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Sistemas dispersos Emulsões, Géis Géis Sistemas (coloidais) semi-sólidos obtidos por dispersão de pequenas partículas inorgânicas ou grandes moléculas orgânicas interpenetradas por um líquido. Um alto grau de reticulação química ou física pode estar envolvido. Muitas vezes necessita da adição de um agente gelificante – em geral, não mais que 10%. Magma: quando o gel é bifásico. Colóides naturais: substâncias que se autodispersam em um meio dispersante (ex.: goma arábica). Colóides artificiais: requerem tratamento para a dispersão. Pode envolver uma pulverização fina a um tamanho coloidal (ex.: carbopol e natrosol). Obs.: Sistemas coloidais espalham luz por terem partículas opacas, ao contrário de soluções verdadeiras. Terminologia associada Embebição: captura de certa quantidade de um líquido sem um aumento mensurável de volume. Intumescimento: captura de um líquido por um gel com aumento de volume. Só ocorre quando o líquido dispersante solvata o gel. Pode ser influenciado pelo pH e pela presença de eletrólitos (gel proteico). Sinerese: ocorre quando a interação entre as partículas dispersas é tão grande que, em repouso, o meio de dispersão é comprimido e o gel se contrai. Forma de instabilidade = contração elástica das moléculas poliméricas. Se a pressão osmótica diminui, como no congelamento, a água pode ser comprimida para fora do gel. O pH tem um efeito acentuado na separação da água. Tixotropia: formação sol-gel reversível sem nenhuma mudança de volume ou na temperatura. Xerogel: o líquido é removido de um gel e apenas a rede molecular permanece (ex.: folhas de gelatina). Classificação Quanto à natureza da fase coloidal: • Orgânico: usualmente sistemas monofásicos (ex.: carbopol, goma adragante, hidroxietilcelulose) • Inorgânico: usualmente sistemas bifásicos (ex.: gel de hidróxido de alumínio, magma de bentonita). Quanto a natureza da fase líquida: • Hidrogéis: gel de sílica, bentonita, pectina, MC, alumina, CMC sódica. Alta atividade de água – usar conservantes e tendência a desidratação. • Organogéis: plastibase, vaselina, gel de parafina líquida, estearato de alumínio. Via transdérmica e imunoadjuvantes. Quanto ao número de fases: • Monofásico: não há limite aparente entre as moléculas (ex.: gel de alginato sódico). • Bifásico: formado por pequenas partículas distintas (ex.: gel de hidróxido de alumínio). Agentes gelificantes Requisitos: Gelificar em baixar concentrações; compatíveis com o fármaco, inócuos, viscosidade apropriada durante o preparo e armazenamento. Exemplos: Vegetais: goma arábica, adraganta, amido, pectina, goma quar. Animais : gelatina e caseína. Minerais: bentonita, silicato de alumínio. Sintéticos e semi-sintéticos: derivados da celulose – HEC, HPMC, MC, CMC sódica. Polímeros vinílicos – PVP, álcool polivinílico. Polímeros carboxivinílicos – ácido acrílico. Preparação de magmas e géis Precipitação da fase dispersa, para obter um fino grau de subdivisão. Envolve reação de precipitação. Ex.: sulfato de magnésio e hidróxido de sódio (leite de magnésia). Em geral, há pouca sedimentação de partículas – a agitação moderada para restabelecer – indicação AGITE ANTES DE USAR. Hidratação direta da substâncias orgânicas, com o sem auxílio de co- solventes e agentes molhantes (ex.: magma de bentonita). Consideração sobre a formulação de géis Mecanismo de formação: Gelatina: resfriamento da dispersão de gelatina favorece a associação em agregados alongados ou filiformes. Meio de dispersão entre os intertícios da rede. Outros: goma arábica, algina, pectina e goma adragante. Soluções de polímeros: gelificação térmica, ou seja, eles gelificam sob aquecimento na medida em que ocorre precipitação, enquanto as gomas naturais gelificam sob resfriamento. Alguns géis sofrem influência da variação de pH: polímeros acrílicos e CMC sódica. Exemplos: HEC – hidroxietilcelulose: Éter de celulose, não-iônico, hidrossolúvel. Pó branco, inodoro, insípido. Forma película não oclusiva, fácil remoção. Permite a incorporação de ativos ácidos. Dispersão em água fria e aquecimento posterior. CMC – carboximetilcelulose: Polímero aniônico. Suspensão em água fria, sob forte agitação para evitar grumos. Viscosidade diminui em pH incompatível. pH de estabilidade: 6 a 9. Exemplos: Resinas carbômer (carbopol): Polímeros de ácido acrílico. Caráter iônico, pó seco, ligeiramente ácido. Resina higroscópica. Intumesce em água: pH de dispersão de 2,7 a 3,5 a 1% - capacidade espessante reduzida. Adição de agente alcalinizante: NaOH ou trietanolamina. pH 7,0: viscosidade e transparência máxima. pH varia de 4,5 a 11. Sensível a adição de sal: até 3% antes da gelificação. Adição de álcool diminui sua viscosidade e transparência. Dispersão: adição em água, sob agitação; pré-dissolver em solvente orgânico miscível com água ou repouso em água com agitações periódicas. Exemplos: Plastibase: Mistura de 5% de polietileno de baixo PM e 95% de óleo mineral. O polímero é solúvel em óleo mineral acima de 90°C. Abaixo dessa temperatura, precipita e ocorre gelificação. Gelatina: Origem animal. Dispersa em água quente e só quando esfria que há formação do gel. Se mantida a temperatura acima de 37°C a gelatina não gelifica, independente da concentração. Formas farmacêuticas líquidas Soluções, Xaropes e Elixires Introdução Soluções são preparações líquidas que contém uma ou mais substâncias químicas dissolvidas em um solvente adequado, ou em uma mistura de solventes mutuamente miscíveis – formam uma única fase, que é homogênea. Constitui um sistema disperso, entretanto o tipo de interação é molecular. Todas as substâncias sólidas presentes na formulação devem estar totalmente dissolvidas em um veículo adequado. A solução deve ser líquida e transparente. Solubilidade A solubilidade de uma substância em um solvente específico indica a concentração máxima na qual uma solução com aquela substância e aquele solvente pode ser preparada. Dependendo da quantidade de soluto: Solução: soluto totalmente dissolvido, Solução saturada: solvente dissolveu o máximo de soluto Solução super saturada: pode apresentar corpo de fundo, indicando excesso de soluto, com instabilidade. Solubilidade Quando dissolvemos o sal na água, as características elétricas da molécula de H2O interferem com a atração eletrostática dos íons do sal, que se enfraquecem e se dispersam pelo líquido de novo na condição de íons livres. Solubilidade A solubilidade ainda pode ser afetada por outros fatores: pH Temperatura Pressão Estado de subdivisão do soluto Agitação aplicada à solução na dissolução Formas de expressão Quantidade por quantidade: peso ou volume de soluto que está contido em um dado peso ou volume do solvente. Ex. g/mL, g/100mL, mg/mL, mg/10mL, g/L, mg/mL etc. Percentual por volume: % p/v = gramas do soluto em 100 mL de solução final; ou % v/v, % p/p. Termo descritivo Partes do solvente necessárias para dissolver uma parte do soluto Muito solúvel <1 Facilmente solúvel 1-10 Solúvel 10-30 Levemente solúvel 30-100 Pouco solúvel 100-1.000 Muito pouco solúvel 1.000-10.000Praticamente insolúvel ou insolúvel >10.000 Fonte: Adaptado de Allen Jr., Popovich e Ansel (2007, p. 368) Uso das soluções: Interno: Oral e Injetáveis. Externo: Tópico (pele e mucosas). • Facilidade de ingestão. • Melhor absorção (biodisponibilidade): fármaco já dissolvido; • É um sistema homogêneo: uniformidade dose; • Menor irritabilidade no TGI. Vantagens • Transporte e armazenagem; • Quebra da embalagem: perda irreversível; • Estabilidade (hidrólise): uso de adjuvantes; • Facilidade de contaminação: uso de conservantes; • Dificuldade em mascarar sabor/odor desagradáveis; • Medida correta da dose: depende da habilidade do paciente. Desvantagens Tipos de soluções Uso oral: Soluções Xaropes Elixires Soluções extemporâneas Soluções para rehidratação Uso interno: Soluções injetáveis Uso externo (tópico): aplicação na pele e mucosas: oral: colutórios ou bochechos, gargarejos nasal: soluções nasais (gotas) ocular (preparações oftálmicas): colírios auricular: soluções auriculares (gotas otológicas) retal: enemas vaginal: soluções anti-sépticas pele: loções, soluções anti-sépticas, Outras soluções: soluções extrativas Tipos de soluções Uso oral: Soluções Xaropes Elixires Soluções extemporâneas Soluções para rehidratação Uso interno: Soluções injetáveis Uso externo (tópico): aplicação na pele e mucosas: oral: colutórios ou bochechos, gargarejos nasal: soluções nasais (gotas) ocular (preparações oftálmicas): colírios auricular: soluções auriculares (gotas otológicas) retal: enemas vaginal: soluções anti-sépticas pele: loções, soluções anti-sépticas, Outras soluções: soluções extrativas Soluções aquosas A água constitui o solvente mais utilizado como veículo para medicamentos devido à sua atoxicidade, compatibilidade fisiológica e a capacidade para dissolver várias substâncias. Pode ser potável, purificada ou para injetáveis. Podem ser utilizados alguns métodos para melhorar a solubilização: Co-solvência Controle de pH Complexação Modificações químicas Soluções não-aquosas Solventes alternativos: Empregados quando não é possível assegurar a dissolução completa dos componentes da solução em sistema aquoso. Vantagens do uso de solventes não aquosos: Sistemas de liberação prolongada IM – injeções oleosas. A solução oleosa permanece no tecido muscular, liberando lentamente o fármaco nos tecidos vizinhos. Limitações destes solventes seguem a seguinte ordem: Parenteral > uso interno > uso externo Soluções – Uso de Adjuvantes Tornar a solução mais compatível com o meio fisiológico que será aplicada; promover a dissolução de um fármaco que é muito pouco solúvel ou insolúvel no solvente; retardar ou impedir hidrólise ou oxidação; evitar o desenvolvimento de micro-organismos; melhorar as características organolépticas, para melhorar a aceitabilidade do medicamento pelo paciente. Tampões Agentes modificadores de densidade Isotonizantes Agentes que aumentam a viscosidade Conservantes Agentes redutores e antioxidantes Agentes edulcorantes Aromatizantes e essências Corantes Soluções - Preparo 1) Calcular a quantidade de princípio ativo(soluto) 2) Pesar o soluto. 3) Escolher o melhor solvente ou conjunto de solventes para solubilizar o soluto, verificando se não há nenhuma incompatibilidade fármaco/solvente. 4) Verificar a necessidade de adjuvantes farmacotécnicos. 5) Definir a ordem de adição de cada componente da fórmula. 6) Escolher a técnica e operação farmacêutica mais adequada ao preparo (dispersão, solubilização, aquecimento, agitação mecânica, etc). 7) Filtrar a solução (observar se houve retenção de soluto no filtro). 8) Verificar e corrigir o pH, se necessário. 9) Embalar adequadamente e identificar a solução preparada. Xaropes São preparações aquosas concentradas de um açúcar ou de outra substância que o substitua, com ou sem acréscimo de flavorizantes e princípio ativo. Componentes: Açúcar Água Conservante Flavorizante Corante Alta concentração de açúcar sacarose ou substituto doce e viscoso; mascarar sabor desagradável; diminuir constante dielétrica da H2O; resistência ao crescimento bacteriano ([ ] açúcar próxima à saturação – até 85% não são suscetíveis ao crescimento); Estabilidade; Densidade: 1,32 g/mL 15-20ºC. Apropriado para fármacos hidrossolúveis Xaropes - Preparo Métodos: Dissolução a quente. Dissolução a frio (sob agitação). Adição de açúcar a uma solução medicamentosa ou aromatizada. Percolação. Xaropes - Preparo Dissolução a quente: Açúcar é dissolvido na água gerando solução. Adição de substâncias termoestáveis. Resfriamento à T ambiente. Adição de substâncias termolábeis. Completa-se o volume com água purificada. Dissolução a frio: Evita hidrólise da sacarose. Xarope é obtido sob agitação vigorosa. Processo mais demorado, mas o produto é mais estável. Obtenção de xaropes incolores. Xaropes - Preparo Adição de açúcar a uma solução medicamentosa ou aromatizada: Adição de açúcar a uma solução medicamentosa ou aromatizada. Obtenção de tinturas e extratos fluidos medicinais: tornam-se xaropes após a adição do açúcar. Percolação: A sacarose é percolada com a água para se preparar o xarope. Elixires Soluções hidroalcoólicas medicamentosas edulcoradas com açúcares, sacarina ou glicóis. Apresentam-se claros, adocicados e flavorizados. Possuem de 20 a 50% de álcool. • Adequado para fármaco insolúvel em água mas solúvel em solução hidroalcóolica. • Feito por dissolução simples. • Normalmente não necessitam de adição de conservantes. Vantagens • Menos doce e menos viscoso que o xarope. • Menos efetivo no mascaramento do sabor; • Alta graduação alcoólica – 15 a 50%. Desvantagens Elixires - Preparo Simples dissolução. Cuidado para manter a concentração de álcool. Cuidado com o pH. Considerar se o fármaco se apresenta na forma salina (mais hidrossolúvel) ou na forma ácida-básica (mais solúvel no álcool). Dissolve-se separadamente os componentes solúveis em água e em álcool. Adiciona-se a solução aquosa à solução alcoólica. Acondicionamento Frascos plásticos ou de vidro. Vidro âmbar. Tampa de rosca e batoque. Preencher quase todo o volume, para evitar a cristalização do açúcar na superfície. Usar tampas, colheres ou pipetas dosadoras. Controle de qualidade Soluções orais: Densidade relativa – picnômetro, Determinação de volume nominal; Ensaio de gotejamento; Doseamento e análise microbiológica. Controle de qualidade Xaropes: Verificação dos caracteres organolépticos – devem ser límpidos, viscosos e com sabor agradável. A) Ensaios físicos: Viscosidade Propriedade polarimétrica Densidade B)Ensaios químicos: Teor de sacarose Determinação de volumes Doseamento do princípio ativo C)Análise microbiológica
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