternário, etc.
CONSERVANTES MAIS UTILIZADOS 
NA MANIPULAÇÃO EXTEMPORÂNEA
CONSERVANTES PARA USO ORAL
•Álcoois e glicóis
•Álcool etílico ou etanol
•Concentração efetiva (CE) depende do pH da 
solução e da quantidade de água livre
•CE = 15% (meio ácido) a 17,5% (meio neutro ou 
levemente alcalino) de água livre
CONSERVANTES PARA USO ORAL
•Álcool etílico ou etanol
•Tipos:
•Álcool USP – entre 92,5 e 93,8% por peso (p/p) –
uso interno e externo
•Álcool desidratado ou absoluto USP – não menos 
que 99,2% (p/p) 
•Álcool desidratado para injeção USP
•Álcool diluído NF – entre 41 a 42% (p/p)
•Álcool para limpeza USP – unicamente para uso 
externo
CONSERVANTES PARA USO ORAL
•Álcoois e glicóis
•Álcool benzílico
•Leve odor aromático e sabor fortemente picante; 
pH neutro,
•Solúvel em água e álcool,
•CE = bactericida de 1 a 2%,
•Devido ao sabor picante é pouco utilizado, muito 
útil em preparações tópicas e parenterais 
(propriedades anestésicas locais),
•Eficácia não afetada pelo pH.
CONSERVANTES PARA USO ORAL
•Álcoois e glicóis
•Propilenoglicol
•CE = idêntica ao do álcool etílico
• Insolúvel em clorofórmio, éter, óleos voláteis, 
óleos fixos e óleo mineral
•Miscível com água, álcool etílico, álcool 
isopropílico, PEG 400, acetona (1g/15 mL) 
•Uso externo e interno, tb como veículo, solvente 
e/ou umectante
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CONSERVANTES PARA USO ORAL
•Álcoois e glicóis
•Glicerina
•CE = preserva um volume de “’água livre” igual a seu 
próprio volume
•Não é habitualmente usada como conservante de 
forma isolada (geralmente se associa ao álcool etílico)
•Não é miscível com óleos fixos e com o óleo mineral
•Miscível com água, álcool etílico, álcool isopropílico, 
acetona, PEG 400, clorofórmio, éter, óleos voláteis
•Uso externo e interno, como veículo, solvente e/ou 
umectante
CONSERVANTES PARA USO ORAL
•Ácidos orgânicos
•Ácido benzóico/ Benzoato de Na/ Benzoato de K
•Forma ativa – ácido benzóico
•Concentração efetiva
•Ácido benzóico = 0,1 a 0,3%, 
•A quantidade presente na forma ativa é dependente do pH da 
solução.
•Efetividade pH-dependente (não efetivo em pH > 5) – idem 
para o benzoato de sódio
•Solúvel em óleos fixos e álcool, praticamente insolúvel em 
água (1g/ 300 mL de água e 3 mL de álcool)
•Seus sais de sódio e potássio são bastante solúveis em água
CONSERVANTES PARA USO ORAL
• Ácidos orgânicos
• Ácido sórbico/ Sorbato de potássio
• Forma ativa – ácido sórbico
• CE = 0,05 a 0,2%
• Como o ácido benzóico, a quantidade presente de 
forma ácida ativa é dependente do pH da solução,
• É um dos conservantes com menor toxicidade oral,
• Pode causar irritação da pele (uso tópico),
• Solúvel em álcool e propilenoglicol,
• Seus sais são muito solúvel em água.
CONSERVANTES PARA USO ORAL
•Ésteres do ácido p-hidroxi benzóico (Parabenos)
•Metilparabeno
•Solúvel em propilenoglicol, glicerina e insolúvel em óleo mineral
•CE = 0,05 – 0,25%
•Conservante em uma ampla variedade de pH
•Propilparabeno
•Solúvel em álcool, propilenoglicol
•CE = 0,02 – 0,04%
•Mais efetivo quando usado em associação com o metilparabeno
(0,18% de metil + 0,02% de propilparabeno)
•Ambos uso oral, tópico, oftálmico, parenteral
•Pode ocorrer sensibilização (mucosas)
CONSERVANTES PARA USO TÓPICO
•Álcoois e glicóis
•Álcool etílico
•Álcool isopropílico – muito tóxico para uso oral (CE mesma 
que o etanol)
•Propilenoglicol
•Glicerina
•Álcool benzílico
•Ácidos orgânicos
•Ácido benzóico
•Ácido sórbico
•Ésteres do ácido p-hidroxibenzóico (Parabenos)
CONSERVANTES PARA USO TÓPICO
•Derivados orgânicos mercuriais (Produtos oficinais)
• Acetato de fenilmercúrio (0,002 – 0,01%)
• Nitrato de fenilmercúrio (0,002 – 0,01%)
• Timerosal – 1g/1mL água e 12 mL de álcool (0,001 a 0,02%)
•Sais de base de amônio quaternário (Produtos 
oficinais)
• Cloreto de benzalcônio (0,004 – 0,02%) 
• Cloreto de benzetônio (0,01 – 0,02%)
• Cloreto de cetilpiridínio(0,01 – 0,02%)
• Todos possuem muitas incompatibilidades (substâncias aniônicas, 
tensoativos não-iônicos em grandes concentrações, citratos, 
iodetos, nitratos, permanganatos, etc.
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CONSERVANTES PARA USO OFTÁLMICO
Preparações dever ser estéreis e as de dose múltipla 
devem conter conservantes
•Acetato e Nitrato de 
Fenilmercúrio
•Timerosal
•Ácido Feniletílico
•Benzoato de Sódio
•Clorhexedina 
•Cloreto de Benzalcônio
•Cloreto de Cetilpiridínio 
•Clorobutanol
•EDTA Dissódico
•Metil e Propilparabeno
•Propionato de Sódio
CONSERVANTES PARA USO OFTÁLMICO
•Clorobutanol
•Odor e sabor semelhante a cânfora
•Difícil dissolução em água (1 g/125 mL), mas solúvel 
em etanol
•CE = 0,5%
•Também usado em FF parenterais
• Incompatibilidades
•Hidrolisa-se a ácido clorídrico em soluções com pH 
neutro ou superior – sol. tamponada pH 5,0 a 5,5
•Sofre adsorção em recipientes de polietileno
• Inativado pelo Tween 80 e PVP
•Nitrato de prata e sais sódicos de sulfonamidas
ALGUNS CONSERVANTES USADOS EM COSMÉTICOS 
• Imidazolidinil Ureia (Imidureia)
•Amplo espectro, especialmente quando combinado com parabenos
•Solúvel em água
•pH indicado: 3 a 9
•Conc. Máxima = 0,6%
•Diazolidinil Ureia
•Amplo espectro, especialmente para gram (-)
•Muito solúvel em água
•pH indicado: 3 a 9
•Conc. Máxima = 0,5% (0,1 a 0,5%)
• Instável a temperaturas superiores a 60o C
ALGUNS CONSERVANTES USADOS EM COSMÉTICOS 
•p-hidroxibenzoatos (nipagim e nipasol)
•Amplo espectro (ineficaz contra Gram (-))
• Inativados por tensoativos catiônicos e não-iônicos
•DMDM Hidantoína
•Composto não-iônico
•Amplo espectro
•Solúvel em água, álcool etílico e propilenoglicol
•pH indicado: 6 a 8
•Conc. Máxima = 0,6%
• Inativados por proteínas, tensoativos catiônicos e não-iônicos
ALGUNS CONSERVANTES USADOS EM COSMÉTICOS 
•Formaldeído
•Amplo espectro
•Solúvel em água
• Inativado pela gelatina e proteínas em geral
• Irritante para mucosas e altamente reativo e 
volátil
•Conc. máxima = 0,2% (0,05 a 0,2%)
ALGUNS CONSERVANTES USADOS EM COSMÉTICOS 
•Fenoxietanol
•Antimicrobiano e desinfetante de espectro estreito, 
por isso é muito usado juntamente com os parabenos,
•Solubilidade:
•1 g se dissolve em 43 mL de água, 50 mL de óleo de 
oliva, 143 mL de óleo mineral,
•É miscível com Glicerina, Etanol 95% e Acetona
•Apresenta efeitos tóxicos a longo prazo (durante 
exposições prolongadas - mais ocupacional).
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ANTIOXIDANTES
ANTIOXIDANTES E AGENTES QUELANTES
• Antioxidantes
• Substâncias que previnem ou inibem as oxidações.
• Agentes Quelantes
• Compostos orgânicos que podem formar complexos 
com íons metálicos e, dessa forma, inibir a 
capacidade catalítica dos íons metálicos nos 
processos de oxidação
ANTIOXIDANTES E AGENTES QUELANTES
• Usos
• Devem ser adicionados às preparações 
extemporâneas quando estas contêm 
substâncias (Ativo ou Excipiente), que sejam 
suscetíveis à degradação química por oxidação.
PROPRIEDADES DE UM AGENTE 
ANTIOXIDANTE/ AGENTE QUELANTE IDEAL
• Incolor tanto na forma original como na forma 
oxidada
• Não-tóxico e não-sensibilizante tanto externa 
como internamente na concentração requerida,
• Custo razoável,
• Não ser reativo com o material de embalagem e 
acondicionamento, ou seja, não deve adsorver, 
penetrar ou interagir com o mesmo.
PROPRIEDADES DE UM AGENTE 
ANTIOXIDANTE/ AGENTE QUELANTE IDEAL
• Efetivo em uma concentração baixa e não tóxica,
• Estável e efetivo nas condições normais de uso, 
em um intervalo amplo de temperatura e pH,
• Solúvel na concentração requerida,
• Compatível com uma grande variedade de 
fármacos e excipientes,
• Livre de odor e sabor desagradável e picante.
ANTIOXIDANTES
•Sistemas aquosos
•Ácido ascórbico (CE = 0,05 – 0,3%) – solúvel em água, 
álcool, propilenoglicol, glicerina e praticamente insolúvel em 
óleos vegetais.
•Bissulfito de sódio (CE = 0,1%) – solúvel em água, pouco 
solúvel em álcool. 
•Metabissulfito de sódio (CE = 0,02 – 1,0%) – solúvel em 
água, glicerina e pouco solúvel em álcool.
•Sulfito de sódio (CE = 0,01 – 2,0%) – solúvel em água, 
glicerina e praticamente insolúvel em álcool
•Os sulfitos são conhecidos por causarem reações alérgicas em 
indivíduos suscetíveis (desde uma leve asma até anafilaxia).
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ANTIOXIDANTES
• Sistemas aquosos
•Formaldeído sulfoxilato de sódio (CE = 0,005 – 0,5%) 
– Facilmente solúvel em água e pouco solúvel em 
álcool.
•Tiossulfato de sódio (0,05%) – Muito solúvel em água
e insolúvel em álcool.
•Monotioglicerol
•Ácido hidrofosfórico
•Dióxido de enxofre
ANTIOXIDANTES
•Sistemas oleosos
•Butil-hidroxianisol (BHA) (CE = 0,005 – 0,01%) – cera 
sólida ou pó de cor branca ou ligeiramente amarelada, 
apresentando odor suave. Insolúvel em água, facilmente 
solúvel em álcool (95%) e propilenoglicol, solúvel a 50% 
ou mais em álcool, álcool isopropílico, lipídeos e óleos.
•Butil-hidroxitolueno (BHT) (CE = 0,01%) – sólido 
cristalino branco ou amarelado, apresentando odor 
suave. Insolúvel em água, glicerina e propilenoglicol, 
solúvel em álcool, álcool isopropílico e acetona. É mais 
solúvel em óleos vegetais e lipídeos que o BHA.
ANTIOXIDANTES
•Sistemas oleosos
•Galato de propila (Propilgalato) (CE = 0,005 – 0,15%) – pouco 
solúvel em água, facilmente solúvel em álcool e propilenoglicol.
•Palmitato de ascorbila (CE = 0,01 – 0,2%) – muito pouco solúvel 
em água e em óleos vegetais. 1g se dissolve em 9,3 mL de 
álcool.
•α-Tocoferol (Vitamina E) (CE = 0,01 a 0,1%) – óleo viscoso 
amarelo ou amarelo-esverdeado. Insolúvel em água, solúvel em 
álcool; miscível em acetona e óleos vegetais.
•TBHQ - Terc-butilhidroquinona – é o antioxidante sintético mais 
moderno e eficiente. Mais eficiente que BHA e BHT em conservar 
óleos vegetais poli-insaturados e gorduras animais. É o 
antioxidante mais eficiente na conservação de óleos de peixe.
AGENTES QUELANTES
•EDTA dissódico ou edetato dissódico
•CE = 0,1%
•Solúvel em água (1g/ 11mL); pouco solúvel em álcool.
•Ácido edético
•Muito pouco solúvel em água – 1 g/ 2000 mL)
•CE = 0,1%
•Edetato Cálcico Dissódico
•Solúvel em água (1g/ 2mL); muito pouco solúvel em álcool 
•Muito usado como agente terapêutico em caso de 
envenenamento por chumbo ou para remoção de outros 
metais pesados do organismo 
•CE = 0,1%
AGENTES QUELANTES
•Ácido cítrico
•Solúvel em água e álcool (1g/ 1mL)
•CE = 0,3 a 2,0%
•Ácido tartárico
•Solúvel em água (1g/ 0,75mL), em álcool (1g/ 2,5mL) 
e solúvel em glicerina
•CE = variável
AJUSTADORES DE pH, 
TAMPÕES
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AJUSTADORES DE PH, TAMPÕES
• Tampão
• Substância ou mistura de substâncias que, 
quando presente em solução, resiste à mudança 
de pH pela adição de quantidades pequenas de 
ácido ou base.
• Capacidade de um tampão – é a medida da 
resistência à alteração de pH da solução, 
quando ácidos ou bases são adicionados a ela.
AJUSTADORES DE PH, TAMPÕES
• Ácido
• Substância que, quando dissolvida na água, 
fornece íons hidrogênio H+
• Espécies que doam prótons, H+.
• Base
• Substância que, quando dissolvida na água, 
fornece íons hidroxila OH¯
• Espécies que podem aceitar prótons, H+.
USOS DOS TAMPÕES E AGENTES DE AJUSTE DO pH 
•Preparações aplicadas as membranas sensíveis, como 
olhos ou passagens nasais, ou injetáveis (músculos, vasos 
sanguíneos, órgãos, tecidos ou lesões) – pH próximo ao 
fisiológico do tecido em questão.
•Absorção pode ser melhorada quando alguns fármacos se 
apresentam em solução na forma ionizada ou não-ionizada.
•Estabilidade química de muitos fármacos em solução pode 
ser melhorada dentro de uma certa faixa de pH.
•A solubilidade aquosa de muitos fármacosorgânicos 
depende do grau em que esses eletrólitos fracos estão 
presentes na forma iônica (dependente do pH da solução)
SELEÇÃO DE UM SISTEMA TAMPÃO OU AGENTE DE 
AJUSTE DE pH
• Inicialmente considere a via de administração da forma 
farmacêutica:
•Uso sistêmico – não devem ser tóxicas
•Ex.: ácido bórico e borato de sódio – uso em preparações oftálmicas 
mas não por via sistêmica – toxicidade do ânion borato
•Preparações líquidas para uso oral – não devem ter sabor 
desagradável
•Preparações parenterais – devem ser estéreis ou esterilizáveis
•Não devem causar irritação, independente da via de 
administração.
SELEÇÃO DE UM SISTEMA TAMPÃO OU AGENTE DE 
AJUSTE DE pH
•Sistemas menos complexos:
Se a formulação necessita apenas de um ajuste 
de pH em um dado valor, em geral uma solução 
diluída (0,1 – 0,2 N) de ácido clorídrico ou 
hidróxido de sódio pode ser empregada. 
Solução de bicarbonato de sódio injetável - muito 
usada para elevar o pH de algumas preparações 
parenterais.
SELEÇÃO DE UM SISTEMA TAMPÃO OU 
AGENTE DE AJUSTE DE pH
•Sistemas menos complexos (Cont...):
A solução de acido bórico 1,9% pode ser 
empregada para tamponar soluções de uso 
oftálmico que requerem faixa de pH mais ou 
menos 5.
Outros tampões como acetato de Walpole (3,6 -
5,6), citrato (2,5 - 6,5), fosfato de Sorenson (6 -
8) e tampão oftálmico de Palitzsch (6,1 a 9,1) 
são adequados a situações mais específicas. 
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SELEÇÃO DE UM SISTEMA TAMPÃO OU AGENTE DE 
AJUSTE DE pH
•Se uma solução-tampão deve ser preparada esteja seguro de 
que a substância escolhida seja quimicamente estável, solúvel o 
suficiente, compatível com outros componentes da formulação, 
desprovida de odor e cor, bem como de que não seja 
sensibilizante ou tóxica pela via de administração empregada.
•Exemplos de agentes acidificantes, alcalinizantes e 
tamponantes
•Ácido acético, Ácido bórico, Ácido cítrico, Ácido clorídrico, Ácido 
láctico, Acetato de sódio, Bicarbonato de sódio, Carbonato de 
sódio, Citrato de sódio ou potássio, Hidróxido de sódio ou 
potássio, Fosfato de sódio dibásico, Fosfato de sódio ou 
potássio monobásico.
SELEÇÃO DE UM SISTEMA TAMPÃO OU AGENTE DE 
AJUSTE DE pH
•Exemplo de Tampões:
•Soluções-Tampão Isotônicas:
•Tampão Fosfato de Sorensen modificada ( fosfato de 
sódio monofásico + fosfato de sódio dibásico) (cloreto 
para isotonicidade)
•Tampão Acetato de Walpole modificado (ácido acético + 
acetato de sódio) (cloreto para isotonicidade)
•Soluções-Tampão para uso Oftálmico 
•Solução de Gifford (ácido bórico + carbonato de sódio)
•Solução de Palitzsch (ácido bórico + borato de sódio)
•Solução-Tampão de Atkins e Pantin (ácido bórico + 
cloreto de sódio + carbonato de sódio)
SELEÇÃO DE UM SISTEMA TAMPÃO OU AGENTE DE 
AJUSTE DE pH
Exemplos de Tampões e suas respectivas Faixas de pH
Faixa de pH Tampão
1 – 3 HCl
2,5 – 6,5 Tampão Citrato
3,6 – 5,6 Tampão Acetato
6 – 8 Tampão Fosfato de Sorensen
8 – 9 Tampão Bicarbonato de Sódio
9 – 11 Tampão Bicarbonato de Sódio/Carbonato de Sódio
11 – 13 NaOH
Ei você, nunca deixe de sonhar 
Mesmo que às vezes tenha pesadelos
Nunca, nunca deixe de tentar
De transformar o futuro num presente
E do seu passado uma lembrança
Que não volta mais, nunca voltará
Zé Ramalho