Aula 10 AINES

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Anti-inflamatórios não esteroidais 
Não terão uma série de efeitos adversos dos glicocorticoides. Falaremos sobre o processo de sensibilização das fibras nociceptivas, que levam a informação de dor para o SNC. Normalmente os AINES são o fármaco de escolha para tratamento de dores associadas à processos inflamatórios de intensidade média, pois apresentam menos efeitos adversos que os glicocorticoides. Esse quadro inflamatório pode ser associado a infecções, doenças autoimunes e lesões. Se a dor da inflamação for muito intensa, pode levar a perda da função do tecido inflamado. 
A IASP (associação internacional para o estudo da dor) define dor como "uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a um dano real ou potencial dos tecidos, ou descrita em termos de tal dano". Destaca-se o fato de dor não ser algo que possa ser medido, pois cada pessoa sente de uma forma/intensidade diferente. Nós temos terminações nervosas livres que são os neurônios nociceptivos, e são responsáveis pelo estímulo doloroso. Normalmente esses neurônios estão em estado de repouso, ou seja, não ativados, mas, mediante uma injúria, eles serão ativados e aí haverá a percepção da dor. Os estímulos que estimulam essas terminações nociceptivas podem ser perturbações físicas (cortes, por exemplo), químicas, térmicas (queimadura); e algumas substâncias tem a capacidade de irritar essas fibras nocicepticas como venenos, por exemplo. E o estimulo mais importante para a gente são os ligantes endógenos, ou seja, substâncias que são liberadas mediante esses processos de injúria e se ligarão aos receptores nociceptivos. Esses ligantes podem ser de natureza lipídica (como as prostaglandinas, bradicininas, histamina, etc.). 
A informação de dor será conduzida da seguinte forma: o nociceptor quando ativado fará uma sinapse a nível de medula espinhal, na região chamada de H medular, que vai estimular a chamada via ascendente (em verde na figura). Essa fibra (em verde) é chamada de feixe espinotalâmico, que vai até o tálamo e de lá para o córtex somatosensorial. Numa dor de origem inflamatória, nós inibiremos a formação de um mediador pró-inflamatório chamado prostaglandina, e em especial a PGE2. Então, inibindo a liberação dessas prostaglandinas, vamos impedir a ativação do nociceptor e com isso diminuir a percepção de dor. 
Existem outros níveis que se pode modular farmacologicamente para se obter o efeito analgésico. Por exemplo a morfina, que é da família dos opioides, terá outra região de atuação, que não será discutida nesta aula e sim no bloco de SNC, e que atuará no feixe espinotalâmico.
 Será discutido nessa aula os anti-inflamatórios com ação analgésica periférica, onde o alvo farmacológico é uma enzima já estudada, a ciclooxigenase. Essa então é chamada de a via ascendente da dor, onde a informação sai da periferia e por uma via afarente chega ao SNC. 
Nessa figura temos a fibra nociceptiva e o componente vascular. Mediante a uma injuria ou a um processo infeccioso, começa-se um processo inflamatório, onde ocorrerá o fenômeno da quimiotaxia e diapedese, onde as células imunes saem do compartimento celular e vão para o tecido para exercer a resposta imune. E essas células inflamatórias liberam diversos mediadores que estão representados pelas bolinhas coloridas. Dentre desses mediadores, temos destacado a PGE2, que vai interagir com seu receptor próprio (acoplado a proteína G) no neurônio nociceptivo. Esse neurônio nociceptivo se estiver no estado de repouso, estará com potencial de membrana muito negativo. Se ele for ativado, esse potencial irá se despolarizar, e levar a informação para o tálamo e depois para o córtex. 
Essa é a base desses anti-inflamatorios não esteroidais, diminuir as concentrações de PGE2, diminuindo o estímulo causado por ela. 
Na figura acima temos a representação da fibra nociceptiva, onde há a primeira sinapse, dita anteriormente. Essa fibra excitada pela sinapse irá levar o estimulo para a medula espinhal, que por sua vez irá levar o estimulo para o córtex no SNC. 
Então a PGE2 vai atuar no seu receptor e fazer com que o potencial de repouso da membrana que normalmente está bem negativo, fique mais positivo. E com essa pequena despolarização induzida pela PGE2, essas outras substâncias vão ativar o nociceptor de forma mais eficiente. Então é dito que a PGE2 sensibiliza os nociceptores à ação de outros mediadores inflamatórios que tem capacidade de ativar essa fibra que conduz dor. Temos então substancias que são capazes de ativar as fibras nociceptivas e outras substancias (PGE2) capaz de sensibiliza-la. 
As enzimas responsáveis pela formação dessa PGE2 é a COX, principalmente a COX-2. O alvo dos AINES então é a inibição direta da ciclooxigenase, e o padrão estrutural desses fármacos é totalmente diferente, vão entrar na célula e interagir com a enzima diretamente (não depende de transcrição gênica, logo o efeito é mais rápido). Inibindo essa produção, continua-se tendo os outros mediadores químicos sendo liberados, mas agora eles não têm a mesma capacidade de ativar a fibra nociceptiva, então há o alivio sintomático do processo doloroso. Então AINES são bons fármacos para dor de origem inflamatória de intensidade leve ou moderada. Tem um efeito teto, ou seja, não vão produzir um efeito analgésico para qualquer lesão; por exemplo, em um processo cirúrgico eles não teriam efeito, pois ainda não houve processo inflamatório, logo nesse caso não são usados analgésicos, e sim anestésicos, que bloqueiam totalmente e fibra. No caso de dentista, numa anestesia local, onde é usado lidocaína por exemplo, também há um bloqueio total dessa fibra, porém, no final do procedimento, ele receitará anti-inflamatório, pois o procedimento causou a lesão e, portanto, a inflamação. 
Quando for inibida a COX, será inibido o processo chamado de hiperalgesia ou sensibilização da fibra nociceptiva. 
Temos dois tipos de fibras que conduzem a dor, a fibra Aδ e a fibra C. A primeira tem como característica ser mielinizada, e a segunda não-mielinizada. Logo a Aδ é de condução rápida (furos com objetos pontiagudos, picadas de insetos, por exemplo) e a fibra C é de condução lenta (associada a dores viscerais, como queimação, enfim, não à uma dor aguda). Ambas são sensibilizadas pela PGE2. 
Resumo do mecanismo de ação: inibição da COX2 em particular → redução da formação de prostaglandinas no local da lesão, em particular a PGE2 → diminuição da sensibilização das fibras nociceptivas → diminuição da dor
Então na cascata do ácido araquidônico temos a primeira etapa que é a clivagem dos fosfolipídios de membrana formando o ácido araquidônico que, por sua vez, será substrato para ciclooxigenase, gerando prostaglandinas (COX-2), prostaciclinas (COX-2 do endotélio) e tromboxano A2 (COX-1 da plaqueta); ou para a lipooxigenase, particularmente a 5-lipooxigenase, que dará origem aos leucotrienos (potentes quimiotáticos). E uma dessas prostaglandinas, a PGE2, estará envolvida no processo de dor, na vasodilatação e, portanto, no edema. Essa PGE2 também pode estar relacionada ao processo de febre mediante um processo inflamatório, que será abordado à frente. 
As COX são divididas em isoformas, 1 e 2. A COX 1 é constitutiva, e está em envolvida na produção basal de PGE2 para homeostase, como por exemplo a COX 1 constitutiva do estômago, que produz PGs importantes na regulação da secreção ácida. Outro local de expressão muito importante das COX 1 são as plaquetas. 
Lembrando da via do ácido araquidônico, após ser liberado pela ação da fosfolipase A2, ele pode ir para via bioquímica da LOX e da COX. Nessa última, temos produção de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano A2. Entretanto, a COX é uma enzima que não transforma o ácido araquidônico diretamente nesses produtos, sua ação se dá primeiro transformando o ácido em endoperóxidos (PGG, PGH). 
Quando isso ocorre na plaqueta haverá produção posterior de tromboxano A2 (TXA2), pela ação da tromboxano sintase, tendo como substrato os endoperóxidos.No processo inflamatório teremos outra enzima sintase que irá promover síntese da PGE2. E assim sucessivamente... 
Podemos concluir então que temos etapas comuns em todos os tipos celulares: a etapa da fosfolipase A2, gerando o ácido araquidônico, e a formação do endoperóxidos (à partir do ác. arac.); e depois cada célula produz seu próprio produto à depender da sua função. 
Quando sofremos um corte, a integridade endotelial é rompida e começamos a sangrar. A função da plaqueta é justamente estancar o sangramento através de um tampão plaquetário auxiliado de uma vasoconstricção. Quando a plaqueta é ativada pelo corte*, temos a produção de TXA2 que estimula a agregação plaquetária e a vasoconstricção, que diminui o fluxo de sangue nesse local. 
*OBS: O endotélio tem uma característica anti-agregante plaquetária. Quando temos o rompimento da integridade desse endotélio, expomos colágeno e proteínas de matriz extracelular, e quando a plaqueta passa no local e se encontra com essas estruturas, ela agrega para formar o tampão plaquetário e começa a secretar TXA2. Esse TXA2 é transportado para fora e faz um feito autócrino e parácrino, e dessa forma, o tampão é formado.
Se esse tampão ocorre de forma muito exacerbada, podemos entrar num quadro de trombose. A aspirina é muito utilizada na prevenção de quadros tromboembólicos, ela inibe a COX 1 inclusive as da plaqueta, impedindo a formação de TXA2, logo essas plaquetas perdem a capacidade de agregar. Por isso anti-inflamatórios não esteroidais não podem ser usados em casos de dengue hemorrágica, onde temos diminuição das plaquetas, havendo grande risco de hemorragias graves. 
A COX-2 é chamada de COX induzida, pois sua expressão é induzida mediante um processo inflamatório. Ela está envolvida no processo inflamatório que causa dor, mas também pode ser induzida no hipotálamo, levando a febre. 
Os AINES têm como mecanismo inibir de forma competitiva (compete com o ácido araquidônico) o sítio catalítico das COXs. Essas enzimas (COX-1 e 2) foram descobertas em 1999, porém já se usa aspirina a mais de 100 anos. Então foi percebido que já existiam fármacos inibidores da ciclooxigenase, porém não eram seletivos, ou seja, inibiam COX-1 e COX-2, sendo que o ideal era inibir apenas a COX-2 para obter-se o efeito anti-inflamatório e analgésico apenas. Exemplos de efeitos adversos pela inibição da COX-1 são: no estomago, pode causar gastrite pela falta de produção de PGE2 e PGI2 que tem como função diminuir a secreção ácida e aumentar barreira alcalina da mucosa, respectivamente; e nas plaquetas, em pacientes suscetíveis poderia causar hemorragia. Então a descoberta deu um direcionamento para o desenvolvimento de fármacos seletivos por COX-2, para diminuir os efeitos adversos. 
Porém, descobriu-se também, que, no endotélio, a COX-2 é expressa de forma constitutiva. E isso criou um problema, já que o desejado era que COX-2 só fosse expressa de forma induzida (pela inflamação), para que não haja efeitos adversos. Então no endotélio haverá COX-2 constitutiva que irá sintetizar os endoperóxidos e que, por sua vez, será substrato para prostaciclina sintase, que irá produzir prostaciclina. Essa prostaciclina inibe a agregação plaquetária. 
Portanto enquanto as plaquetas têm COX-1 que produz tromboxano A2 que induz a agregação plaquetária e é vasoconstrictora; as células endoteliais têm COX-2 que produz prostaciclina que inibe a agragação plaquetária e é vasodilatadora. Então temos um antagonismo fisiológico entre tramboxano A2 e prostaciclina. 
Vimos os efeitos adversos da inibição da COX-1, agora os efeitos adversos da inibição da COX-2: trombose. Isso pois ela irá inibir a produção de prostaciclina e haverá um efeito exacerbado do tromboxano A2 em níveis fisiológicos. Isso (expressão constitutiva de COX-2 no endotélio) foi descoberto em estudo clínico, onde estavam sendo pesquisados fármacos que fossem seletivos para COX-2 e encontrou-se um que fosse 50x mais seletivo. Deram excelentes anti-inflamatorios, porém gerava distúrbios trombóticos. A empresa tirou o fármaco do mercado. 
Então esses anti-inflamatórios inibidores das COX podem causar distúrbios em pacientes suscetíveis. Se inibe COX-1, pacientes com dengue podem ter hemorragia; se inibe COX-2, pacientes propensos podem ter distúrbios pró-trombóticos. 
Temos os anti-inflamatórios não esteroidais clássicos ou não seletivos, como o diclofenaco, indometacina, ibuprofeno, que vão inibir COX-1 e COX-2. Temos os seletivos para COX-2, como celocoxib, que está em fase clínica. E os mais seletivos para COX-1, ou seja, em doses baixas inibe a COX-1 (que é constitutiva), e para obter o efeito anti-inflamatórios são usadas doses maiores, que é justamente a aspirina. Por isso o uso da aspirina como agente antiplaquetário não é a de 500mg, usada para o efeito anti-inflamatório e analgésico, mas é a de 80 - 100 mg. 
No útero, há produção de prostaglandina F2α que está envolvida na cólica menstrual e nas contrações uterinas para expulsão do feto no trabalho de parto, onde elas contraem o fundo e relaxam o canal uterino. Logo AINES é contraindicado para gestantes. 
Vimos que as PGE2 têm efeitos na percepção de dor e são vasodilatadoras, mas também estão envolvidas no processo de febre. À nível de SNC temos os neurônios termorregulatórios, quando temos processos infecciosos (bactérias, vírus, fungos), o nosso organismo detecta os padrões moleculares associados à patógenos (PAMP), temos ativação de células da imunidade inata, como macrófagos e células dendrídicas, e essas células produzem PGE2 que caem na circulação. Essa PGE2, à nível hipotalâmico, interage com receptor próprio no neurônio termorregulatório, e faz com que o processo de regulação da temperatura seja desequilibrado. Além disso, durante o processo infeccioso, temos formação de algumas citocinas, como IL-1 e IL-6, e essas citocinas vão agir nas células endoteliais em seus receptores próprios e induzir a expressão de COX-2 nesse local, e COX-2 faz mais PGE2, e essa PGE2 causa mais febre. Então temos a soma da PGE2 da circulação com a indução da COX-2 na célula endotelial à nível do centro termoregulatório, sendo o resultado final o descontrole da temperatura. Esse descontrole vem do aumento da lipólise do tecido adiposo marrom, que produz calor, e o tremor, que também gera calor. E, paralelamente, temos a inibição da sudorese que controla também a temperatura. Quando se usa AINES, inibe-se a produção de PGE2 e esse mecanismo de lipólise e contração muscular pra gerar calor para e há o aumento exacerbado da sudorese para controlar a temperatura. 
Nos rins, nos vasos renais, temos a produção de PGE2 pela COX-2, e essa PGE2 induz vasodilatação, e com isso, a maior excreção de Na+, consequentemente de H2O. Quando usado AINES que inibe a COX-2, no rim, a perfusão, a filtração glomerular e a formação de urina diminui. Então para o paciente hipertenso isso seria uma desvantagem, já que essa diminuição da filtração glomerular vai fazer com que haja um aumento da PA. 
Fármacos
Sabemos que os AINES têm três propriedades: antitérmico, pois vai inibir a produção de PGE2 e que, por sua vez, não irá desregular o centro térmico no hipotálamo; analgésico -geralmente é usado por esse efeito - pois vai impedir formação de PGE2 que não irá sensibilizar as fibras nociceptivas; e o efeito anti-inflamatório. 
Todos eles são ácidos orgânicos fracos. No Brasil existem dois fármacos principais de interesse: Paracetamol e dipirona. Esses fármacos em doses terapêuticas não inibem a COX, portanto, eles não possuem efeito anti inflamatório. Entretanto, são excelentes anti-térmicos e analgésicos. (Seus alvos farmacológicos serão abordados mais a frente) 
Salicilatos
Principais fármacos: Aspirina (ácido acetil salicílico)
A Aspirina é o único fármaco com mais afinidade por COX-1. Em doses baixas será um excelente anti-plaquetário (usa-se 80-100 mg apenas) e somente em doses mais altas irá inibir a COX-2 e causar os efeitos anti-inflamatórios (usa-se 500mg). Outra particularidadeé que a inibição causada por esse fármaco é irreversível tanto em COX-1 quanto em COX-2. Isso pois ela acetila a enzima e essa ligação é estável. Como a plaqueta não é uma célula propriamente dita, por não ter núcleo, ela não tem capacidade de síntese de novas proteínas; então a COX da plaqueta ficará inativa por toda a "vida" dela. 
Outra propriedade farmacológica dessa classe é a capacidade de inibir o fator de transcrição NF-κB, que está envolvido na produção de citosinas e mediadores pró-inflamatórios. Também induz a formação de um mediador lipídico chamado 15-epi lipoxin a4 que tem ação anti-inflamatória. 
Resumindo os efeitos da aspirina: Inibição da COX, inibição do fator NF-κB e Indução de 15-epi lipoxin a4. Porém a inibição da COX é a mais importante tanto pro efeito antiplaquetário quanto pro anti-inflamatório. 
AINES Classícos
São os não seletivos, ou sejam, bloqueiam COX-1 e COX-2. 
- Ibuprofeno: É o derivado do ácido propiônico. Tem melhor tolerabilidade pois pacientes tem menos queixa de dores gástricas. 
- Cetoprofeno: Derivado do ácido propiônico também. Tem a vantagem de poder ser administrado por via intravenosa. 
- Indometacina: Derivado indolicos. Mais potente que o AAS como anti-inflamatório, entretanto causa grande irritação gástrica, então não é muito usada. Quando não existia os COX-2 seletivos, era muito usada pois tem a capacidade de se acumular no líquido sinovial (na articulação), ou seja, bom para pacientes com artrite reumatoide e artrite de maneira geral. 
- Diclofenaco: Derivado do ácido fenilacético. Extremamente versátil. A maioria dos fármacos usados por via externa, como spray, gel, pomada e etc., contem diclofenaco. Existe o sódico e o potássico, e para pacientes hipertensos deveria ser mais indicado o potássico, para não aumentar os níveis de sódio nesse paciente. 
- Ponstan: Derivado do ácido meclorfenâmico. Usado para cólicas menstruais. No áudio ela fala Ponstan e nos slides está Fenamato. 
- Piroxicam: da família dos oxicam. 
Ela fala de todos esses mas diz no áudio que "ficaremos como exemplos de fármacos não seletivos o Ibuprofeno e o diclofenaco". Então não sei se é pra gravar todos... ACHO q não. 
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Melosicam1 e nimesulida2 eram fármacos que já estavam no mercado antes da descoberta da COX-1 e 2, e que tinham menos queixas de irritação gástrica em comparação com os não seletivos. Foram feitos testes que mostraram que esses dois fármacos tinham mais afinidade para COX-2 em comparação com os não seletivos. E com a análise das estruturas foi observado que o grupo sulfona e sulfonamida que davam essa maior seletividade. Então foram desenvolvidos fármacos com esse grupamento, os COX-2 seletivos. 
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"Coxibes"
São os COX-2 seletivos.
- Colecoxibe: Primeiro a ir para o mercado e é conhecido como Celebra. 
- Rofecoxibe: Segundo a ir para o mercado e foi retirado à nível mundial por seus efeitos adversos. Ele é 50x mais seletivo. Deram excelentes anti-inflamatorios, porém gerava distúrbios trombóticos
- Etoricoxibe: Foi ao mercado pouco depois. Depois da retirada do Rofecoxibe do mercado foi feito uma revisão sobre a segurança cardiovascular desses inibidores COX-2 seletivos e foi recomendado que, tanto o Colecoxibe e o Etoricoxibe, fossem vendidos apenas com receita medica e em doses baixas. O Etoricoxibe, por exemplo, que tinha formulações com altas doses, foi reformulado e posto no mercado com doses menores. 
Foi feito alguns testes clínicos para a caracterização da segurança gástrica dos "coxibes", onde foi usado o Etoricoxibe (formulação 120mg). Foi mostrado que existe sim gastrotoxicidade dos COX-2 seletivos, porém muito menor se comparado aos não seletivos. 
Mecanismo de ação da Dipirona e Paracetamol (fármacos antitérmicos e analgésico sem atividade anti-inflamatória)
- Dipirona: ou metanizol. Não é usada clinicamente em vários países, logo as pesquisas sobre mecanismo de ação e etc. são pouco realizadas. Entretanto se sabe que ela não inibe COX-1 nem COX-2 em doses terapêuticas, mas apresenta os bons efeitos antitérmicos e analgésico. 
Não é usada em todos países pois ela pode induzir um quadro de granulocitose, que, à nível de medula, diminui a quantidade de granulocitos (basófilos, neutrófilis e eosinófilos). 
- Paracetamol: não inibe COX-1 nem COX-2 em doses terapêuticas, mas apresenta os bons efeitos antitérmicos e analgésico. 
O efeito analgésico de ambos os fármacos (dipirona e metabolito do paracetamol) parece que envolve a inibição de um canal iônico chamado TRTV-1 (influxo de sódio) na fibra nociceptiva. Esse canal, quando ativado no processo inflamatório, contribui com a entrada de sódio que despolariza o nociceptor. Alguns estudos mostraram também que a dipirona induz a abertura de um canal de K+ (efluxo), causando hiperpolarização. O efeito antitérmico não é conhecido. 
A grande vantagem deles é que não interferem na homeostasia de tramboxano e prostaciclina, ou seja, pode ser usado em pacientes com dengue. 
Metabolismo dos AINES
No caso do AAS, em seu metabolismo ela perde ácido acético e vira Salicilato. Esse salicilato pode ser excretado na urina, mas com pouca eficiencia, e a maior parte dele será conjugada com ácido glicurônico ou com glicina para facilitar a excreção (fase de conjugação do metabolismo hepático); pode ser oxidado a ácido gentísico em menor proporção. E terá também o salicilato livre. No caso de uma overdose de aspirina, o risco é pelo salicilato livre formado no caso dessas outras vias já estarem saturadas, levando a uma modificação no pH à nível sistêmico e um distúrbio eletrolítico podendo levar ao um quadro chamado de salicilismo. 
Já o paracetamol (acetoaminofeno) no fígado também vai sofrer conjugação com sulfato ou glicuronidio; e pode ser também oxidado, gerando a β-benzoquinona imina que, por sua vez, será conjugada com a glutiona e ser eliminado como um metabolito inativo. Porém se essa parte da via (da glutiona) estiver saturada, essa substancia pode interagir com os hepatócitos e causar hepatotoxicidade. 
Indicação dos AINES
Tem varias apresentações farmacêuticas, sublingual (peroxicam), intravenosa (cetoprofeno) etc. De maneira geral todos tem boa absorção, boa associação com proteínas plasmáticas, todos são capazes de se concentrar no fluido sinovial, então são indicados para dores associada às articulações; e todos tem metabolismo hepático, então pode ter interação medicamentosa. 
O paracetamol e a dipirona podem ser associados a outros analgésicos em tratamentos de câncer ou em associação com relaxantes musculares. 
Alguns tipos de câncer como de mama ou de colo intestinal tem a expressão de COX-2, então os AINES podem ser coadjuvantes no tratamento. 
Efeitos adversos
- Dores gástricas, nauseas, vômitos e diarreia.
- Hipersensibilidade: essa alergia pode ocorrer pois o bloqueio da COX deixa que o ácido araquidônico fique mais disponível para LOX. Em indivíduos suscetíveis, a maior concentração de leucotrienos pode levar a essa reação alérgica. 
- Sangramento, pois a inibição de COX-1 pode leva a uma menor produção de tromboxano A2 nas plaquetas e causar uma diminuição da agregação placentária. Mais em aspirinas.
- Tromboembolismo, pela inibição da COX-2 e diminuição de prostaciclina, aumentando agregação plaquetária. 
- Salicilismo. 
- Hepatotoxicidade. Mais comum em paracetamol pois é vendido sem prescrição.
- Nefrotoxicidade. Pois a inibição da COX-2 diminui a perfusão renal.
Contra indicações
- Insuficiência renal.
- Úlcera gástrica. Então associa-se com inibidor de bomba de H+.
- Hipertensão arterial. Pois a prostaciclina é vasodilatadora e a inibição da sua produção no endotélio pode potencializar a ação de outras moléculas vasoconstrictoras como noradrenalina, angiotensina e etc. 
- Distúrbio de coagulação.
- Dengue, em particular em crianças.
- Gravidez. Inibea produção de prostaglandinas que são importantes para o trabalho de parto. 
- Alergia à AINES.