Aula 6 Regulação da secreção gástrica

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Aula 6 – Farmacologia da secreção gástrica (Fármacos anti-secretores) 
Temos no estômago as células epiteliais de superfície, que tem a função de secretar muco rico em bicarbonato e as células parietais que apresenta a enzima H+/K+ ATPase. Fisiologicamente, parte desse próton secretado será neutralizado pelo bicarbonato, formando um filme e mantendo o pH da mucosa em torno de 7, que não a agride. Entretanto, parte desse próton se difunde para a luz gástrica, onde o pH será menor. 
A regulação da secreção ácida é dada por fatores neurais e endócrinos. Vimos que o aumento da atividade parassimpática aumenta toda a secreção do TGI e isso acontece através de receptores muscarínicos onde ainda não se definiu o tipo. Essa Ach estimula o receptor muscarínico em um terceiro tipo celular, as células enterocromafins like, que secretam mediadores que vão regular tanto as células parietais quanto as células epiteliais de superfície. Essas células contém grânulos ricos em histamina e a exocitose desses grânulos se dá como todo mecanismo de exocitose: dependente do cálcio. A histamina liberada irá atuar paracrinamente através de receptores H2 (que são associadas a proteína Gs – via do cAMP) na célula parietal que irá ativar a bomba de H+/K+ e aumentar a secreção gástrica. 
A inervação parassimpática também irá secretar acetilcolina diretamente na célula parietal, que apresenta receptores múscarinicos do tipo 3 que quando ativados aumentam o Ca+ intracelular e, por sua vez, ativa a bomba H+/K+ ATPase. Logo a acetilcolina tem efeito indireto (depende histamina) e direto. 
Já a regulação endócrina é feita pela gastrina, que quando liberada irá ter também o efeito indireto, através do receptor CCK2 (via Ca+ dependente) que irá ativar as células enterocromafins a secretarem histamina, que por sua vez vão aumentar a secreção gástrica; e o efeito direto, onde, através de receptores CCK2 também, vão aumentar a secreção gástrica. 
Já nas células epiteliais de superfície, a acetilcolina irá ativar a secreção de bicarbonato e muco através de receptores muscarínicos onde não se conhece o tipo. Então a via parassimpática irá aumentar a secreção gástrica ativando a bomba de H+/K+ ATPase das células parietais e aumentar a secreção de muco e bicarbonato das células epiteliais de superfície. 
Outro mediador que regula essas secreções são as prostaglandinas, onde irão diminuir a secreção ácida das células parietais e aumentar a secreção de bicarbonato das células epiteliais de superfície através de receptores EP3 nos dois tipos celulares. Na mucosa gástrica, temos a presença da enzima Ciclooxigenase 1 (COX1) que irá converter ácido araquidônico em prostaglandinas. As prostaglandinas mais importantes são a PGI2 e PGE2. Então as prostaglandinas terão importante papel na proteção da mucosa gástrica. Quando usamos antinflamatório, podemos degradar as enzimas COX e perder a proteção das prostaglandinas. 
A primeira classe de fármacos usados para prevenção da ulcera, gastrite e etc., foram os inibidores do receptor de histamina H2, onde o exemplo mais importante é a cimetidina. Porém alguns pacientes não tinham a resposta desejada. Então foi avaliado novos alvos farmacológico, como os próprios receptores muscarínicos, onde a pirenzepina foi desenvolvida com essa finalidade de bloquear a via parassimpática. Porém os efeitos não foram os esperados, pois apesar de bloquear os receptores muscarínicos, não bloqueia a via da gastrina e, além disso, podia bloquear M4, então saiu do mercado. Outro alvo estudado foi a bomba de H+/K+, onde foi desenvolvido um bloqueador, que foi a classe farmacológica que ficou no mercado junto com o bloqueador dos receptores H2. 
Quando há o aumento da atividade simpática, em casos de estresse, por exemplo, temos a vasocontricção através dos receptores α1, logo a perfusão do estômago diminui. Com isso, temos menor aporte nutricional para a célula epitelial de superfície, que necessita de grande demanda metabólica para a secreção de muco e bicarbonato. Logo se há diminuição da perfusão, há diminuição da secreção desses protetores da mucosa. Podemos concluir então que o estresse diminui a proteção da mucosa gástrica. 	
Recentemente, foi observado que a hipersecreção gástrica pode estar associada à infecção pela bactéria h. pylori. Essa bactéria causa uma disfunção nas celulas antrais (células secretoras de gastrina que são localizadas no antro do estomago) que, por sua vez, aumenta a secreção de gastrina. Nesses casos tem que se associar ao inibidor de bomba ou ao antagonista H2, um antibiótico. 
Inibidores da bomba de H+
Todos são pró-farmacos e vão depender do pH ácido para serem ativados, dando origem ao principio ativo. Isso ocorre com o omeprazol em meio ácido através de um rearranjo na molécula gerando o ácido sulfênico, que fica em equilíbrio com uma estrutura de quatro anéis que é a sulfenamida (principio ativo). Quando esse metabolito é gerado, ele perde parte de sua permeabilidade celular, pois é formado um nitrogênio quaternário. O enxofre da sulfenamida irá se ligar covalentemente à outro enxofre de um resíduo de cisteína da enzima, inibindo-a de forma irreversível. Esse mecanismo é o mais eficiente, pois ele inibe a ultima parte da cadeia de sinalização, ou seja, a própria bomba. Os outros fármacos com diferentes princípios ativos, vão inibir as proteínas de membrana que ativam a bomba, mas não serão tão eficientes porque ainda terão outras proteínas para ativar a mesma.
Omeprazol: Foi o primeiro a ser desenvolvido. É uma mistura racêmica, onde o S-omeprazol é o isômero com maior tempo de meia-vida. Existe uma medicação apenas com esse isômero, porém é mais caro. Além desses existem o lanzoprazol e o pantoprazol. O omeprazol é administrado numa formulação gastrorresistente, ou seja é resistente ao ph ácido (gástrico), logo sua dissolução será feita num local com ph básico, intestino. Ele, então, é absorvido no intestino e cai na circulação sanguínea, chegando à mucosa gástrica, onde permeia a célula parietal, chegando à luz dos canalículos secretores, onde o ph é acido, sendo então ativado. 
Apesar do tempo de meia vida curto, sua administração é feita apenas uma vez ao dia, já que tem seu efeito prolongado devido ao fato de ser IRREVERSÍVEL. 
- O melhor momento para que seja feita a administração é no jejum, já que alimentos podem afetar a biodisponibilidade oral do fármaco. 
- O omeprazol inibe diversas isoformas de enzimas do sistema de metabolismo microssomal hepático, podendo causar interações medicamentosas, já que inibe o metabolismo de alguns fármacos. 
Vias de adminstração: 
- Oral: comprimidos gastrorresistentes; suspensão contendo grânulos gastrorresistentes (pacientes com dificuldade de deglutir comprimido); 
- Intravenosa 
- Sonda naso-gástrica.
 
Uso Clínico:
- Úlcera gástrica e duodenal;
- Gastrite;
- Em associação com anti-inflamatórios não esteroidais (que inibem COX e a produção de prostaglandinas), para proteger a mucosa contra esses anti-inflamatórios; 
- Infecção por H.pylori; 
- Doença do Refluxo gastroesofágico: em algumas condições fisiopatológicas, o esfíncter inferior do esôfago fica relaxado, permitindo um refluxo do conteúdo gástrico para o esôfago. 
Efeitos Adversos
- ↓ da absorção de Vitamina B12: essa vitamina depende de um fator intrínseco para ser absorvida, e a elevação do pH gástrico pode diminuir a produção desse fator, diminuindo assim absorção de B12. Decorrente de uso prolongado, principalmente em idosos. Pode ser tratada com suplementação. 
- Hipergastrinemia: é a secreção de gastrina aumentada. Lembrando que a gastrina ajuda na acidificação do ph pois induz a secreção de prótons. Com o ph aumentado constantemente, estando menos ácido, não há feedback negativo para que sua síntese seja parada. 
- Omeprazol, quando em uso prolongado, interfere no metabolismo na cálcio em mulheres, o que diminui a densidade óssea, resultando na osteoporose. 
- Diminui o metabolismo microssomal hepático;
Terapia usual:- Inibidor da bomba (omeoprazol, por exemplo);
- 2 Antibióticos contra H.pylori com mecanismos diferentes, pois houve casos de resistência (Claritromicina e Amoxicilina, por exemplo);
 Antagonistas dos receptores H2
São todos antagonistas competitivos e podem reduzir a secreção gástrica em até 70%, menor que os bloqueadores de bomba, porém eles tem a vantagem de ter um efeito intenso à noite, em jejum, logo se for essa a queixa do paciente, o uso deste é indicado. O primeiro fármaco dessa classe foi a cimetidina, mas temos também a ranitidina, famotidina, nizatidina. A cimetidina como é o primeiro da classe, é o protótipo, e os fármacos mais novos tem muito maior potência, logo a dose é muito menor, diminuindo os efeitos adversos. Assim como os IBP, a cimetidina inibe o metabolismo microssomal hepático, e esse efeito é muito menos observado na ranidina e não observado nos mais modernos como a famotidina e nizatidina. É usado por via oral e algumas formulações podem ser administradas por via nasogástrica, intramuscular, e a ranitidina e famotidina podem ser também por via IV, logo esses últimos são usados em emergência. Vale observar que a capacidade de inibir a secreção gástrica é menor do que a dos IBP, pois os antagonistas H2 não vão inibir a via da gastrina.
Usos clínicos: 
- Ulcera gástrica e duodenal;
- Profilaxia da úlcera do estresse: quando o paciente esta estressado no hospital, usa-se para que não haja úlcera;
- Em associação com anti-inflamatórios não esteroidais (que inibem COX e a produção de prostaglandinas), para proteger a mucosa contra esses anti-inflamatórios; 
- Refluxo na gravidez: usa-se ranitidina. Não se usa inibidores da bomba pois pode causar efeitos sobre o feto. 
Efeitos adversos: 
A cimetidina é a que mais causa efeitos adversos por conta das altas doses.
- Pode agir como antagonista de receptores de androgênios, causando ginecomastia e infertilidade, mas são efeitos reversíveis;
- Inibe o sistema microssomal hepático que metabolisa o estradiol, logo em mulheres causa galactorreia. 
- Causa interação medicamentosa por conta do efeito no sistema microssomal hepático; 
- Contra indicado para pacientes com insuficiência renal, insuficiência hepática severa, grávidas e lactantes;
Antiácidos
Simplesmente vai neutralizar o ácido do estômago e é usado para efeito rápido e paliativo. Ex: NaHCO3 (causa hipertensão por conta do sódio) CaCO3, Mg(OH)2 (efeito laxativo), Al(OH)3(causa constipação). No caso de fármacos a base de hidróxido, o Mg e o Al são usados juntos para que não cause diarreia nem constipação. Os fármacos a base de bicarbonato, durante a neutralização, gera CO2, causando gases; então na formulação há um fármaco chamado simeticona (principio ativo do lufital) para combater os gases e as dores causadas por eles. Em caso de antiácidos catiônicos, eles degradam a tetraciclina (antibiótico). Além disso, o uso desses fármacos irá aumentar o pH gástrico ao ponto de não haver feedback negativo para a gastrina, então, após o uso, os sintomas podem voltar mais fortes. 
Agentes pró-cinéticos
Principais motivos da náusea e vômito:
•Estímulos químicos (ex: fármacos citotóxicos, álcool)
•Infecções do trato digestório
•Distúrbios do sistema vestibular (labirintite): Histamina (H1) e ACh (M)
•Gastroparesia: freio dopaminérgico D2 no SNA (reduz tônus muscarínico no TGI)
Em idosos com a queda do sistema parassimpático ou quando comemos muito e há uma distensão da luz do intestino, pode-se sentir náuseas, e o nome desse distúrbio é gastroparesia. Para combater isso, terá que haver um aumento da motilidade intestinal para que haja um alívio. Então pode-se usar agonistas muscarínicos, porem estes tem efeitos adversos como incontinência urinária, broncoconstricção e etc. Então uma forma de aumentar a motilidade sem que haja efeitos adversos é aumentar a Ach endógena não sistemicamente, mas de forma regionalizada. 
O centro emético é uma região do sistema nervoso central que está fora da barreira hemato encefálica e percebe caso alguma substância estranha ao organismo seja ingerida e como mecanismo de defesa gera a sensação de náusea e possivelmente vômito. Essa estrutura tem receptores do tipo 5HT3, e caso o paciente esteja em quimioterapia, é dado um antagonista desse receptor para que esse quimioterápico não cause náuseas. 
A labirintite é um processo inflamatório que atinge o sistema vestibular, causando desequilíbrio e náusea. O sistema vestibular tem receptores do tipo H1 (de histamina) e muscarínicos. 
Antagonistas D2
A imagem acima é um esquema onde temos o músculo liso do TGI e a fibra parassimpática que secreta Ach. No caso de uma falta de motilidade do TGI é porque a liberação da Ach não ta sendo suficiente para estimular aquele músculo, então tem-se que aumentar a liberação desse neurotransmissor. Essa fibra pós-granglionar parassimpática sofre uma sinapse por uma fibra dopaminérgica, que libera dopamina, que por sua vez, interage em seu receptor D2 na fibra pós-ganglionar e inibe a atividade desse neurônio parassimpático, diminuindo a liberação de Ach (efeito contrário à Ach da fibra pré-ganglionar). Logo, se houver um uso de um antagonista dopaminérgico, a fibra parassimpática fica desinibida e a liberação de Ach aumenta. Os fármacos que fazem o bloqueio desses receptores são a metaclopramida (principio ativo do plazil), a domperidona (principio ativo do motilio) e a bromoprida (principio ativo do digesam). Todos eles têm essa propriedade pró-sinéptica, que são capazes de aumentar a secreção de Ach, estimulando mais os receptores muscarínicos. No SNC há também receptores D2 que também estão associados a náuseas e vômito, porém sua inativação pode causar grandes efeitos adversos. Logo, os fármacos de escolha para o uso prolongado são a domperidona e bromoprida, pois atravessam menos a BHE. Os efeitos adversos associados ao bloqueio dos receptores D2 no SNC são: sonolência; aumento da prolactina (hormônio envolvido na produção de leite, e pode causar infertilidade tanto em homens quanto em mulheres); e, em casos mais graves, alterações contratilidade da musculatura esquelética (efeitos extrapiramidais), como distonia, pseudoparkinsonismo (rigidez associada a tremor que se assemelha ao Parkinson), acatisia (efeito adverso mais comum, e é uma inquietação psicomotora) e discinesia tardia (acontece mais tardiamente, e se caracteriza com movimentos involuntários, que podem ser irreversíveis). LOGO É MELHOR NÃO USAR METACLOPRAMIDA.
Usos clínicos: alívio da náusea e vômito associada à queda da motilidade; doença do refluxo gastroesofágico, pois como contrai a musculatura lisa e aumenta a motilidade, há a diminuição do refluxo. 
Contra indicações: associação com fármacos que causem reações extrapiramidais; 
Labirintopatias e cinetose
Dentro do ouvido temos conexões com o sistema labirinto, que é associado ao SNC que nos dá noção de equilíbrio. Esse equilíbrio está associado com o reflexo vestíbulo espinhal. Toda vez que mudamos a posição do corpo, esse sistema vestibular detecta essa mudança do corpo e há o reflexo na musculatura esquelética que vai reforçar mais em um ponto que outro dando o equilíbrio. Em casos de labirintite, há a perda de equilíbrio e náusea. 
São os receptores H1 e muscarínicos que vão conduzir esse sinal para o SNC. Então o tratamento da labirintite se baseia em bloquear esses receptores para que não haja o enjoo, mas não cura a labirintite, só alivia os sintomas. Os fármacos usados são a Escopolamina (antagonista muscarínico) que atravessa melhor a BHE e antagonistas H1 de primeira geração, Difenidramina e Dimenidrato, que são os que mais atravessam a BHE. Porém esses antagonistas H1 causam efeitos adversos como sedação e aumento de apetite. 
Cinetose não é uma doença, é a sensação de mal-estar pelo movimento aleatório e repetitivo. É tratado do mesmo jeito, mas nesse caso não é um tratamento, mas uma prevenção. Se a pessoa tem tendência a ficar enjoada, antes da viagem (ou algo do tipo) ela toma antagonistasmuscarínicos ou antagonistas H1. 
Efeito adverso: todos associados a antagonistas muscarínicos, e no caso de antaginistas H1, eles também tem afinidade por alguns receptores muscarinicos, logo causa o mesmo efeito adverso. Boca seca, constipação intestinal, retenção urinária e potencialização do efeito depressor de outros fármacos depressores do SNC.