11 - Antidiabéticos Orais

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FARMACOLOGIA 
FERNANDO SALA MARIN 
11. ANTIDIABÉTICOS ORAIS E FARMACOTERAPIA DA DM II 
 
O diabético tipo II, a partir do momento em que houve o diagnóstico da sua doença vai acompanhar a 
evolução da mesma. O diabetes mellitus tipo II é uma doença progressiva, que causa diminuição de +/- 25% da 
produção de insulina pelas células β a cada 4 anos. Dessa forma, com o passar dos anos há uma grande mudança 
no estilo da terapia utilizada para tratar o paciente. 
O principal tratamento para o diabético tipo II é a mudança do estilo de vida. Se com a mudança não 
houver melhora no quadro da doença, inicia-se a monoterapia. Com o passar dos anos serão feitas várias 
combinações orais de terapia para tratar este paciente, mais a diante, combinação oral mais a insulina (quando 
a glicemia se torna superior a 270 mg/dl), e por ultimo a aplicação de insulina, pois a diabete mellitus tipo II é uma 
doença progressiva que cursa com a falência das células β pancreáticas. Assim, conclui-se que a diabetes mellitus 
tipo II, com o passar dos anos será tratada da mesma maneira que a diabetes mellitus tipo I, com o uso de insulina, 
por isso não é mais chamada de “diabetes não insulino-dependente”. 
 
Resposta terapêutica 
A falha secundária aos antidiabéticos orais constitui uma evolução natural da diabetes tipo II. 
* Existe uma relação direta entre o risco de complicações diabéticas e níveis de glicemia ao longo dos tempos. 
 
• CLASSE DOS AGENTES PARA FARMACOTERAPIA DA DIABETES MELLITUS TIPO II 
 
 AÇÃO CLASSES 
ANTIDIABÉTICOS 
ORAIS 
Drogas que estimulam a secreção 
de insulina 
São hipoglicemiantes 
SULFONILURÉIAS 
GLINIDAS 
INIBIDORES DA DPP-4 
Drogas que reduzem a resistência à 
insulina 
Hipoglicemiantes e anti-
hiperglicemiantes 
BIGUANIDAS 
GLITAZONAS 
Drogas que reduzem a absorção 
intestinal de polissacarídeos 
São anti-hiperglicemiantes 
INIBIDORES DA α-
GLICOSIDADE 
ANTIDIABÉTICOS 
PARENTERAIS 
Agonistas da GLP-1 EXENATIDA 
Análogos do GLP-1 LIRAGLUTIDA 
Insulina 
 
 
• DROGAS QUE ESTIMULAM A SECREÇÃO DE INSULINA 
 
1) SULFONILURÉIAS 
 
GERAÇÃO PRINCÍPIO ATIVO NOME COMERCIAL 
1ª GERAÇÃO 
CLORPROPAMIDA Diabinese® 
ACETOHEXAMIDA Dymelor® 
TOLAZANIDA Tolinase® 
TOLBUTAMIDA Rastinon® 
2ª GERAÇÃO 
GLIBENCLAMIDA Daonil® 
GLIPIZIDA Minidiab® / Glucotrol® 
GLICLAZIDA Diamicron® 
3ª GERAÇÃO GLIMEPIRIDA Amary® 
 
Mecanismo de secreção da insulina: Após a dieta há um aumento de glicose, que vai entrar nas células β do 
pâncreas através de um transporte passivo, e em seguida serão metabolizadas, com isso ocorrerá um aumento de 
ATP. Esse aumento de ATP faz com que ocorra o fechamento dos canais de K⁺, provocando despolarização da 
membrana e influxo de cálcio, aumentando assim as cargas positivas no interior das células. Com isso haverá uma 
despolarização das células, e ocorrerá um estimulo a secreção de insulina. A droga se combina com uma 
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subunidade dos canais de K+, mantendo-os fechados, estimulando a secreção de insulina, agindo como 
hipoglicemiante. 
 
* As drogas de 1ª geração possuem ação muito longa, podendo causa hipoglicemia. As de 2ª e 3ª geração têm maior 
potência e menor tempo de meia vida plasmática do que as drogas de 1ª geração e, por isso, são mais utilizadas. 
 
* Os alimentos diminuem a absorção das sulfoniluréias, com isso o uso dessas drogas deve ser feito 30 minutos 
antes da refeição. 
 
Efeitos adversos: - Hipoglicemia (principalmente com os de 1ª geração); 
 - Aumento do peso; 
 - Efeito dissulfiran (a droga bloqueia a aldeído desidrogenase, que metaboliza o acetaldeído, 
por isso, ocorre seu acúmulo, que leva a náuseas, vômitos, vasodilatação, cefaleia, dores no peito, hipotensão 
ortostática, visão turva) → não pode ingerir bebidas alcoólicas para evita-lo; 
 - Alergias 
 - Reações gastro-intestinais 
 - As sulfoniluréias, principalmente as de 1ª geração, podem causar bloqueio dos canais de K⁺ 
miocárdicos. Isso faz com que ocorra uma diminuição da tolerância de isquemia e de reperfusão, a droga mais 
segura para pessoas com risco de tais eventos é a Glimepirida (3ª geração). 
 
* Deve ser administrada com cautela em pacientes com insuficiência hepática ou renal, pois são metabolizadas pelo 
fígado e excretadas pelos rins, se houver insuficiência, a droga pode se acumular no organismo, causando 
hipoglicemia. 
 
* Estudos retrospectivos mostram que as sulfoniluréias aumentam o risco de eventos cardiovasculares; aumentam a 
mortalidade em diabetes mellitus após angioplastia, por isso são contraindicadas para pacientes que já tiveram 
infarto agudo do miocárdio. Também não são utilizadas em gestantes (utiliza-se insulina). 
 
Ações 
- Diminuição do clearance hepático da insulina, com isso o paciente terá insulina por mais tempo. 
- Diminuição da secreção de glucagon 
- Diminuição de 1,5% a 2% da HbA1c (hemoglobina glicada) e 60-70 mg/dl da glicemia de jejum → ALTO 
POTENCIAL DE REDUÇÃO DA GLICEMIA. 
 
2) GLINIDAS (METIGLINIDAS) 
- REPAGLINIDA 
- NATEGLINIDA 
 
Mecanismo de ação: similar ao das sulfoniluréias. Estimulam a liberação de insulina pelo fechamento dos canais de 
K⁺ dependente de ATP nas células β do pâncreas. 
* Apresentam tempo de meia vida mais curto e início de ação mais rápido que as sulfoniluréias → Ação RÁPIDA e 
CURTA, por isso, o uso é pré-prandial, servindo para reduzir a glicemia pós-prandial. 
 
Ações 
- Diminuem de 0,5% a 1,5% da HbA1c e 60-70 mg/dl da glicemia pós-prandial. 
* A nateglinida é utilizada em associação com biguanidas. 
 
Contra indicações 
• Gestação (pode causar efeitos teratogênicos). 
• Alergia ou hipersensibilidade ao tratamento. 
*Usar com cautela em pacientes com insuficiência hepática e insuficiência renal. 
 
SULFONILURÉIAS / GLINIDAS - interações com outras drogas: 
- Drogas que diminuem a liberação ou ação da insulina: Furosemidas e tiazídicos (depleção de K+), corticoides, 
propranolol (bloqueiam receptores β2 pancreáticos). 
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- Drogas que potencializam os efeitos (causando maior risco de hipoglicemia): as que deslocam as ligações 
sulfoniluréias-proteína plasmática, aumentando a fração livre (Sulfonamidas, Salicilatos, Clofibrato); as que 
prolongam a meia vida por inibição enzimática e redução do metabolismo (Anticoagulantes, Clorafenicol, 
Sulfonamidas); o álcool também aumenta o efeito hipoglicemiante. 
 
3) INIBIDORES DA DPP-4 (ver em “Incretinomiméticos”) 
 
• SENSIBILIZADORES DE INSULINA 
 Aumentam a sensibilidade do tecido à insulina e reduzem a produção hepática de glicose. Possuem alto 
potencial de redução glicêmica. 
 
1) BIGUANIDAS 
- METFORMINA 
- FENFORMINA 
Mecanismo de ação 
- Diminui a produção de glicose hepática; 
- Diminui a resistência a insulina (aumenta a ação da insulina nos tecidos); 
- Diminui a absorção de polissacarídeos. 
*Diminui a HbA1c de 1,5% a 2% e 60-80 mg/dl a glicemia de jejum. 
 
*Não eleva o peso, é a primeira escolha do DM2 obeso. É a mais utilizada no SUS. 
*Diminui a diabetes mellitus tipo II em obesos, pois estes pacientes podem apresentar hiperglicemia em jejum 
 
Efeitos adversos - Náuseas nos primeiros dias, diarreia (por diminuir a absorção de polissacarídeos); 
- Sabor metálico; 
- Acidose lática: estimula glicólise por vias alternativas; 
- Anorexia (efeito não comprovado). 
 
Contra indicações: pacientes que predispõem à acidose. 
- Falência renal e hepática; 
- Doenças pulmonares hipóxicas; 
- Etilistas (acidose lática). 
 
 
2) GLITAZONAS 
- ROSIGLITAZONA 
- PIOGLITAZONA 
 
Mecanismo de ação: agonistas do PPAR-gama (receptor gama ativador da proliferação de peroxissomo) no 
músculo, tecido adiposo e fígado, os quais controlam mecanismos intracelulares tão variados como diferenciação 
celular, metabolismo lipídico (melhora o perfillipídico - ↓ LDL e ↑ HDL), ação insulínica, imunidade, proliferação 
celular e tumorigênese 
Ação: aumento da sensibilidade a insulina; aumento da síntese e translocação do GLUT; aumento da 
adiponectina (hormônio produzido pelo tecido adiposo, que aumenta o transporte de glicose no músculo – a produção 
deste hormônio é reduzida em indivíduos obesos, o que pode estar ligado à resistência a insulina). 
Diminuição de 1% a 2% da HbA1c e 35-40 mg/dl da glicemia de jejum. 
*Como o efeito é através de transcrição gênica, ele se instala entre 6-12 semanas, não é droga de escolha para início 
de tratamento, é usada em associação. 
 
Efeitos adversos - aumento do peso (aumenta captação de glicose nos adipócitos); 
 - aumento da volemia (contraindica para pacientes com ICC); 
 - edema; 
 - anemia (por hemodiluição); 
 - hepatotoxicidade (monitorar função hepática). 
 
Contra indicações - Gestantes; 
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 - Falência renal e hepática; 
 - Insuficiência Cardíaca Congestiva 3 e 4; 
 - Obesos. 
 
• DROGAS QUE REDUZEM A ABSORÇÃO INTESTINAL DE POLISSACARÍDEOS 
 
1) INIBIDORES DA α-GLICOSIDASE 
- ACARBOSE 
- MIGLITOL 
 
Mecanismo de ação: inibem a α-glicosidase intestinal, enzima que tem a função de fracionar a sacarose, o amido e 
a maltose, consequentemente, reduzindo a absorção da glicose no trato gastrointestinal e impedindo o aumento pós-
prandial da glicemia. 
* Pode ser utilizado na DM I e DM II. 
* A administração é feita no início da refeição. 
* Efeitos: 30% a 50% comparado aos outros antidiabéticos, por isso somente são utilizados em associação. Eles 
diminuem de 0,5% a 0,8% a HbA1c e 50-60 mg/dl da glicemia pós-prandial. 
 
Efeitos colaterais - Náuseas; 
- Flatulência; 
- Diarreia; 
- Distensão abdominal. 
*Efeitos devido ao acúmulo de polissacarídeos no TGI. Para evita-los, deve ser feita uma administração progressiva 
da dose de 4 a 8 semanas. 
 
 
2) ANÁLOGO DO POLIPEPTÍDEO AMILÓIDE DAS ILHOTAS (IAPP) 
- PRANLINTIDA 
 
Mecanismo de ação: É um análogo sintético da amilina (que é liberada junto com a insulina), reduz a liberação de 
glucagon (que é hiperglicemiante) pós-prandial, auxilia na sensação de saciedade e retarda o esvaziamento gástrico., 
auxiliando na perda de peso. 
Reduz 0,5% a HbA1c na DM I e 0,3-0,5% na DM II. 
 
- Associa com a insulina na DM I e DM II (deve-se reduzir a dose de insulina para não ocorrer hipoglicemia). 
- Não reduz diretamente a absorção intestinal e sim a ingestão. 
- Vem na forma de caneta, para injeção subcutânea pré-prandial. 
- Reações adversas: podem causar náuseas e hipoglicemia. 
- Contraindicação: Gestantes e pacientes com gastroparesia ou alterações da motilidade no TGI. 
 
• INCRETINOMIMÉTICOS 
 
São drogas que “imitam” as funções das incretinas GLP-1 e GIP - hormônios produzidos no intestino e 
liberados na presença de glicose, que estimulam a produção e liberação de insulina pelas células β e suprimir 
a produção de glucagon pelas células α do pâncreas, ou seja, esses hormônios só aumentam a produção de 
insulina quando há aumento da glicose no corpo. Com isso, elas não causam hipoglicemia. 
Além das funções já citadas, eles também retardam o esvaziamento do TGI, aumentando a sensação de 
saciedade. 
O GLP-1 tem meia vida plasmática curta, pois é rapidamente degradado pela DPP4, uma dipeptidase. 
São secretagogos de insulina direta (Agonistas do receptor de GLP-1 e análogos do GLP-1) ou indiretamente 
(inibidor da DPP4). 
 
1) AGONISTAS DO RECEPTOR DE GLP-1 
- EXENATIDA (Byetta®) 
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* Derivado da exendina-4, presente na saliva do lagarto Heloderma suspectum (Monstro de Gila). 
 
2) ANÁLOGO DO GLP-1 
- LIRAGLUTIDA 
 
- EXENATIDA e LIRAGLUTIDA são administradas por caneta, via subcutânea. Podem ser associada com metformina 
e sulfoniluréias. Causam redução de peso. 
Efeitos colaterais: náusea, diarreia e vômito no início do uso. 
* A Liraglutida também é validada para o tratamento da obesidade. A Exenatida foi associada a alguns casos de 
pancreatite. 
 
3) GLIPTINAS (INIBIDORES DA DPP-4) 
- SITAGLIPTINA (Januvia®) 
- VILDAGLIPTINA (Galvus®) 
 
- São drogas para administração oral. 
- Reduzem 0,5-0,8% da HbA1c em monoterapia. 
- Tem atividade menor do que o análogo do GLP-1. 
- Podem ser associadas com metformina (Janumet®, Galvusmet®) e glitazonas. 
- Sua reação adversa mais característica é a diarreia. Pode também predispor às infecções de vias aéreas, por inibir 
a DPP-4 nos linfócitos. 
 
VANTAGENS DAS 3 CLASSES DE DROGAS INCRETINOMIMÉTICAS 
- Não causam hipoglicemia; 
- Preservação da massa e função da célula β; 
- Exercem efeito favorável sobre o peso corporal 
 
A ESCOLHA DA DROGA PARA 
A TERAPIA DA DM 2 DEVE 
LEVAR EM CONTA: 
 
- Valores da glicemia de jejum e 
pós-prandial; 
- Valores da hemoglobina glicada; 
- Peso, IMC e idade; 
- Evolução da doença; 
- Outros (como por exemplo, 
doenças concomitantes que 
contraindicam algum medicamen-
to). 
 
 
 
EXEMPLOS: 
 
- Glicemia de jejum ≤150 mg/dl: indica insulinoresistência. 
Utiliza-se medicamentos sensibilizadores e não os que aumentam a secreção de insulina, principalmente no obeso. 
Exemplos: Glitazonas, Metformina, pode associar a Acarbose. 
 
- Glicemia de jejum entre 150 - 270 mg/dl 
Tem que avaliar a insulino-resistência X a insulino-deficiência. No tratamento usa-se em primeiro lugar mudança no 
estilo de vida, caso não ocorra melhora, usar drogas sensibilizadoras(Metformina) e secretagogas (sulfoniluréias - 
Glibenclamida). 
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- Glicemia de jejum normal e hemoglobina glicada aumentada: indica hiperglicemia pós-prandial. 
Utiliza-se acarbose ou glinida (secretagogo rápido). 
 
- Deficiência de insulina 
Usa-se associação de medicamentos. Exemplo: sulfoniluréia ou glinidas + gliptinas; insulinoterapia. 
 
INDICAÇÕES DO USO DE INSULINA NO DIABÉTICO TIPO II 
• Hiperglicemia severa 
• Grande perda de peso 
• Descompensação cetótica e não-cetótica 
• Hiperglicemia apesar do tratamento oral combinado 
• Enfermidade intercorrente com hiperglicemia 
• Gravidez 
• Corticoterapia 
*O estudo de Kumamoto demonstrou um retardo no início e progressão de complicações microvasculares em 
pacientes diabéticos tipo II com insulinoterapia intensificada (múltiplas aplicações de acordo com as necessidades 
nos horários, através de monitorização do índice glicêmico). O melhor controle glicêmico (HbA1c) no diabético tipo 
II ocorre com insulinoterapia intensificada. 
 
DIABETES MELLITUS TIPO II E RESPOSTA TERAPÊUTICA 
• Terapêutica combinada: o objetivo do tratamento é diminuir a HbA1c a valores inferiores de 7%; a monoterapia 
reduz cerca de 2% do valor da HbA1c. Em geral, os agentes orais atingem 70 a 80% do efeito máximo com metade 
da dose máxima recomendada, portanto, a adição de uma segunda droga é preferível ao aumento de dose da 
primeira escolha quando persiste a hiperglicemia. 
• Em sua maioria, os pacientes vão requerer insulina, isoladamente ou em combinação com antidiabéticos orais, para 
conseguir um controle glicêmico satisfatório. 
 
INTENSIFICAÇÃO DO TRATAMENTO EM RESPOSTA A PROGRESSÃO NATURAL DO DIABETE MELLITUS 
TIPO II: Mudança no estilo de vida → combinação oral → oral + insulina → insulina