Aula 2 Antagonistas Colinérgicos

Prévia do material em texto

Antagonistas Colinérgicos
Antagonistas Muscarínicos 
Os dois fármacos mais conhecidos dessa classe são a atropina e a escopolamina. A atropina é derivada de uma base orgânica chamada ácido trópico associada a base tropina. Ela existe como uma mistura racêmica, sendo que o isômero L é o mais ativo farmacologicamente, também tem a capacidade de se distribuir bem pelo organismo, inclusive atravessa um pouco a barreira hematoencefalica. Não é seletiva entre os receptores muscarínios. Além da atropina, existem agora uma gama de outros antagonistas muscarínicos:
- Escopolamina: natural. tem bastante semelhança estrutural com a atropina, se diferenciando apenas por um grupamento epóxido e tem a capacidade de se concentrar no SNC maior que a atropina, então geralmente, para uso terapêutico, a atropina é usada preferencialmente para evitar esse efeito no SNC que a escopolamina. Não é seletiva entre os receptores muscarínios; 
- Homatropina: sintético. Tem duração de efeito menor que a atropina. 
- Ipratópio e Tiotrópio: sintético. Ambos possuem um nitrogênio quaternário e, portanto com carga positiva em sua estrutura. Isso limita de forma bastante positiva sua distribuição através das membranas celulares. Seu uso clínico é bastante específico. São administrados principalmente por via inalatória, sendo o pulmão seu alvo principal. O Ipatrópio não distingue entre os receptores muscarínicos também, bloqueia todos entretanto o Tiotrópio tem um pouco mais de seletividade por M1 e M3. 
- Tolterodina: sintético. Tem uma característica bem peculiar, in vitro ela não distingue entre os receptores, mas foi desenvolvida num contexto de tratar a incontinência urinária, e in vivo ela apresenta uma menor incidência de efeitos adversos, daí foi criado um termo chamado Uroseletividade (uro = sistema urológico). Farmacocineticamente, o fármaco tem alguma afinidade de por constituintes subteciduais que o concentram na bexiga. 
Todos eles são competitivos, ou seja, se ligam ao mesmo sítio alostérico que a ACh, são reversíveis, então seu efeito é superável, e como a maioria, não são seletivos. 
Ações Farmacológicas
- Atropina: Bloqueia todos os receptores muscarínicos, mas será que a resposta tecidual será a mesma? 
O gráfico apresenta uma relação entre a dose de atropina na abscissa, e na ordenada, a alteração percentual do parâmetro aferido, onde 0% não houve alteração, ou seja, aquela função fisiológica está mantida e 100% a ação foi totalmente abolida. 
Na menor dose de atropina administrada por via subcutânea foi observada uma diminuição de cerca de 10% na rapidez de micção e uma diminuição da salivação em cerca de 40 %. Num paciente com incontinência urinária, ou seja, a bexiga contrai muito, o tratamento é relaxar essa bexiga bloqueando os receptores muscarínicos expressos nela. Com essa dose de atropina, o benefício pra essa paciente seria muito pequeno e o desconforto da boca seca seria muito grande. E se aumentarmos a dose? A micção será inibida em maior proporção, porém a salivação também. 
Agora comparando essa inibição da salivação com o bloqueio do receptor muscarínico M2 no nodo sinoatrial (sabe-se que M2 no nodo sinoatrial diminui a frequência cardíaca, logo seu bloqueio levaria a um aumento da frequência cardíaca). Precisaríamos de uma dose muito maior para que a frequência cardíaca seja aumentada, entretanto a diminuição da salivação seria bastante propiciada. 
Então, os órgãos que tem inervação parassimpática, com uso de antagonistas muscarinicos tem sua ação bloqueada, mas esse bloqueio não é homogêneo. Existem sistemas que são muito sensíveis e outros que precisam de uma dose muito elevada. Essa discrepância de efeito pode ser por causa do tecido ou até mesmo da via de administração. 
Obs.: Acomodação seria o efeito sob o olho. O receptor muscarínico ajusta a visão para dar foco num objeto perto e causa miose. A atropina inibe a miose, logo a pupila vai dilatar (midríase). E a capacidade de reflexo da pupila de fechar frente a um estímulo luminoso também fica inibida. 
O que se pode esperar da atropina em relação à pressão arterial? A principio se esperaria um aumento, porque se eu bloqueio um receptor cuja via de sinalização culmina na vasodilatação se esperaria uma vasoconstricção e, portanto um aumento da resistência vascular periférica (RVP) que culminaria no aumento da pressão arterial. Existem receptores muscarínicos nas células endoteliais de todos os vasos sanguíneos, entretanto quando procuramos pela inervação parassimpática, ou seja, pela fibra pós-ganglionar parassimpática que tem a maquinaria pra produzir e secretar ACh ela não existe ou existe de forma muito discreta em alguns poucos vasos. Portanto temos os receptores, porém não temos ACh endógena no endotélio e nem circulante porque as colinesterases plasmáticas podem hidrolisá-la. Esses receptores tem importância quando se intervém farmacologicamente, quando se administra ACh se tem uma vasodilatação muito grande. No caso da atropina e dos antagonistas muscarínicos não teria nenhuma alteração na RVP porque os receptores estão lá, mas sem agonistas endógenos, mas seriam capazes de inibir a vasodilatação induzida por exemplo por um betanecol. Isso se torna uma vantagem, pois eles podem ser administrados por via sistêmica sem maiores alterações na RVP, diferente dos agonistas que não podem ser administrados por via intravenosa justamente para que a RVP não seja drasticamente alterada e consequentemente a pressão arterial. 
Usos Clínicos
- Homatropina: tem sua apresentação farmacológica na forma de colírio. Como é um antagonista muscarínico, vai inibir a ação da ACh,e portanto dilatar a pupila. Um uso clínico seria no exame de fundo de olho. No olho dilatado a área que poderá ser avaliada será bem maior. Tem uma duração menor que os outros antagonistas, portanto é preferencialmente usado para esse tipo de exame. Como efeitos adversos temos a fotofobia e a dificuldade de ver de perto. 
- Tolterodina: usada no tratamento da incontinência urinária. O músculo da bexiga que contrai sob a ação da ACh é o músculo detrusor. Fisiologicamente, a bexiga tem uma capacidade de preenchimento bem elevado e temos a capacidade de controlar o esfíncter. Em situações de incontinência urinária, que prevalece em pacientes idosos, existe um aumento da expressão de receptores muscarínicos, ou seja, a um volume de urina muito menor, a bexiga começa a contrair e o paciente vai perdendo a capacidade de controlar o esfíncter. Não é um tratamento curativo. Apresenta um melhor custo benefício em idosos porque bloqueia os receptores muscarínicos e melhora a incontinência, tem menos queixas de boca seca e, além disso, alguns receptores muscarínicos são expressos no SNC e estão envolvidos na consolidação da memória, e alguns fármacos são capazes de atravessar a BHE bloqueando esses receptores, a Tolterodina não atravessa bem a BHE e interfere menos na consolidação das memórias. 
- Brometo de Ipratrópio: serve também para o Tiotrópio, mas lembrando que este tem mais seletividade para M1 e M2. Qualquer processo que leve a uma broncoconstricção promove uma redução do calibre do brônquio e portanto a resistência a passagem do ar ficaria diminuída. Na Asma, temos uma hipertrofia dessa parede muscular do brônquio, há secreção de muco no seu interior, associado com uma contração. Esses três processos culminam numa obstrução que em geral é reversível. O pulmão recebe uma inervação parassimpática eferente vagal e toda vez que o nervo vago é estimulado, libera ACh que interage com esses receptores do músculo liso bronquiolar, aumenta a concentração intracelular de cálcio gerando um broncoespasmo, uma bronconstricção. Pra reverter essa bronconstricção esses receptores precisam ser bloqueados. Paralelamente, o bloqueio dos receptores muscarínicos nas glândulas bronquiolares também inibe a secreção de muco. Não é um tratamento curativo. O Brometo de Ipratrópio existe em duas formulações, uma que é uma solução para inalação e o aerossol. Tem o nitrogênioquaternário, que impede que seja absorvido em grande parte pela via pulmonar. E tem baixa biodisponibilidade por via oral. Ipratrópio é usado 3x ao dia e o Tiotrópio 1x ao dia. 
 - Atropina e Escopolamina: ambas tem boa absorção, sendo que a segunda atravessa melhor a BHE e a placentária. São também secretados no leite materno. Se uso clínico mais pronunciado é como antiespasmódico (relaxam a musculatura lisa) associado com analgésicos. 
Contra Indicações 
-Glaucoma: o estímulo muscarínico faz miose e faz a contração do corpo ciliar que facilita a drenagem do humor aquoso pelo canal de Schlemm. Se eu faço midríase, eu fecho esse canal e a drenagem fica dificultada. 
- Retenção Urinária/Constipação Intestinal: nesse caso relaxar a musculatura agrava ambos os casos.
- Xerostomia: boca seca é agravada. 
- Gravidez e lactação: preocupante, pois passa para o feto. 
Efeitos Adversos
-Sudorese: a ACh atua nos receptores muscarínicos das glândulas sudoríparas, se há um bloqueio desses receptores a sudorese diminui. Sudorese é importante para dissipar calor, portanto com doses mais altas de antagonistas muscarínicos pode ocorrer uma hipertemia (aumento da temperatura corporal). 
Intoxicação
- Fotofobia, pupila dilatada, hipertermia com face avermelhada, boca muito seca, retenção urinária, tremor, taquicardia, ausência de “sons” do peristaltismo intestinal. O tratamento será com inibidor da enzima acetilcolinesterase, a fisostigmina, para aumentar a ACh que irá competir com a Atropina. 
Bloqueadores Neuromusculares e Toxina Botulínica
Bloqueadores neuromusculares (BNM) bloqueiam a neurotransmissão colinérgica na placa motora. O receptor nicotínico na placa motora é importante para a contração do músculo esquelético. 
O neurônio somático libera ACh, essa inervação chega a um local muito específico, o local de sinapse do nervo com o músculo se chama placa motora ou junção neuromuscular. Nessa região temos receptores nicotínicos acoplados a canais iônicos, quando a ACh se liga a esse canal, ele se abre e permeia cátions, principalmente Sódio. Essa entrada de sódio permite uma despolarização chamada de potencial de placa motora. Esse novo potencial de membrana mais positivo vai ativar canais de sódio voltagem dependente. Esses canais vão promover um potencial de ação que vai se propagar por toda a fibra. Quando esse potencial de ação passa túbulo T do músculo esquelético, encontra os canais de sódio voltagem dependente. Nesse ponto, chega-se num limiar que vai ativar os canais de cálcio voltagem dependentes, levando a uma entrada de cálcio que vai encontrar o retículo sarcoplasmático, promovendo o fenômeno de liberação de cálcio induzida por cálcio. Esse cálcio vai interagir com os filamentos musculares e contrair o músculo. 
O canal iônico existe em três estados: fechado, aberto condutor (duas moléculas de ACh ligasdas) e inativado. O fármaco que se liga ao sítio da ACh, bloqueando o receptor mantém o canal iônico inativo. Esse é o principio da Tubocurarina, bloqueador neuromuscular competitivo. Tem nitrogênio quaternário importante para os bloqueadores neuromusculares pois confere uma capacidade de se ligar ao receptor nicotínico da placa motora e não dos gânglios autonômicos. 
A Succinilcolina é despolarizante, ela ativa o receptor nicotínico, então no inicio tem contração, mas como não se dissocia e é resistente a ação da acetilcolinesterase, fica ligado ao receptor muito mais tempo, desensibilizando-o. Uma vantagem é que tem um inicio e uma duração de ação bem curta, pois é metabolizada pela colinesterase plasmática. Como desvantagem tem a liberação de histamina, que é vasodilatadora e broncoconstrictora. 
Todos são administrados por via parenteral e em geral por via intravenosa. 
Toxina Botulínica
Dependendo da aplicação clínica será uma intervenção muscular ou autonômica. Na via de síntese de ACh, ela é vesiculada, e depois sofre exocitose, esse processo depende de proteínas da vesícula e proteínas da membrana do terminal sináptico. 
No caso de uma intoxicação botulínica: a toxina botulínica tem um tropismo pelos neurônios colinérgicos, é considerada uma neurotoxina, tem cadeia leve e cadeia pesada, e essa interage com uma estrutura no neurônio colinérgico que funciona como um “receptor” e faz então, uma endocitose da toxina. Quando a toxina está dentro da vesícula, a fração leve se dissocia, vai pro citosol e clivas as proteínas de fusão, impedindo a liberação de ACh. Num contexto de intoxicação, temos uma fraqueza muscular, falha respiratória, e falha da sinalização colinérgica muscarínica. É o caso do botox, que tem aplicabilidade estética e terapêutica (espasmo hemifacial, rigidez muscular). A duração do efeito é de alguns meses, pode durar mais ou menos dependendo do paciente. Pode ser administrada também nos casos de hiperidrose (sudorese em excesso).