14 - Farmacoterapia das Dislipidemias

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FARMACOLOGIA 
FERNANDO SALA MARIN 
14. FARMACOTERAPIA DAS DISLIPIDEMAIS 
Conceito de dislipidemia: Alterações metabólicas lipídicas decorrentes de distúrbios em qualquer fase do 
metabolismo lipídico que resultem em alterações dos níveis séricos das lipoproteínas. 
- LDL e HDL estão relacionados com aterosclerose e suas consequências. 
- TRIGLICERÍDEOS estão relacionados com a pancreatite aguda e suas consequências. 
 
Lipídios são, em geral, partículas apolares que não se dissolvem bem na água. No sangue, diretamente, essa 
dissolução atrapalharia a eficiência do transporte. Já os lipídios anfipáticos, que possuem partes hidrofílica e 
hidrofóbica, possuem boa dissolução na água quando formam micelas, em que as partes hidrofóbicas situam-se na 
região interior dessas “cápsulas”. Assim, os lipídios e ácidos graxos que precisam transitar pelo corpo se associam à 
lipídios anfipáticos e/ou proteínas. Assim, podem se dissolver com certa eficiência do plasma sanguíneo e serem 
movidas para seus destinos finais. A maioria dos ácidos graxos se associa a proteínas chamadas albuminas séricas, 
mas uma pequena parte delas se associam as lipoproteínas para seu transporte. 
Lipoproteínas são aglomerados de lipídios anfipáticos, triglicerídeos(TG), colesteróis, ácidos graxos e 
proteínas especiais chamadas apolipoproteínas. Sua função é solubilizar no plasma sanguíneo o interior de suas 
cápsulas, que deve ser entregue em regiões distintas do corpo. Para que essa entrega seja feita de modo correto, 
existem receptores nas apolipoproteínas que definem o lugar específico de “entrega” dos conteúdos das 
lipoproteínas. 
As lipoproteínas possuem classificação definida quanto a sua densidade e função. Há 5 tipos diferentes que 
numa ordem crescente de densidade são os quilomícrons, VLDL, IDL, LDL e HDL. Quanto menor a densidade, 
maior o tamanho dessas partículas. 
Os quilomícrons são muito ricos em triglicerídios, pois partem diretamente do intestino, transportando 
componentes exógenos, adquiridos na alimentação. O VLDL tem ação paralela aos quilomícrons e transportam 
componentes endógenos sintetizados no fígado, às outras partes do corpo. Eles dão origem ao LDL e ao IDL. Ambos 
são compostos principalmente de colesterol, transportando-o para várias partes do corpo a partir do fígado, com 
destaque para o LDL (“colesterol ruim”), de grande atuação nessa função. Finalizando, o HDL tem função contrária 
ao LDL, transportando, em direção ao fígado, o colesterol vindo de várias partes do corpo e por isso é popularmente 
chamado de “colesterol bom”. 
*80% do colesterol é endógeno, isso explica porque apenas a mudança na dieta não adiantaria para reduzir o LDL do organismo. 
 
CLASSIFICAÇÃO DAS DISLIPIDEMIAS 
 - DISLIPIDEMIA PRIMÁRIA: de origem genética (hipercolesterolemia familiar, defeito da Apo B, 
hipertrigliceridemia familiar e síndrome de quilomicronemia), cursam com o aumento de TG ou colesterol sérico, ou 
ainda de ambos, quando for uma dislipidemia mista. O tratamento é durante toda a vida. 
 - DISLIPIDEMIA SECUNDÁRIA: de origem ambiental (deitas ricas em gorduras), por outras doenças (DM, 
hipotireoidismo) ou por uso de medicamentos (corticoide, diurético, anabolizante) e cursam com o aumento do 
colesterol sérico. 
 O tratamento das dislipidemias tem como principais objetivos: ↓ o LDL; 
 ↓ o TG; 
 ↑ o HDL. 
 
� GRUPOS FARMACOLÓGICOS 
 
1) ESTATINAS 
- LOVASTATINA 
- PRAVASTATINA 
- SINVASTATINA 
- FLUVASTATINA 
- ATORVASTATINA 
- ROSUVASTATINA 
CLASSE EFICAZ PARA: Reduzir os níveis de LDL. 
 
FARMACOLOGIA 
FERNANDO SALA MARIN 
Mecanismo de ação: As estatinas são inibidores competitivos da enzima HMG-CoA redutase, uma das enzimas 
chave na síntese intracelular do colesterol. Sua inibição reduz a biossíntese de colesterol e, como consequência, há 
aumento do número de receptores de LDL nos hepatócitos, que então removem mais VLDL, HDL e LDL da 
circulação para repor o colesterol intracelular. As estatinas são as drogas mais eficazes nas alterações do LDL, isso 
ocorre porque elas inibem a síntese do colesterol endógeno e captam o LDL plasmático. 
Ação das estatinas - Redução do LDL (20% – 55%) 
 - Aumento do HDL (2% - 10%) 
 - Redução dos triglicerídeos (7% - 28%) 
- Melhora a função endotelial, estabiliza a placa aterosclerótica e reduz a agregação 
plaquetária, aumentam a liberação de NO (funções cardioprotetoras). 
 
- As estatinas ajudam na estabilização da placa. Elas fazem o fechamento prematuro da placa de ateroma, assim 
impedem a formação de trombos nessas placas. 
- As estatinas ajudam na redução da agregação plaquetária. E estatinas são capazes de melhorar a função 
endotelial. (O endotélio é responsável em produzir algumas substâncias. Na disfunção endotelial ele passa a produzir 
mais substâncias vasoconstritoras e pró-agregantes plaquetários) 
 
- A cada vez que se dobra a dose de estatinas, ocorre uma diminuição do LDL de mais ou menos 6%. Exemplo: 
 Sinvastatina 10mg: reduz de 26 a 30% do LDL 
 Sinvastatina 20mg: reduz de 31 a 35% do LDL 
Portanto, não compensa dobrar a dose e possibilidade de efeitos adversos para um acréscimo de redução 
tão pequeno. 
 
USO TERAPÊUTICO: 
- INICIAR COM DOSE ALVO: dose necessária para reduzir a % de LDL desejada. Exemplo: reduzir o LDL sérico de 
150 para 100 mg/dl, ou seja, redução de 33% do LDL, já inicia com a dose necessária para isso, mesmo que já seja 
alta. 
- HORÁRIO DE ADMINISTRAÇÃO: O melhor horário é tomar estatinas é ao deitar, pois o pico da biossíntese do 
colesterol ocorre entre as 0 hrs e 2 hrs. Fluvastatina, Lovastatina e Pravastatina possuem meia vida plasmática de 
apenas 4 horas, a Sinvastatina, de 12 horas, por isso deve-se administrá-lo ao deitar para que abranja o período de 
pico da biossíntese. A Atorvastatina e a Rosuvastatina podem ser administradas a qualquer horário, pois possuem 
meia vida mais longa (20 horas). 
- SELEÇÃO DA DROGA: Observar qual é o percentual de LDL que precisa reduzir e o custo da droga. 
- TEMPO DE TRATAMENTO: para sempre quando dislipidemia primária, quando secundária, depende do paciente e 
causa. 
 
REAÇÕES ADVERSAS: 
- Hepatotoxicidade: em pacientes assintomáticos, a elevação isolada de 1 a 3 vezes das transaminases 
(enzimas hepáticas - TGO/TGP) não justifica a suspensão do tratamento com estatina. Caso ocorra elevação isolada 
e superior a 3 vezes, um novo exame deverá ser feito para confirmação, caso confirme, deve-se retirar a droga 
mesmo na ausência de sinais (icterícia, hepatomegalia, aumento do tempo de protrombina). 
 
- Miopatia: recomenda-se monitorização cuidadosa em pacientes que apresentarem dor muscular e/ou 
aumento de CPK (creatinofosfoquinase – CK muscular) de 3 a 7 vezes o limite superior da normalidade. As estatinas 
devem ser suspensas caso ocorra um ou mais dos seguintes critérios: aumento progressivo da CK muscular; 
aumento da Ck muscular acima de 10 vezes o limite superior da normalidade ou persistência dos sintomas 
musculares. Pode-se tentar uma segunda vez quando os valores normalizarem. 
 
CONTRAINDICAÇÕES: - Doença hepática grave ou hepatopatia aguda; 
 - Gravidez (sem estudos para teratogênese); 
 - Em associação com GENFIBROZILA (Fibrato - aumenta o risco de miopatia); 
 - Crianças até 12 anos (Pravastatina pode ser utilizada à partir dos 8 anos). 
 - Retira quando TGO/TGP aumentar mais que 3 x do valor basal e/ou CK muscular 
aumentar progressivamente ou estiver 10x o valor basal ou dores musculares persistentes. 
 
2) SEQUESTRADORES DE SAIS BILIARES OU RESINAS DE TROCA 
- COLESTIRAMINA (a única disponível no Brasil) 
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FERNANDO SALA MARIN 
- COLESTIPOL, COLESEVELAM 
CLASSE EFICAZ PARA: Reduzir os níveis de LDL. 
 
Mecanismo de ação: pó dissolvido em água, não possui absorção sistêmica, age no intestino se ligando aos sais 
biliares,reduzindo a reabsorção intestinal de sais biliares e, consequentemente, de colesterol (interrupção do ciclo 
enterro-hepático), este complexo resina-sais biliares é excretado nas fezes. Com a redução da absorção, reduz-se o 
colesterol intracelular no hepatócito e, por este motivo, o fígado aumenta o número de receptores de LDL nos 
hepatócitos para captar mais LDL, reduzindo o LDL circulante. 
Ação das resinas: - Redução do LDL (12% - 25%); 
 - Aumento do HDL (4% - 5%); 
 - Aumento dos triglicerídeos (geralmente transitório, contraindica para pacientes com TG > 
400mg/dl) 
- O efeito sobre a colesterolemia é variável, reduzindo em média 20% dos valores basais de LDL. Esse efeito é 
potencializado pelo uso concomitante de estatinas, causando uma redução de 40% - 60% do LDL. Ocasionalmente 
pode promover pequena elevação do HDL. 
- O uso dessas drogas é seguro para gestantes, pois como essa droga não sofre absorção, ela não causa efeitos 
teratogênicos. Também pode ser utilizada em crianças. 
 
REAÇÕES ADVERSAS: - Aumento de triglicerídeos; 
- Dispepsia, gases e constipação intestinal (diluindo até 12 horas antes da ingestão e 
armazenar na geladeira, diminui os efeitos gastrointestinais); 
 - Ligação com fármacos (ex: diuréticos) e nutrientes, excretando-os nas fezes, 
portanto, utilizá-los 1 hora antes ou 3 horas depois da administração das resinas. 
 
3) INIBIDOR DA ABSORÇÃO INTESTINAL DE COLESTEROL 
- EZETIMIBE 
CLASSE EFICAZ PARA: Reduzir os níveis de LDL. 
 
Mecanismo de ação: o Ezetimibe é um inibidor de absorção do colesterol que atua na borda em escova das células 
intestinais, inibindo a ação da proteína transportadora do colesterol (somente inibe a absorção de colesterol, não de 
toda gordura, o que é importante para que não interrompa a absorção de vitaminas lipossolúveis). O fígado 
recebendo menos colesterol, aumenta a expressão de receptores para LDL, retirando-o da circulação. 
Ação do ezetimibe: - Redução do LDL (18% - 20%); 
 - Aumento do HDL (1% - 2%); 
 - Redução dos triglicerídeos (5%). 
 
Combinação com estatinas: tem sido mais frequentemente empregada em associação com as estatinas, em função 
da potencialização da redução do colesterol circulante (redução da síntese pela estatina e da absorção intestinal pelo 
Ezetimibe). Em associação, estes fármacos possuem efeito sinérgico, reduzindo o LDL em um valor superior ao da 
soma de ambas as reduções no uso isolado. Exemplo: 
 Sinvastatina 10mg → redução de 30% do LDL 
 Ezetimibe 10 mg → redução de 20% do LDL 
 Sinvastatina 10mg + Ezetimibe → Redução de 60% do LDL. 
Essa droga permite reduzir a dose da estatina, reduzindo seu efeito adverso de miopatia, que é dose dependente. 
 
4) ÁCIDO NICOTÍNICO 
- NIACINA 
CLASSE EFICAZ PARA: Aumentar os níveis de HDL. 
 
Mecanismo de ação: causa uma aumento da Apo-A I levando ao aumento do HDL (que tem papel de remover o 
colesterol da circulação), o ácido nicotínico também reduz a ação da enzima lipase tecidual nos adipócitos, levando à 
menor liberação de ácidos graxos livres para a corrente sanguínea. Como consequência, reduz-se a síntese de 
triglicerídeos pelos hepatócitos. 
Ação do ácido nicotínico: - Aumento do HDL (15% - 35%); 
FARMACOLOGIA 
FERNANDO SALA MARIN 
 - Redução dos triglicerídeos (35% - 45%); 
 - Redução do LDL (20% - 30%) 
 
REAÇÕES ADVERSAS: - Rubor (ativa COX 2, aumentando PGs, causando vasodilatação → rubor); 
 - Prurido, dispepsia; 
 - Hepatotoxicidade (dosar ALT/AST frequentemente); 
 - Aumento da resistência à insulina (cautela em pacientes diabéticos); 
 - Aumento do ácido úrico (diminui a excreção de urato). 
CONTRAINDICAÇÕES: - doenças hepáticas; 
 - pessoas que possuem episódios de “gota” (devido ao aumento do ácido úrico). 
- Começar o tratamento com doses baixas e associando a um DAINE para atenuar o rubor principalmente na face e 
pescoço. 
- Quando o LDL muito alto e o HDL muito baixo pode-se associar com estatina, pois não potencializará a 
hepatotoxicidade. 
- Apesar de reduzir o LDL e o TG, não utiliza com esta finalidade devido aos vários efeitos colaterais, portanto, 
reserva-se o uso para quando necessário aumentar o HDL. 
 
5) DERIVADOS DO ÁCIDO FÍBRICO (FIBRATOS): 
- CLOFIBRATO 
- GENFIBROZILA 
- FENOFIBRATO 
- CIPROFIBRATO 
- BEZAFIBRATO, ETOFIBRATO 
CLASSE EFICAZ PARA: Reduzir os níveis de TG. 
 
Mecanismo de ação: agem estimulando os receptores nucleares denominados “receptores alfa ativados de 
proliferação dos peroxissomas” (PPAR-α) do tecido adiposo e fígado. Esse estímulo leva a um aumento da produção 
e ação da enzima lipase lipoprotéica (LPL), responsável pela hidrólise intravascular dos triglicerídeos. 
O estímulo do PPAR-α pelos fibratos também leva a maior síntese da Apo-A I, e consequentemente, o aumento de HDL. 
Ação dos fibratos: - Redução dos triglicerídeos (30% - 60%); 
 - Aumento do HDL (7% - 15%); 
- Ação variável sobre LDL 
* Utilizado quando o TG está muito alto, devido ao risco de pancreatite aguda. A hidrólise de TG aumenta os níveis de LDL, por 
isso é importante monitorá-lo. 
REAÇÕES ADVERSAS: - Urticária; 
 - Cefaléia; 
- Cálculos biliares (Clofibrato); 
- Miopatia (principalmente quando associado a estatinas); 
- Interação com anticoagulantes orais. 
*O risco de miopatia na associação com estatinas é ainda maior para a Genfibrozila, portanto, nunca deve-se associá-las. Com as 
demais drogas da classe, monitorar CK muscular constantemente. 
* Quando LDL e TG muito elevados: trata-se primeiro com fibratos até normalizar os níveis de TG, protegendo o paciente de uma 
pancreatite. Depois, suspende o fibrato e inicia o tratamento com estatina para normalizar o LDL (que é feito no segundo momento 
pois as complicações não são tão agudas quanto às do TG > 500mg/dl). 
CONTRAINDICAÇÃO: doenças renais graves (pois pode precipitar cálculos renais). 
 
6) ÔMEGA 3: os ácidos graxos ômega 3 são derivados de óleos de peixes e reduzem a síntese hepática de TG. 
Há estudos que indicam atividades anti-inflamatórias. Ação: redução na produção hepática de VLDL e sérica 
de triglicerídeos. Pode ser utilizado como coadjuvante de outras drogas. 
 
PRINCIPAIS ESCOLHAS 
Reduzir o LDL sérico ESTATINA 
Aumentar o HDL sérico ÁCIDO NICOTÍNICO 
Reduzir o TG sérico FIBRATO