Aula 7 Insulina e Fármacos Antidiabéticos

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INSULINA E FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS – DIA 19/09/2016
Se a insulina é utilizada como fármaco, é uma reposição insulínica, portanto se trata de uma condição clínica em que o paciente não produz insulina pelas células beta pancreáticas. A insulina é um hormônio de natureza peptídica. Substâncias com natureza peptídica geralmente não são bem absorvidas pela via oral. Ela tem um papel fundamental no controle da glicemia, que se dá regulando o metabolismo intermediário (regula funções do fígado, funções dos adipócitos e também a captação de proteínas pelo músculo).
O receptor da insulina é acoplado a atividade da enzima tirosina cinase, ou seja, toda vez que o receptor é ativado, há fosforilação de resíduos de tirosina. 
Insulinoterapia – reposição da insulina. A insulina só pode ser utilizada por via subcutânea por conta da sua natureza peptídica. Dessa forma, seu uso é restrito a pacientes diabéticos insulinodependentes, ou seja, aquele paciente cujo pâncreas não produz mais insulina (diabetes tipo 1). 
A característica mais importante da diabetes mellitus (doença causada pela falta de ação da insulina) é a hiperglicemia, que é uma glicemia de jejum ou uma glicemia pós-prandial mais elevada em relação aos níveis de controle. Para se ter um diagnóstico da diabetes, o indivíduo mede a glicemia de jejum e se o valor for maior ou igual a 126mg/dl, é provável que o paciente esteja com um quadro de diabetes se instalando ou já instalado, já que um indivíduo euglicêmico (que apresenta o valor normal de glicemia) apresenta glicemia de até 99mg/dl. Entre 100mg/dl e 125mg/dl é um quadro de pré-diabetes. Apenas esse exame não é suficiente, pois se o jejum não for bem feito, reflete em uma glicemia de jejum alterada. Portanto, existem mais dois exames complementares: glicemia pós-prandial e hemoglobina glicada.
GLICEMIA PÓS-PRANDIAL – o indivíduo mede a glicemia de jejum e em seguida é dada uma quantidade de glicose (75g) para ele ingerir, se tendo a absorção por via oral da glicose, que resultará no aumento da glicemia. Posteriormente se observa o decaimento dessa glicemia. Se após duas horas a glicemia for maior que 200mg/dl, se tem um segundo critério para confirmar a diabetes.
 HEMOGLOBINA GLICADA - os eritrócitos têm tempo de meia vida de algumas semanas e quando expostos a um alto nível de glicose, a hemoglobina sofre a reação de glicação. Quanto maior a exposição à glicose, maior o teor de hemoglobina glicada. No indivíduo euglicêmico, o teor é de até 5,7%, já no diabético, esse teor é acima de 6,5%.
Portanto, o diagnóstico geralmente se dá com esses três exames laboratoriais: glicemia de jejum, a glicemia duas horas após a ingestão de uma quantidade conhecida de glicose (glicemia pós-prandial) e a hemoglobina glicada. Existem exames em que se pode dosar a insulina, capazes de detectar os níveis de insulina circulante. Ao longo do tratamento, esses dois exames serão muito solicitados ao paciente, porém o da hemoglobina glicada é mais importante, pois se tem um controle maior já que tem uma maior durabilidade, enquanto que a glicemia de jejum reflete apenas as últimas 12 horas. O paciente pode ter o tratamento, mas pode ser refratária a ele, ou então, mesmo se tratando, a glicemia continua alta, significando que o tratamento não está fazendo efeito, e isso não é mostrado no exame da glicemia de jejum. 
Não se pode tentar a qualquer custo diminuir o teor de hemoglobina glicada, pois quando se aumenta muito a dose do fármaco o paciente pode sofrer efeitos adversos. O maior risco de efeito adverso do tratamento do diabético é a hipoglicemia.
 
A hiperglicemia está presente em todos os tipos de diabetes, mas existem tratamentos que requerem insulina e outros não. Os que necessitam de insulina são os diabéticos insulinodependentes tipo I, sendo o tratamento, exclusivamente, insulinoterapia, podendo a medicação oral, ser usada como coadjuvante. No caso do paciente que não requer insulina, normalmente, ele apresenta o quadro da diabetes tipo II, que geralmente está associada a uma resistência insulínica, portanto, a célula beta pancreática produz insulina, mas esta não consegue regular a glicemia de forma adequada. 
Outra condição que se pode citar é o caso da diabetes induzida por fármacos ou por infecções, por exemplo, um dos efeitos adversos dos glicocorticoides (presentes na Cortisona) é aumentar a glicemia, então um tratamento inadequado com doses altas e muito prolongadas pode induzir uma diabetes medicamentosa. Da mesma forma, se um paciente possui um quadro de pancreatite, as células beta - pancreáticas podem, momentaneamente, perder a capacidade de produzir insulina, resultando então, em uma diabetes momentânea. 
Outro tipo de diabetes é a diabetes gestacional, que é uma hiperglicemia que ocorre durante a gravidez, em que geralmente a mulher tinha os níveis glicêmicos normais antes da gestação, entretanto, ao longo da gravidez, começa a se estabelecer uma resistência insulínica, e isso é dado por alguns hormônios como o hormônio lactogênio placentário humano, que tem como alvo desviar a glicose para o feto, conferindo uma resistência ao receptor da insulina, aumentando a glicemia da mãe, chegando mais glicose ao feto. Embora o organismo da mãe tenha a capacidade de produzir insulina, ela terá que ser tratada com insulina porque todos os fármacos são contraindicados para gestantes por questões de má formação fetal.
DIABETES TIPO I (insulinodependente)
- Em geral, se caracteriza pela morte das células beta pancreáticas, muito provavelmente por alguma doença autoimune, que começa com uma infecção anterior que o paciente teve, e que gerou anticorpos que vão neutralizar essas células beta pancreáticas, induzindo a morte, e a massa desse tipo de célula vai diminuindo até que a produção seja praticamente inexistente.
- Em geral, acontece mais cedo no indivíduo.
- Normalmente, no momento em que o paciente começa a desenvolver esse tipo de diabetes, ele tende a emagrecer, pois a insulina tem um efeito antilipolítico, ou seja, bloqueia a ação de hormônios lipolíticos e estimula a glicogênese. Na falta de insulina, há uma quebra de lipídios, liberando ácidos graxos e triacilglicerídeos, e assim, o paciente emagrece, geralmente de forma rápida.
DIABETES TIPO II
- A obesidade é um fator importante.
- Uma das razões para essa doença pode ser uma secreção insuficiente pelo pâncreas, ou seja, tem célula beta pancreática, mas a paciente precisa tanto de insulina e o pâncreas não consegue atender.
- Outra razão é uma alteração no fígado (tem a capacidade de armazenar glicose na forma de glicogênio, podendo quebrar esse glicogênio liberando a glicose de volta, e pode ainda receber substratos como aminoácidos e glicerol e fazer a gliconeogênese hepática). Se qualquer um dos mecanismos de gliconeogênese hepática estiver aumentado, aumenta a glicemia, e dessa forma, o pâncreas não consegue secretar suficientemente bem.
- Pode haver também uma resistência insulínica no músculo esquelético e tecido adiposo (tecidos que estão em grande massa no nosso organismo e que apresentam grande capacidade de captação de glicose), impedindo a captação dessa glicose.
Qualquer um dos mecanismos mencionados acima, leva à hiperglicemia.
 
Nesse caso, como não se tem a insulina como recurso terapêutico, outras medidas têm que ser tomadas para se diminuir a glicemia do paciente. Uma delas é a ressensibilização do receptor que está com resistência, ou seja, fazer com que o tecido seja, novamente, responsivo à insulina. Outras medidas são aumentar a secreção de insulina e inibir a gliconeogênese (a nossa glicemia basal é dada, sobretudo por gliconeogênese, diminuindo esse mecanismo, é possível diminuir a glicemia basal). 
 
No gráfico acima, podemos observar os níveis de insulina na ordenada, os quais aumentarão em função de uma exposição à glicose. No registro normal da secreção de insulina (traçado em preto), observamos os níveis basais de insulina nojejum. Após um estímulo com glicose, os níveis plasmáticos de insulina aumentam rapidamente e em um nível bem elevado, sendo este, um aumento transiente. Essa é a primeira fase da secreção de insulina, que é estimulada por glicose (principal secretagogo), e também por outras substâncias como aminoácidos vindos da dieta. O estoque que tínhamos de insulina dentro dessa célula beta pancreática é liberado, por isso temos esse aumento bastante rápido. Em seguida, os níveis plasmáticos de insulina diminuem e atingem o segundo platô - ainda na vigência desse alimento que está sendo absorvido - que é consideravelmente menor. Nessa fase menor, há um estimulo para a formação de nova insulina, e posteriormente, quando a glicemia já estiver normalizada, os níveis de insulina voltam para os níveis basais. Portanto, na secreção normal, temos uma secreção bifásica.
No paciente diabético tipo I (traçado em vermelho), como houve uma destruição das células beta-pancreáticas, essas respostas são perdidas, portanto ele tem que fazer a reposição. Uma única dose de insulina não é suficiente. Uma única formulação contendo insulina não conseguiria responder por toda essa demanda necessária, então, o ideal seria uma insulina capaz de mimetizar a primeira fase, e outra capaz de mimetizar a segunda fase, que tende a ir para o jejum. Foram feitas modificações na estrutura da insulina ou na formulação farmacêutica, para que uma formulação propicie uma absorção rápida e outra propicie uma absorção mais lenta, por isso, é necessário que o paciente faça uso das duas insulinas.
No paciente diabético tipo II (traçado em roxo), ele não tem essa resposta rápida, em geral. Ele tem insulina, mas ela não age de forma adequada, em grande parte porque tem resistência ou também porque a secreção não é suficiente, portanto, é preciso que essa secreção seja otimizada. O principal estímulo secretagogo é sempre a glicose, os aminoácidos também são secretagogos, mas a glicose é o mais importante. Existem outros hormônios que também vão ser mediadores positivos importantes nesse processo de secreção.
No esquema a seguir, há a representação esquemática da célula beta pancreática. Nessa célula, temos os transportadores de glicose (GLUT), então, à medida que a glicemia aumenta, a entrada de glicose na célula via GLUT também aumenta. Quando a glicose entra, ela é substrato para a glicoquinase, entra no metabolismo oxidativo e o produto final do seu metabolismo é a produção de ATP. Logo, quanto maior a glicemia, maior o teor de ATP na célula beta pancreática. Com o aumento de ATP intracelular, o ATP se liga a um canal de potássio regulado por ATP, e quando ele se liga, esse canal se fecha. Fisiologicamente, quando ele está aberto, há uma saída passiva de potássio através da membrana, que mantém a membrana hiperpolarizada. Quando esse canal é fechado, essa saída de potássio é desfavorecida, o que promove uma despolarização da membrana que vai abrir canais de cálcio voltagem dependentes, promovendo a entrada do cálcio, que vai ativar o citoesqueleto da célula de forma a ter o rearranjo desse citoesqueleto, e as vesículas que já continham a insulina pré-formada vão propiciar o fenômeno da exocitose.
Quando a glicemia diminui, a entrada da glicose na célula beta fica diminuída, a produção de ATP também diminui, assim como a ligação do ATP ao canal de potássio, não ocorrendo a despolarização. Dessa forma, a membrana repolariza e a secreção de insulina para.
Esse mecanismo é cálcio dependente.
 
Dentro da vesícula estão a pró-insulina e a insulina propriamente dita. A pró-insulina é uma associação da insulina, de suas cadeias alfa e beta, com um peptídeo conector chamado peptídeo C. Ainda dentro dessa vesícula, é clivado, liberando a insulina propriamente dita e o peptídeo C, então toda vez que ocorre a exocitose, temos concentrações equimolares de insulina e peptídeo C. O peptídeo C é biologicamente inativo, por muito tempo foi útil para exames laboratoriais, pois se podia quantificar o peptídeo C e inferir a secreção de insulina, mas hoje em dia é possível medir a insulina diretamente.
A insulina se encontra de forma associada, e essa vesícula é rica em íon zinco, que permite essa associação e a estabilidade da molécula. Em geral, as formulações farmacêuticas apresentam zinco por conta da estabilidade da molécula dentro da vesícula.
Como a insulina atua?
Tem um receptor acoplado à atividade tirosina cinase. Na membrana temos uma cadeia alfa e beta do receptor de insulina, formando um dímero, onde cada subunidade alfa tem um sítio de ligação para a insulina. Quando a insulina se liga ao seu receptor, esse receptor é inicialmente autofosforilado. Essa autofosforilação do receptor de insulina ativa esse receptor maximamente, então ele vai sinalizar. Como é uma tirosina cinase, serão cascatas de fosforilação. Existem os substratos do receptor de insulina, que são as proteínas intracelulares passíveis de serem fosforiladas, uma vez que esse receptor seja ativado. Portanto, o receptor funciona através de cascatas de fosforilação.
As células alvo, para captarem a glicose, precisam de um transportador de glicose. No tecido adiposo e no tecido muscular, que são tecidos que captam grandes quantidades de glicose, o transportador mais importante é o GLUT4. Quando a insulina sinaliza através do seu receptor, ela estimula a expressão e a inserção desse GLUT4 na membrana, sendo possível a captação de glicose pelo tecido adiposo e pelo tecido muscular.
Uma outra proteína que tem sua via modulada pelo receptor de insulina é a enzima hexoquinase, que fosforila a glicose, fazendo com que ela possa entrar na via glicolítica. A expressão da hexoquinase também é aumentada por essa via de sinalização.
 
Quando se tem resistência insulínica, há uma interferência na cascata de sinalização. O mecanismo mais estudado de resistência insulínica é o que está associado à obesidade, porque à medida que nós temos um aumento da massa de adipócitos no organismo, nós temos associado um processo inflamatório. Durante a vigência dessa obesidade, sobretudo a obesidade visceral, esse adipócito que se acumula ao nível de vísceras, interfere com uma série de funções, tanto da víscera afetada, quanto metabolicamente falando. Nessa condição, há um processo inflamatório. Ao nível de adipócitos, esses adipócitos (sobretudo os brancos) podem ser mobilizados, e quando houver a lipólise nesse adipócito, ocorre a liberação de ácidos graxos livres. Como tem muitos adipócitos, os níveis de ácidos graxos vão além do fisiológico. Os ácidos graxos livres aumentados atuam em receptores de membrana impedindo a cascata de sinalização. 
No fígado, há um aumento da gliconeogênese, aumentando a glicemia, e no músculo, a captação de glicose diminui e o estoque de glicogênio também diminui.
Se o indivíduo perde peso, a resistência insulínica geralmente melhora, porque ele terá menos células no corpo que necessitem de insulina para captar glicose, então a demanda de insulina dele já diminui; e ele terá menos adipócitos viscerais para serem mobilizados e liberarem ácidos graxos. Se os níveis de ácidos graxos vão normalizando, essa interferência negativa vai gradativamente se tornando menos importante. Além disso, nesse adipócito, temos um filtrado grande de células do sistema imune, e também temos níveis circulantes mais elevados de TNF (citocina pró-inframatória). O TNF alfa também possui receptores em diversos tipos celulares e também sinaliza inibindo a sinalização do receptor de insulina. Por isso que é recomendado que o paciente diabético tipo II associado à obesidade perca peso, para que dessa forma, o receptor volte a sinalizar corretamente.
Logo o paciente obeso tem que perder peso para que tenha menos ácidos graxos livres e TNF, que vem dos adipócitos. Quando maior a massa de adipócitos, maior a concentração dessas moléculas no sangue, e quanto mais FFA e TNF no sangue, menos resposta insulínica (captação de glicose). 
A insulina é produzida através da técnica de ADN recombinante.Essa técnica consiste em introduzir na bactéria Escherichia coli, comum na flora intestinal humana, o gene da pró-insulina humana, para que ela passe a produzir o hormônio, um processo que dura 30 dias, um terço do tempo do método tradicional (tirar dos bicho tudo).
- Tratamento do insulinodependente ou de pacientes que não possam fazer uso de antidiabéticos
A insulina é composta por duas cadeias peptídicas, A e B. Nós podemos ter como fármaco, a insulina exatamente igual a insulina humana, ou seja, a mesma sequência de aminoácidos na cadeia A e a mesma sequência de aminoácidos na cadeia B, sendo essas cadeias ligadas entre elas por ligações dissulfeto. Essa insulina em questão é chamada de insulina regular, e ela é produzida por DNA recombinante. 	Quando esse tipo de insulina é administrado por via subcutânea, ela tem um início de ação (tempo que leva da administração do tecido adiposo subcutâneo até o aparecimento da insulina na circulação a ponto de exercer o efeito farmacológico) de cerca de 30 a 45 minutos. Logo, o paciente não pode ingerir alimentos logo após a administração da insulina regular, pois não houve tempo ainda da mesma lhe proteger, ou seja, deverá esperar-se o tempo de absorção, para que haja o efeito para que ele possa se alimentar. 
Então foram feitos análogos da insulina (modificações da insulina regular) com a capacidade de mimetizar aquele primeiro perfil de secreção (secreção de primeira fase) de forma mais fiel. Foi feito substituições na cadeia de aminoácidos da insulina, deixando-as com a absorção mais rápida ou mais lenta. Se a absorção ocorre mais rápido, o efeito é mais rápido. 
- Insulinas de ação rápida: na insulina lispro, há a inversão dos aminoácidos Prolina e Lysina na cadeia B. A insulina glulisina, houve a substituição de dois aminoácidos, na posição 3 e 29 na cadeia B. E a insulina aspart, onde há a modificação do aminoácido Pro por Asp. NÃO TEM Q SABER ISSO. Essas insulinas modificadas têm agora o início de ação em cerca de 15 minutos, logo o intervalo entre a administração do fármaco e a refeição é menor. A duração de ação dessas insulinas também é menor. Logo, essas insulinas controlam a glicemia pós-prandial. 
- Insulinas de ação lenta: controlam a glicemia entre as refeições, como a do basal noturno, por exemplo. Tem absorção lenta e tempo de duração prolongado. A primeira forma de se administrar uma insulina que pudesse ser absorvida lentamente, foi com a associação da proteína de origem animal protamina, onde essa proteína formava um complexo com 6 insulinas. Quando administrada no tecido adiposo subcutâneo, esse complexo se dissocia lentamente pela ação das proteases teciduais, gerando de forma gradual insulina livre, que aí sim pode ser absorvida pelo endotélio. A NPH (formulação como suspensão) foi a primeira insulina criada de duração lenta, onde tinhamos insulinas de origem animal associada a protamina; depois que conseguiu-se sintetizar a insulina humana, a animal foi susbtituida. E todas elas tem algum grau de Zinco para dar estabilidade à insulina. Porém a administração desse complexo não era previsivel farmacocineticamente, pois a absorção variava muito de pessoa pra pessoa, até pelas diferentes concentraçãos de proteases teciduais, podendo causar hipoglicemia. Então foram feitos os análogos da insulina de liberação lenta, fazendo modificações nas cadeias peptídicas da insulina regular. Temos então a insulina glargina (sua particularidade será discutida a frente), onde teve-se a inclusão de mais dois aminoácidos na cadeia B e a substituição de um aminoácido da cadeia A. Esse análogo tem inicio de ação mais lento e absorção contínua, então não há pico de concentração de insulina reduzindo os riscos de efeitos adversos, como a hipoglicemia. Porém essa insulina é modificada, logo seu custo é mais alto. Temos tambem a insulina detemir, que é uma insulina que tem uma miristoílação no resíduo 29 Lysina, e quando absorvida - de forma não tem lenta assim - vai para circulação e irá se complexar à albumina, e quando chegar no local de ação irá se dissociar e sinalizar, porém de forma lenta, já que não está livre, mantendo os níveis mais próximos do basal. 
Por que essas modificações na molécula permitem uma dissociação mais rápida ou mais lenta? Vale lembrar que a insulina na vesícula das células beta pancreaticas não está na forma monomérica, mas na forma associada à outras insulinas. Quando há a exocitose, a insulina liberada cai na circulação portal e rapidamente se dissociam, se distribuem e atuam. Numa formulação farmacêutica, administrado no tecido adiposo subcutâneo, terá que haver primeiro a dissociação para depois haver absorção. No caso das três insulinas de ação rápida (lispro, aspart e glulisina), ou a dissociação é mais rápida, ou a associação é menor. Então, grande partes dessas moléculas quando administradas já estão dissociadas (forma monomérica), havendo somente a etapa de absorção. Logo são essas as diferenças atribuidas pelas mudanças de aminoácidos na insulina regular. Ou seja, esses aminoácidos trocados vão fazer com que as interações químicas entre os monomeros de insulina sejam menores mas sem modificar a afinidade com o receptor (mudança farmococinética e não farmacodinâmica). 
No caso da insulina glargina, ela precisa estar numa formulação em pH ácido (4,0), contrário de todas as outras que estão em pH fisiológico (7,0). Isso porque nesse pH ácido ela é solúvel, então quando administrada no tecido adiposo subcutâneo, ela encontra um pH fisiologico e precipita, sendo absorvida mais lentamente. 
Terapeuticamente, terá de haver uma associação de uma insulina de ação lenta com uma de ação rápida, pois a lenta mantem os níveis basais e a rápida irá controlar a glicemia pós prandial. Em cada refeição será administrado uma dose da insulina de efeito rápido, então o paciente terá que administrar 4 doses do medicamento, 3 da rápida (antes de cada refeição) e 1 da lenta (manter os níveis basais). No caso do farmaco de ação lenta de escolha ser o NPH, haverá duas administrações por dia, pois seu efeito dura apenas de 10 a 16 horas, enquanto que a glargina e a detemir duram 20 a 24 horas. De maneira geral, elas podem ser administradas na mesma seringa pois tem compatibilidade química, com exceção da glargina, por causa do seu pH ácido. 
No caso dessas estratégias de tratamento, observamos que o NPH será administrado duas vezes ao dia, enquanto a glargina, apenas uma. Oberva-se também que no caso do NPH a segunda dose do dia é menor que a primeira, para evitar a hipoglicemia noturna. A administração desses farmacos é por via subcutânea com uso ou de uma “caneta” ou de seringa. 
Existe também um dispositivo que é a bomba de infusão de insulina, onde temos o nível basal, a injeção em bolus na hora das refeições e, nesse caso, consegue fazer também um ajuste fino da quantidade de insulina administrada durante o sono, evitando a hipoglicemia noturna. E quando vai chegando a manhã, há um aumento da infusão de insulina, pois quando acordamos, os primeiros esforços fisicos liberam adrenalina e cortisol, que são hormonios contra regulatórios, que irão aumentar a glicemia no jejum, quebrando glicogênio no fígado, por exemplo, e esse aumento de insulina é favorável. 
Houve também uma insulina para ser administrada por via inalatória, a exubera, porém não podiam usar crianças, adolescentes e idosos, além de fumantes ou qualquer paciente com deficiencia respiratória. Logo saiu do mercado. Depois de alguns anos veio uma nova formulação, a Afrezza, com as mesmas contra-indicações. 
Por via intravenosa, não há a necessidade de usar análogos de insulina, pode-se usar a insulina regular. 
- Complicações da insulinoterapia: hipoglicemia; desordem imunológicas (mais raras atualmente, mais comum quando usadas insulinas animais); lipodistrofia insulínica (existem famílias de receptores acoplados a tirosina kinase, inclusive receptores associados a fatores de crescimento, e existe o fator de crescimento insulina like [IGF] que reconhecealtas concentrações de insulina administrada no tecido adiposo subcutâneo; então ocorre uma hipertrofia desse tecido, podendo haver uma diferenciação tal que mude toda a farmacocinética, logo o paciente tem que fazer um rodízio do local de administração). 
Fármacos secretagogos
O alvo farmacológico é o pâncreas, mais particularmente a célula beta. Existem três classes: sulfuniluréias (primeira classe usada - oral), meglitinidas e incretinas (oral ou injetado). 
Sulfuniluréias e meglitinidas – mecanismo de ação: 
O canal de K+ tem uma região chamada de receptor de sulfuniluréias, que bloqueia esse canal de K+ sensível à ATP, logo há maior despolarização, maior entrada de Ca+, e mais exocitose. Então essa classe farmacológica irá aumentar a primeira fase da secreção de insulina por uma via Ca+ dependente. As meglitinidas tem o mesmo mecanismo de ação, mas se liga em outro lugar do canal de K+. 
Incretinas – mecanismo de ação:
Como visto anteriormente sobre a secreção de insulina, temos uma fase rápida, que pode ser mimetizada pelas sulfuniluréias; uma segunda fase mais lenta; e depois os níveis basais de insulina. Vimos também que o principal estímulo secretagogo é a glicose, porém alguns hormônios gastrointestinais também podiam agir como secretagogos, como o peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico (GIP), que tem receptores específicos nas células beta pancreáticas. Quando comemos, esse alimento passa pelo TGI, estimula os enterócitos e esses secretam GLP1 e GIP (peptídeo insulinotrópico), esses dois hormônios caem na circulação e vão agir no pâncreas. Esses receptores de GIP e GLP1 são associados à proteína Gs, aumentando cAMP, potencializando a exocitose. 
Sulfoniluréias: 
São divididas em duas gerações. Os fármacos de 1° de geração (Tolbutamida, Tolazamida e Clorpropamida) em geral são pouco potentes, precisando de uma dose mais alta, o que aumento o risco de efeitos adversos. E tem duração de efeito pequena, precisando ser administrados várias vezes ao dia. A única exceção em relação a duração de efeito é a Clorpropamida, que tem uma duração de efeito muito alta (> 60h), atrapalhando o esquema terapêutico. Não são mais fármacos de primeira escolha dentro dessa classe.
Todas têm essa função
Os de 2° geração já têm uma potência maior (e consequentemente uma menor dose) e a duração do efeito maior. Temos a Gliburida/Glibenclamida, Glipizida e Glimepirida. São em geral administradas antes da principal refeição (mais calórica) pra estimular a secreção de insulina, “simulando” aquele fenômeno de liberação rápida. 
Indicação clínica: diabetes mellitus do tipo 2 (monoterapia ou associado).
Efeitos adversos: hipoglicemia (já que estimula a secreção de insulina) e alergia, alguns pacientes são alérgicos aquele grupamento sulfoniluréia. 
Contra-indicação: 
- obesidade, com o uso desses fármacos que estimulam a insulina, vai ocorrer estímulo da lipogênese no tecido adiposo, fazendo o paciente ganhar ainda mais peso. Portanto se a DM2 for associada a obesidade, essa classe não é a de escolha já que a resistência vai continuar.
- idosos, a clorpropamida devido ao alto tempo de meia-vida.
- doença cardiovascular, porque essas sulfoniluréias podem causar algum efeito no sistema cardiovascular devido aos canais de potássio sensíveis ao ATP estarem expressos nesse sistema também. Portanto se eu despolarizar a membrana da célula do músculo liso vascular, iria entrar cálcio, ocorrendo vasoconstricção. Porém normalmente, se não for uma doença muito grave, com o uso de anti-hipertensivos e fazendo o ajuste da dose, o tratamento pode ser concomitante.
- Gravidez e lactação (o fármaco vai ser secretado no leite, causando hipoglicemia no recém-nascido).
- Insuficiência renal e hepática (é contraindicação pra qualquer fármaco daqui pra frente). Vai ter que ser tratado com insulina.
Ela se esqueceu de falar antes que a dose de insulina é ajustada por peso e função renal. Toda vez que a função renal do paciente diminui, a dose tem que ser também reduzida.
- Interações com fármacos que potencializam hipoglicemia (ex. bloqueadores β adrenérgico) e álcool. Como o propranolol que bloqueia esse receptor no fígado, impedindo a quebra do glicogênio, que é um mecanismo que aumenta a glicemia.
Meglitinidas:
Classe que também bloqueia os canais de potássio. Principal exemplo de fármaco é a Replaginida, que tem outro padrão estrutural. Tem o mesmo mecanismo de ação, mas não tem risco de causar alergia, já hipoglicemia sim. 
Essa classe tem duração de ação pequena, sendo um pouco mais seguras. Porém como é secretagogo ainda tem risco de causar hipoglicemia. São ingeridas 1h antes do almoço, controlando a glicemia pós-prandial e no jantar, repete a dose também. 
Desvantagem: custo maior que das Sulfoniluréias. 
Efeito adverso: hipoglicemia
Contraindicação clínica: obesidade, insuficiência renal e hepática, gravidez, 
lactação.
Obs: Insulinoterapia causa ganho de peso já que a insulina é lipogênica e aumenta a fome. Paciente de DM1 tende a engordar quando se inicia o tratamento.
Dessa classe de secretagogos, ficamos com as Sulfoniluréias que são mais usados clinicamente.
Incretinas:
Ao ingerirmos um alimento, a presença dele ao nível gastrointestinal estimula a secreção dos hormônios intestinais, GLP1 (peptídeo glucagon-like) e GIP (peptídeo insulinotrópico). Esses dois enquanto ativos, caem na circulação e vão atuar a longa distância: 
- Na célula beta pancreática, através do mecanismo de aumentar o AMPc, há uma potencialização da secreção de insulina.
- Na célula alfa diminui a secreção de glucagon, o que é bom pra um paciente diabético.
- À nível de SNC, esses hormônios atuam estimulando a saciedade. Por isso que dentro de um processo de reeducação alimentar pra perder peso, o médico recomenda comer pausadamente, mastigar bem... Pra ter tempo desses hormônios serem produzidos, liberados, circularem e exerceram lá no SNC estimulando a saciedade.
Esses hormônios, porém, tem um tempo de meia vida pequeno, quando caem na circulação eles são degradados por uma enzima dipeptidilpeptidase 4 (DPP-4). Essa enzima está expressa nas células endoteliais, as quais estão voltadas pra corrente sanguínea. Então quando o hormônio passa ali, essa enzima degrada ele em um metabólito inativo. 
Paciente diabético tipo 2 tem em geral níveis desses hormônios, exemplo GLP-1 mais baixos. Então esse mecanismo de potencialização da insulina e saciedade não estariam funcionando adequadamente. Então a estratégica terapêutica desenvolvida foi ou: de estimular os receptores de GLP-1 com um análogo ou o próprio hormônio; ou então inibir sua metabolização.
Esse GLP-1 é um hormônio de natureza peptídica, o que dificulta a via de administração e, além disso, tem um tempo de meia vida pequena. Então ele como fármaco teria pouco avanço terapêutico. E por isso foram feitos os análogos do GLP-1 e os inibidores da DPP-4.
Os análogos de GLP-1 tem natureza peptídica, tem um alto custo e são agonistas daquele receptor de GLP-1 na célula pancreática. Então quando faz o uso de, por exemplo, Exenatida por via subcutânea (injetável), quando ela chega no seu tecido alvo, vai ter aquelas ações no SNC e nas células alfa e beta pancreáticas. 
Portanto os análogos quando ativam essa via potencializam a exocitose de insulina desencadeada pela glicose. Sem cálcio isso não aconteceria, o AMPc só potencializa. Precisa de glicose pra ter ATP, despolarizar e abrir os canais de cálcio. 
Os 
fármacos 
inibidores de DPP-4, como a 
Sitagliptina
 e a 
Vidagliptina
 (via oral)
,
 fazem com que ocorra o 
aumento dos níveis circulantes desses hormônios gastrointestinais
, potencializando aquela via que já discutimos. É administrado por via oral, sendo mais cômodo. Porém a eficácia terapêutica é menor, 
causam
 uma redução da hemoglobina 
glicada
 um pouco menor do que os análogos. 
Efeito adverso:
 Essa DPP-4 tem outras funções e quando ela é inibida podem aparecer infecções respiratórias. Exenatidanão causa hipoglicemia, é mais segura nesse sentido. Criaram uma com um tempo de meia vida um pouco maior e depois um novo fármaco Liraglutida, com um tempo ainda maior de meia-vida, 1x ao dia.
 
Tem uma grande preocupação com o uso de secretagogos: A perda da eficácia. Uma célula beta pancreática com tratamento de Sulfoniluréia, ocorre uma estimulação muito grande de secreção de insulina, além do que ela estaria funcionando normalmente. O que faz com que a eficiência de secreção tenha falhas, levando a uma exaustão dessas células, deixando de ser diabético do tipo 1 e sim tipo 2.
 Estudos mostram que esses hormônios gastrointestinais tem um efeito protetor sobre as células beta pancreáticas. Com o uso de Sulfoniluréias e juntamente um análogo de GLP-1, o tempo de sobrevida dessas células beta fica maior. Diminui o risco de o paciente ter uma falha crônica na célula e virar um paciente de diabetes tipo 1. Mas o custo é maior.
Sobre os análogos de GLP-1:
Não se sabe bem porque
 mas
 estudos mostraram essa redução . 
O GLP-1 e GIP aumentam a saciedade, fazendo o esvaziamento gástrico ficar mais lento. Podendo interferir farmacocineticamente na absorção de outros fármacos.
Fármacos euglicemiantes
Fármacos que tendem a normalizar a glicemia sem estimular a secreção de insulina. Não tem risco de hipoglicemia, nem de levar a exaustão da célula beta pancreática.
Biguanidas: Metformina
É a única dessa classe, com uma grande eficácia e bom custo-beneficio. O principal alvo dela é a gliconêogenese hepática, que basicamente mantém nossa glicemia de jejum. Portanto inibindo esse processo, diminui a glicemia de jejum.
O alvo é uma enzima quinase dependente de AMP, a AMPK. Nos tecidos alvos, a metformina estimula a ativação desse enzima, a qual vai fosforilar substratos. No fígado, vai inibir a gliconêogenese, vai diminuir a expressão das enzimas dessa via. Inibe a via de síntese do LDL e diminui a liberação de ácidos graxos, contribuindo pra diminuir a resistência à insulina.
Efeitos:
Dentro dos pacientes diabéticos do tipo 2, a metformina tem uma indicação clínica muito grande no inicio do tratamento. Tem poucas restrições.
Indicação clínica: DM2, tratamento e prevenção(quando ta naquela fase pré diabética) (com ou sem associação) (inclusive paciente obeso, não tem risco de ganhar peso). Associação com Sulfoniluréias ou Exenatida pode ser feito porque tem mecanismos de ação diferentes.
Pode ser usada em qualquer outra condição clinica em que haja momentaneamente resistência a insulina, como no ovário policístico, que altera muito os hormônios devido a cistos ovarianos, causando resistência à insulina e temporariamente hiperglicemia.
Efeitos Adversos: perda de apetite (Anorexia), náuseas(reduz com administração com alimento) (na formulação de liberação prolongada, esse feito é reduzido) e acidose láctea (o acúmulo de ácido lático no organismo) (somente se o paciente tiver uma disfunção pulmonar).
Contra-indicação: insuficiência renal e hepática, álcool, disfunção cardio-pulmonar, gravidez e lactação.
Inibidores das α-glicosidases(enzima): Acarbose e Miglitol
Muito pouco usados. As enzimas intestinais α-glicosidases estão envolvidas na quebra de carboidratos complexos, permitindo por fim a absorção de monossarcarídeos como glicose. Quando essa enzima é inibida, em útima análise, inibe a absorção de glicose, controlando a glicemia pós-prandial. E aí os carboidratos não são processados e absorvidos também, acumulando na luz intestinal podendo gerar gases e diarreia hiperosmótica (efeitos adversos). 
Embora o alvo farmacológico deles seja no intestino, pode ser absorvido e causar alergia e hepatotoxicidade em pacientes susceptíveis.
Baixa eficácia terapêutica, só inibe absorção. É mais usado pra paciente que não são diabéticos propriamente ditos, só tem uma glicemia um pouco maior.
Contra-indicação: disfunção hepática e renal, grávida e lactante.
Tiazolidinedionas ou glitazonas: Pioglitazona
Na figura, tem uma célula responsiva a insulina (tem receptor) e expressa GLUT-4, poderia ser um adipócito por exemplo. Quando ocorre resistência insulínica, aquela via de sinalização que leva ao GLUT-4 para a membrana fica comprometida. A insulina se liga ao receptor, mas não consegue desencadear as cascatas de fosforilação que levariam a essa inserção na membrana. 
Tem receptores nucleares da família do PPAR-γ que são ativados por proliferadores de peroxissoma e tem uma via de sinalização convergente com a da insulina. Então se a via da insulina não ta funcionando e eu usar um agonista desse receptor nuclear, eu consigo reverter essa resistência e esse gene volta a ser expresso, e o GLUT-4 volta pra membrana.
É uma classe farmacológica que permite a recuperação da sensibilidade da via de sinalização do receptor de insulina. Ele não mexe no fígado, nem no pâncreas. Mexe no músculo esquelético e tecido adiposo, reestabelecendo a expressão do GLUT-4 na membrana plasmática e com isso estimulando a captação da glicose. 
 Além disso, o tecido adiposo visceral é muito lábil e pode ser mobilizado rapidamente, gerando ácido graxo que causa resistência a insulina. A ativação desse receptor PPAR-γ causa uma diferenciação no adipócito e estimula uma lipogênese mais no tecido adiposo subcutâneo em detrimento do visceral. Então em última análise reduz o ácido graxo circulante, reduzindo a resistência insulínica. Mas leva ao aumento de peso.