Aula 11 Anti histamínicos e Modificadores da Via dos Leucotrienos

Prévia do material em texto

Aula 11 – Anti-histamínicos e Modificadores da Via dos Leucotrienos
Essas duas classes farmacológicas tem como finalidade modular as funções dos mastócitos, principal fonte de histamina (que também é produzida por eosinófilos). 
Nesse esquema temos as células do sistema imune no compartimento vascular e os mastócitos (fonte de histamina, dentre outros mediadores). Esses mastócitos são encontrados em tecidos conectivos vascularizados próximos a barreira epitelial, ou seja temos mastócitos em toda árvore respiratória, trato gastrointestinal e tecido adiposo subcutâneo, que são nossas principais barreiras epiteliais. Além disso, expressam receptores para IgE e IgG, logo estão relacionados a processos alérgicos, e promovem reações inflamatórias locais via mediadores vasoativos, normalmente histamina. 
O esquema ao lado é um mastócito simplificado. Nos grânulos temos histamina e outros mediadores, por exemplo, alguns derivados da cascata do ácido araquidônico. Uma vez que o indivíduo foi previamente sensibilizado, anticorpo foi produzido e, quando este se liga ao receptor, estimula o aumento de Cálcio dentro dessa célula, e isso irá ativar, por exemplo, a Fosfolipase A2, iniciando a via do ácido araquidônico. Além disso, há um rearranjo do citoesqueleto para que a histamina, que estava nos grânulos, possa ser exocitada. 
A histamina está envolvida então, em processos de gravidade menor como a urticária e em processos de maior gravidade, como asma e choque anafilático. Nesse último, temos uma liberação de histamina muito grande, maciça, levando a uma queda da pressão arterial, já que a histamina faz vasodilatação e em nível de árvore brônquica, a histamina faz broncoconstricção. 
Os mastócitos também liberam proteínas de matriz extracelular, alterando a estrutura do tecido. Isso se dá pela ação das Metaloproteinases, que alteram a estrutura desse tecido onde o mastócito está inserido. Além disso, os mastócitos também estimulam as células B a produzirem mais anticorpos, fazendo uma retroalimentação do sistema. 
Havendo ativação mastocitária, o que vai ocorrer depois depende do tecido em que esse mastócito está inserido:
Mucosa dos olhos, nasal e via respiratória: no trato respiratório temos broncoespasmo (broncoconstricção); na mucosa nasal temos congestão nasal, e nos olhos, uma vermelhidão grande associada à vasodilatação.
Nos vasos sanguíneos, local ou sistêmico, quando temos liberação maciça de histamina, temos vasodilatação. 
Trato gastrointestinal: aumento do peristaltismo e uma irritação que pode causar diarreia e vômito, caso de indivíduos que têm alergia alimentar, e há liberação de histamina pelos mastócitos desse tecido. 
Dentre as estratégias farmacológicas temos: 
Inibir a função mastocitária desde o processo de ativação até a liberação de mediadores. Lembrando-se da aula de glicocorticoides, temos uma linfopenia (queda do número de linfócitos), incluindo os linfócitos B, logo sua função fica reduzida e, portanto a formação de IgE vai diminuir. Além disso, a função mastocitária está inibida, e dentro da célula a via do ácido araquidônico também, uma vez que a Fosfolipase A2 se encontra inibida. Logo os glicocorticoides podem inibir a função mastocitária, mas por causa dos efeitos adversos provenientes dele, seu uso nem sempre é a melhor estratégia terapêutica. Seria melhor inibir diretamente a via da histamina e dos leucotrienos nesse mastócito. Por isso temos antihistamínicos e antileucotrienos. 
Antihistamínicos: antagonistas de receptores H1. Clinicamente são os mais usados. 
Antileucotrienos: antagonistas dos receptores de leucotrienos. 
Estabilizadores de mastócitos: Pertence a família das cromonas (cromoglicato dissódico). O mecanismo de ação não está explicado ainda. Sabe-se que ele impede aquele aumento de cálcio no mastócito que culminaria na liberação de histamina e na ativação da via do ácido araquidônico, para posterior liberação de leucotrienos. Tem um perfil mais profilático do que de tratamento. 
Fármacos
Cromoglicato Dissódico: impedem o influxo de cálcio, mas o mecanismo ainda não é totalmente explicado. Tem baixa biodisponibilidade por via oral, sendo usados preferencialmente por via tópica, por exemplo, pacientes com rinite administram por via nasal, e ainda na forma de colírio. Pode ser usado por via oral para impedir a ação da histamina no trato gastrointestinal, mas é o único caso. Se absorvido sofre metabolismo hepático, e é de uso profilático, uma vez que impede a liberação de mais mediadores, mas aqueles que já foram liberados estão exercendo efeito. 
Indicações Clínicas – asma, rinite, conjuntivite alergia e alergia alimentar. 
Antagonistas H1: existem quatro subtipos de receptores de histmina – H1, H2, H3 E H4-, sendo que os dois últimos não tem modulação farmacológica. 
H2 é associado a proteína Gs, é expresso na célula gástrica parietal onde estimula o aumento de cAMP, estimulando a bomba de prótons. 
Já H1 está associado a proteína Gq11, que ativa a via da fosfolipase C, formando IP3, que aumenta o Cálcio intracelular, seu efeito depende do tecido. Nos vasos sanguíneos, temos as células endoteliais, com o aumento de cálcio nessas células, através do receptor H1, NO sintase é ativada, levando a produção de NO que é vasodilatador. Já no músculo liso, como nos brônquios, por exemplo, o aumento de cálcio vai levar a uma bronconstricção. Além da vasodilatação, a histamina aumenta a permeabilidade vascular, formando o edema, por isso o nariz fica inchado. 
Como fármacos de primeira geração temos a Difenidramina, Clorfeniramina e prometazina (uso tópico, também bloqueia receptores α-adrenérgicos, causando hipotensão, além de dar muita sonolência). Esses fármacos são capazes de atravessar BHE, se concentram a nível de SNC, causando efeitos centrais, sendo a sonolência o principal. 
Como fármaco de segunda geração temos a Loratadina, cetirizina e fexofenadina (princípio ativo do Alegra). Também tem capacidade de atravessar a BHE, mas não ficam concentrados em nível de sistema nervoso central, na verdade são substratos para um sistema de transporte que joga esse fármaco para fora do SNC, logo a chance de causar sonolência como efeito adverso é minimizada. 
A maioria desses antagonistas são antagonistas plenos, mas a cetirizina, por exemplo, é um agonista inverso. A consequência final é a mesma! 
Uma segunda característica importante é que esses fármacos também tem afinidade por receptores muscarínicos (os de primeira geração principalmente), agindo como antagonista logo como efeito adverso se usados por via sistêmica tem a boca seca, constipação e retenção urinária. Na via tópica esses efeitos de sedação e os muscarínicos estão minimizados. 
Impairment seria a capacidade de prestar atenção, que fica comprometida por causa da sonolência trazida pelo fármaco, logo quanto maior a sedação, mais comprometida essa capacidade fica. 
Indicações Clínicas: rinite, urticária, prurido, conjuntivite, dermatite, anafilaxia e angioedema (associado à adrenalina, pois faz broncodilatação e aumenta pressão arterial) e antiemético – cinetose- (fármaco de primeira geração) 
Obs.: Em caso de processos onde temos congestão nasal, só o antihistamínico não seria suficiente, ele deve ser associado a um agente vasoconstrictor. No caso de um medicamento que trata de gripe, resfriado e etc, e tem formulação dia e formulação noite: à noite, teríamos o antihistamínico de primeira geração, pois causa sonolência, e um agente vasoconstrictor; no caso do dia, apenas o vasoconstrictor.
Efeitos adversos: 
- Sedação, depressão do SNC;
- Boca seca, retenção urinária, midríase, taquicardia (bloqueio muscarínico);
- Hipotensão e taquicardia reflexa (prometazina, bloqueio α1-adrenérgico);
- Aumento de apetite. 
Contra- Indicações:
- Glaucoma, Hiperplasia prostática(retenção urinária fica ainda maior), gravidez e lactação.
Interações Medicamentosas: Álcool e depressores do SNC (primeira geração). 
Modificadores da Via dos Leucotrienos: leucotrienossão mediadores lipídicos derivados da cascata do ácido araquidônico, onde a 5-lipoxigenase dá origem ao primeiro leucotrieno, o leucotrieno A4. Esse precursor sofre modificações e dá origem a duas famílias distintas: O LTB4, que é um mediador com atividade quimiotática e atua através de receptor próprio; e os Leucotrienos cisteínicos, que vão sendo convertidos sequencialmente, gerando LTC4, LCD4 e LTE4. Esses três leucotrienos atuam sob um subtipo de receptor próprio 
Dois locais importantes onde a produção dos leucotrienos está aumentada são na mucosa nasal e a nível pulmonar: A nível pulmonar, esses leucotrienos (D4, C4 e E4), são capazes de estimular a produção de muco, causam edema pulmonar, pois estimulam o extravazamento de líquido do tecido pulmonar, são capazes de recrutar eosinófilos, promovem broncoespasmos. Inibindo todas essas vias, revertemos o quadro. 
OBS.: Remodelamento tecidual: a árvore brônquica do paciente asmático sofre processo inflamatório crônico, logo há proliferação da camada muscular lisa, fazendo com que o lúmen bronquiolar progressivamente vá ficando menor. Se esse lúmen está menor, na próxima crise o broncoespasmo será mais grave. Essa proliferação é mediada, por exemplo, por leucotrienos cisteínicos. 
Farmacologicamente podemos ou inibir a enzima, 5-lipoxigenase ou bloquear o receptor CysLT1. Como antagonistas de receptores CysLT1 temos o Zafirlucaste e o Montelucaste e como inibidor da enzima temos o Zileuton (baixa biodisponibilidade oral). Em alguns casos, podemos substituir os glicocorticoides por fármacos dessa classe, mas na maioria não, pois mesmo tirando os leucotrienos ainda temos histamina e a via parassimpática fazendo o mesmo efeito. 
O agonista β2 relaxa completamente a musculatura, pois mesmo inibindo o receptor dos leucotrienos, ainda temos a ação da histamina!
Terapia anti-IgE: Pacientes que não respodem a terapia com glicocorticoides, antihistamínicos e antileucotrienos. O anticorpo monoclonal administrado por via intramuscular, se liga seletivamente a IgE, impedindo que esta se ligue ao receptor do mastócito, logo, ele não é ativado. NÃO CAI NA PROVA ESSE ÚLTIMO JOVENZINHO!