Absorção de drogas

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Farmacologia – Aula do dia 09/09/2015
Absorção de drogas
Em se tratando de absorção, já se foram vistos vários aspectos que podem influenciar na absorção.
O que pode modificar ou o que pode interferir em um processo de absorção?
Basicamente, três grupos de fatores, aqueles que são ligados ao fármaco, àqueles que são ligados ao local de administração, e aqueles que são ligados a fatores fisiológicos que podem interferir algumas vias de administração.
Então, tratando-se de fatores ligados a droga ou ao fármaco, nós tivemos a concentração no local de absorção, o pH ou o grau de ionização da droga que vai determinar para ela o local de administração e também à nível de solubilidade dela. Todos esses fatores de certo modo tem relação com o outro, haja vista que eles estão relacionados ao fármaco que eles tiveram uma afinidade. 
De que maneira isso acontece? 
Por exemplo, concentração da droga em um local de administração, como é que ela pode ou vai modificar esse fenômeno que é o fenômeno de absorção?
A media que eu aumento a concentração, o comportamento do fenômeno de absorção é aumentar. Então, elevação da concentração da droga no local de administração aumenta o gradiente e aumentando o gradiente repercute diretamente no sentido de favorecer a absorção a partir daquele local. Entretanto, sempre que a gente administra a droga, a droga é administrada na forma de dose. 
Então, pode ser dito que ABSORÇÃO, baseado no raciocínio que a gente acabou de fazer, ela é um fenômeno concentração dependente, ou seja, ela aumenta a media que ela aumenta a concentração ou ela é um fenômeno dose dependente, ou seja, ela aumenta a medida que se aumenta a dose utilizada para o paciente. 
Em se tratando de Lipossolubilidade e hidrossolubilidade, como isso varia ou vai variar, a absorção em si? 
Nós já sabemos que a droga tem que carregar as duas propriedades. Elas são indissociáveis se tratando da droga. Mas, obviamente, a medida que eu tenho uma droga que seja mais lipofílica isso aumenta ou favorece esse tipo de fenômeno como processo farmacocinético. Então, Lipossolubilidade MAIOR do que a hidrossolubilidade repercute no sentido de favorecer absorção a partir do local de administração. E o oposto também é verdade, MENOR Lipossolubilidade e MAIOR hidrossolubilidade dificulta o processo de absorção da droga a partir do local de administração dela. 
O terceiro fator é o pH do local e como isso impacta na ionização do fármaco. 
Segundo grupo de fatores são os fatores ligados ao local. 
Vai ser discutido em outras oportunidades, como na prática, que a extensão de superfície modifica de que maneira a absorção? Extensões maiores permitem mais o contato da droga com aquele local de administração, favorecendo, portanto o processo de absorção enquanto etapa farmacocinética. 
Vascularização do local, quanto mais abundante é a irrigação na região onde se coloca a droga, mais favorável vai ser a absorção, haja vista que a gente tem o peritônio, tem-se a via inalatória, administração da droga no tecido pulmonar, todos esses compactos são compatíveis em vascularização, portanto isso vai determinar uma absorção rápida a partir desses locais. Então, é um fator extremamente favorável, desde que ele esteja em abundância, nesse caso a vascularização. 
O tempo de contato é o aspecto que está relacionado principalmente a algumas vias de administração, mas não todas elas. Então, as principais vias nas quais podem ser observadas as diferenças do tempo de contato são principalmente as vias enterais, sublingual, retal e oral, porque essas vias pressupõem possibilidades de encurtar o tempo de contato com a droga com esses compartimentos do organismo. Por exemplo, se você ingere uma droga via oral e vomita depois de algum tempo, o contato foi reduzido por uma questão patológica. Ou também, se você coloca um supositório e a pessoa evacua, o tempo de contato foi reduzido em função da evacuação precipitada e, portanto, isso vai prejudicar a absorção da droga. Ou também, você coloca um comprimido sublingual e você deglute a saliva antes do tempo que é recomendado, pode-se diminuir o tempo de contato da droga com aquele local que é a região sublingual. 
E existem outras vias onde o mesmo tipo de fenômeno pode acontecer, a via tópica, por exemplo, em animais que você passa uma pomada aonde um animal possa lamber pode reduzir o tempo de contato desde que ele remova mecanicamente essa pasta da região onde foi aplicada. 
Então, todos esses exemplos ilustram situações em que o tempo de contato ele pode ser um fator modificador para a absorção, o que significa dizer que nesses locais, quanto MAIOR o tempo de contato que você permitir, MAIOR a absorção. Como MENOR o tempo de contato que você permitir, MENOR a absorção. 
Ainda um terceiro grupo de fatores modificadores de absorção que são fatores fisiológicos e eles estão relacionados principalmente ao TRATO DIGESTÓRIO, principalmente a via de administração oral que é aquela que é mais afetada por esse grupo de fatores fisiológicos. 
Por quê?
O primeiro dele é a atividade do Sistema Nervoso Autônomo, sabe-se que o trato digestório é susceptível a variações no tônus simpático e parassimpático, e essas flutuações no tônus simpático e parassimpático podem modificar a absorção, haja vista que principalmente o tempo de contato com a droga vai ser influenciado em função dessa atividade. 
Exemplo: Se eu tenho uma droga que eu acabei de administrar via oral, e eu começo a ter um aumento da descarga do SNA na subdivisão simpática dele, a musculatura lisa do trato digestório vai liberar noradrenalina. O efeito resultante da ação da noradrenalina nos receptores dela é a diminuição do trânsito, ela produz relaxamento da musculatura lisa do trato digestório. 
Então, você vai lentificar o trânsito intestinal, portanto aumentando o tempo de contato com a droga, basicamente se vai ter uma influencia direta da absorção daquela droga a partir daqueles compartimentos representados pelo estômago ou pelo intestino. Se o oposto ocorrer, eu tenho uma descarga parassimpática que vai me liberar Acetilcolina, acetilcolina essa que vai aumentar o trânsito, porque ela contrai a musculatura lisa do intestino. 
E isso vai o que?
Aumentando o trânsito devido às contrações da musculatura lisa do intestino, isso vai acelerar o trânsito da droga no trato digestório, encurtando o tempo de contato dela com a mucosa intestinal, diminuindo a potencial absorção daquela droga a partir daquele compartimento. Então, a atividade do SNA pode influenciar diretamente na absorção oral, haja vista que ela vai depender do tipo de tônus que está aumentado em um determinado momento do dia e se coincidentemente naquele período você vai por a droga dentro do seu trato digestório. Se ela estiver lá dentro, a absorção dela pode se tornar realmente maleável dentre desse tipo de compartimento. 
Outro tipo de influencia que pode acontecer devido ao trato digestório é a presença de alimentos que podem dificultar a absorção de fármacos a partir de determinados compartimentos do trato digestório, então, por exemplo, a presença de alimentos no estômago pode fazer com que haja um aumento na quantidade de substâncias lá dentro, os alimentos muitas vezes começam a ser degradado no estômago e em consequência disso, você começa a liberar, por exemplo, proteínas. Essas proteínas, elas têm uma natureza química básica, então precisa fazer com que haja elevação do pH estomacal, a elevação do pH estomacal pode dificultar a absorção de drogas a partir do estômago. 
Se essas drogas forem ácidas, os fármacos que se comportam como ácidos, porque tem uma natureza química ácida, eles são mais pobremente absorvidos quando o estômago se torna cheio, porque o pH estomacal vai para valores menos ácidos ou mais próximo da alcalinidade. Então, a melhor maneira de se absorver um elemento ácido seria com um estômago vazio, quando o pH se encontra mais ácido, portanto esse valor de pH é mais favorável à absorção deles. 
Outro tipo de influencia que o alimentopode determinar se deve à interação do fármaco com o próprio conteúdo alimentar. Existem fármacos que, por exemplo, interagem com os componentes do leite, e essa interação fármaco com os componentes do leite ou íons = cátions, podem dificultar a absorção desses fármacos a partir do trato digestório. 
Então, a interação de alimentos devido a interação química que se manifesta entre o alimento e o fármaco pode também dificultar a absorção de drogas a partir desse tipo de compartimento, que é um compartimento estomacal e também, o próprio intestino, onde essa interação também pode acontecer. 
Outro tipo de fenômeno que pode retardar a absorção de fármaco é o esvaziamento gástrico, sabe-se que o estômago vai esvaziar, mediante a estímulos são determinantes pelo próprio SNA, ou então mediante ao preenchimento do estômago. Se eu tiver muito alimento presente, e administrar uma droga, essa droga pode ser impulsionada em direção ao intestino sem ter tido tempo de ele ser absorvido dentro do estômago. Em função do preenchimento do estômago, pode-se ter um esvaziamento gástrico precipitado ou retardado e isso pode alterar a chance do alimento ser absorvido a partir do estômago enquanto compartimento do trato digestório. Então, esses são alguns dos fenômenos ligados à fisiologia do trato digestório que podem influenciar principalmente esse tipo de via de administração. 
Outro fator que se ficou de discutir que está relacionado à droga, é o pH de ionização. Vai ser visto como isso pode e vai modificar a absorção de uma droga a partir do local que ela é administrada. 
Quando se pensa em administrar um fármaco, esse fármaco a priori pode apresentar dois tipos de comportamento de uma maneira geral. Ele pode se comportar como um ácido fraco, cuja equação geral está representada abaixo:
Ou ele pode ser capaz de se comportar como uma base fraca, cuja equação geral está representada abaixo:
Ou meu fármaco pode ter um ou outro comportamento de uma maneira geral, mas ambos caracterizam para mim substâncias químicas que se ionizam parcialmente dentro de um meio extracelular. 
E qual a característica de ionização de um ácido fraco?
Porque um fármaco que se comporta como um ácido fraco, porque ele é um liberador de próton.
Qual a característica de uma base fraca?
Ela é uma aceptora, ela captura o próton que esteja dentro do meio extracelular, ou do meio aquoso. Então, por essa razão o ácido fraco quando ele se encontra em um meio aquoso, ao liberar H+, ele faz com que o pH do meio diminua e a base fraca ao capturar o H+, ela faz com que o pH do meio aumente. Esse é o comportamento esperado de grande parte dos fármacos, ou que eles tenham o comportamento de ácido fraco ou de base fraca, e a explicação para isso é que os ácidos fracos para terem esse tipo de comportamento em geral, eles têm na sua estrutura química grupamentos com o grupamento ácido carboxílico, então eles são ácidos orgânicos que em meio aquoso se ionizam liberando a base conjugada desse acido orgânico e o próton. 
No caso dos fármacos que se comportam como base fraca, a justificativa para esse tipo de comportamento é que elas são bases orgânicas de uma maneira geral e elas têm em geral na sua estrutura química grupamentos nitrogenados que por natureza tem um par um par eletrônico no geral disponível para compartilhar, e o candidato para ele compartilhar esse par eletrônico é OH+ do meio onde aquele tipo de substancia é colocado, de tal modo que quando ela é colocada, esse H+ vai protonar a minha base orgânica que é uma amina, transformando-a em uma molécula carregada. 
Tenha um comportamento de ácido fraco ou tenha o comportamento de base fraca, o que eu posso dizer que meu fármaco vai apresentar estando ele em meio aquoso?
Ele vai se apresentar em duas formas químicas que coexistem similarmente, uma forma não iônica [HA], no caso do ácido, e [B] no caso da base. E outra forma química que coexiste nesse [HA] que no caso do ácido é o [A-] que é a base conjugada e no caso da base é o [BH+] que é a base conjugada nesse líquido. 
Então se tem duas formas, uma não iônica e uma iônica tanto para o ácido, quanto para a base fraca. 
Qual das duas formas de ambos é mais lipofílica?
A forma não iônica é mais lipofílica, ela é mais lipossolúvel. Enquanto que a iônica é mais hidrossolúvel. Isso explica, portanto, que meu fármaco precisa carregar as duas propriedades dele quando se utiliza ele com uma substância com um fim de produzir um efeito dentro do meu organismo. Ele tem uma Lipossolubilidade que está residindo na forma não iônica dele, porque é uma hidrossolubilidade maior e está residindo na forma iônica dele. 
Quem é que favorece a difusão dele através das membranas?
Quem favorece a difusão dele através do meio aquoso que é extracelular e que é intracelular é o [A-] e [BH+] que são as formas mais hidrossolúveis dele. Então, por isso que ele coexiste nas duas formas químicas. 
O que acontece, entretanto, se eu raciocino que a minha forma [HÁ] ou [B] é aquela que passa através da membrana para dentro da célula, por exemplo? Tanto um equilíbrio como o outro são quebrados ou se matem livres?
Se você imaginar que essa forma da molécula é aquela que sai do meio extracelular e vai para dentro do citoplasma ou [HÁ] é a que vai do meio extracelular para o meio intracelular, é gerado no equilíbrio que existe no primeiro momento um desequilíbrio. E quanto um desequilíbrio acontece, digamos que eu tenha 50% nessa forma [HÁ] e 50% na forma [A-] ou 50% na forma de [B] e 50% na forma de [BH+], quando eu tiver uma fração de [B] indo para dentro da célula, o equilibro vai ser quebrado e esse equilíbrio vai ser refeito da seguinte maneira, [BH+] vai ser transformado em [B] ou [A-] vai ser transformado em [HÁ]. Isso mantem o processo de absorção em continuo desenvolvimento, é um processo dinâmico. Ou seja, eu tenho um fármaco que existe em duas formas, uma das formas penetra e a outra é convertida naquela forma em que penetrou para que o processo de absorção continue de uma maneira dinâmica. 
A forma ionizada a medida que ela penetra, seja ela [HÁ] ou [B] ela vai ter a quantidade dela mantida pelo desequilíbrio que acontece quando se vê ela penetrar para dentro da célula. A todo o momento, vai estar se criando um desequilíbrio nessa equação. E isso é o que contribui para que a absorção aconteça de uma maneira dinâmica, é um processo que não para em nenhum momento, a droga ela vai penetrando, ela vai tendo um dos lados iniciando o outro em termos de moléculas que permitam a penetração. Isso vale principalmente, porque as formas não iônicas, seja da base do ácido são aquelas que penetram dentro do organismo através da passagem por meio da membrana. 
Como é que a gente vai ter esse equilíbrio entre as duas formas quando se coloca a droga dentro de um pH fisiológico? 
A maioria dos tecidos que se coloca droga é no pH neutro, levemente alcalino, por exemplo, meio extracelular, a maioria dos nossos tecidos vai encontrar 7.2 ou 7.4, o plasma vai encontrar entre 7.2 ou 7.4. Porém, existem certos compartimentos do nosso organismo que não se encontra 7.2 ou 7.4, e sim 2.0 ou 8.0. Então, nesses locais o equilibro de ionização ele é modificado de maneira bem mais abrupta, bem mais importante. 
Quando se tem uma droga de natureza ácida sendo colocada em um meio básico. Ou uma base sendo colocada em um meio ácido. Qual é o comportamento esperado do fármaco quando ele é colocado nessas duas situações? 
Vamos pegar o nosso ácido que é [HÁ], eu tenho duas possibilidades que eu posso colocar ele, em um local onde a concentração de hidrogênio seja bem elevada ou em um local onde a concentração de hidrogênio seja bem baixa. Que é um meio em que o pH seja ácido. O estomago, por exemplo. E também, um meio em que o pH seja básico, por exemplo, o intestino. 
Então, pH 2.0 e pH 8.0, se eu pegasse o mesmo fármaco e colocasse nesses dois locais, qual seria o comportamento dele em termos de absorção esperado?
Se ele for colocado no meio em que exista uma grande concentraçãode hidrogênio, essa equação tem o seu equilíbrio deslocado para esquerda, porque se tem grande quantidade de [H+], eu não preciso que o ácido se ionize mais, ele já tem muito [H+], então a tendência dele é pegar esse [H+] que está em excesso e se converter na forma não iônica dele. Então, se tem um deslocamento do equilíbrio para a esquerda, favorecendo uma maior concentração do ácido em [HÁ], pode-se dizer que a concentração de [HÁ] vai ser mais elevada nesse caso, em comparação com a concentração de [A-]. 
Qual é o impacto disso no processo de absorção que eu esperaria? 
Uma absorção mais rápida, mais abundante e em quantidade maior. Esse é um raciocínio que se pode fazer a partir de um momento que se coloque o fármaco no local em que o pH seja ácido, sendo ele um ácido fraco ou tendo ele um comportamento de um ácido fraco. 
E se ele for enquanto se comportando como um ácido fraco colocado em meio alcalino?
O equilíbrio é deslocado para o lado oposto, para o lado direito e vai ter predominância de [A-] e consequentemente, deve-se esperar que nesse compartimento a absorção dele seja mais lenta. Mais prejudicada em função desse fator que é o pH do local de administração. 
Qual o comportamento da base nessas duas situações? O meu fármaco que se comporta como uma base fraca?
Uma base fraca em um meio ácido vai ficar mais ionizada. Logo, vai ter a predominância de [BH+]. Maior quantidade de [BH+], menor absorção. Ao contrário, se ela for colocado em meio alcalino, como é o intestino, tem que se esperar a predominância de [B], esse [B] predominando vai me permitir raciocinar que minha absorção a partir daquele local vai ser mais intensa, mais rápida em maior quantidade e assim sucessivamente. 
Esse é o comportamento esperado em teoria de um ácido fraco ou de uma base fraca se eles forem colocados em locais cujo pH seja tão extremo, ou como meio alcalino ou meio ácido.
Mas e se a droga for colocada em um pH fisiológico (7.4)?
Ela vai ser um ácido, vai ser colocada em meio neutro. 
Ela vai ser uma base, vai estar em um meio levemente alcalino. Como vai ser o comportamento dela? Eu tenho como estimar, tem-se como determinar isso quantitativamente? Por quê?
Sim, porque tenha ela comportamento de um ácido ou de uma base, e conheça eu a droga e o local onde eu coloquei essa droga, ou seja, sai do pH desse tecido, eu posso quantificar como ela se comporta em cada um desses locais. 
Sendo ela máxima, pode-se utilizar a equação Henderson Hasselbalch, também conhecida como equação de solução tampão. Que adaptada a farmacologia ela permite calcular quanto de uma forma do fármaco acido se tem, quanto de uma outra forma do fármaco ácido se tem. Mas essa forma (Olhar as anotações em aula) é a tradicional que é conhecida, existe uma fórmula simplificada dessa equação que é ainda mais fácil de raciocinar. (Olhar as anotações em aula) 
Fórmula da internet abaixo:
Fórmula do slide abaixo:
Como é que a concentração influencia a absorção? 
Aumenta a concentração local, favorecendo a absorção.
Como é que a lipossoluibilidade ou hidrossolubidade influencia a absorção?
Maior a lipossolubilidade, maior a abosrção, menor a lipossolubilidade da droga, menor a absorção dela a partir daquele local.
A difusão de um fármaco de um meio extracelular para um meio intracelular, ela depende fundamentalemte de que fatores?
Diferença de gradiente de concentração;
Lipossolubilidade e hidrossolubilidade.
Lei de Fick 
Equação que expressa como e porque uma molécula passa de um compartimento para outra separada por uma membrana. Então se tem o J que é fluxo de difusão, a molécula se difunde através de uma membrana, como é uma membrana citoplasmática na dependência de duas características dela que são o coeficiente de difusão dela que reflete dela a lipossolubilidade e a diferença de gradiente, então é isso que a equação está dizendo. 
A Primeira de Fick diz que o fluxo de difusão de qualquer molécula através da membrana citoplasmática, ou seja, quando ela está mais concentrada no gradiente e menos concentrada no outro, é função direta da lipossolubilidade que é o coeficiente de difusão dela através daquela membrana e da diferença de concentração entre os dois meios daquela molécula está presente. Ou pelo menos de um meio para o outro que seria do local de administração de onde ela foi colocada. 
A membrana plasmática apresenta uma espessura, que não é muito variavel de uma célula para a outra. Então a espessura da membrana é algo que é considerada praticamente constante, é um valor que não varia de uma área de uma célula para outra. Então, a espessura por onde a droga passa, a membrana por onde a droga passa é praticamente constante, isso é um fator considerado praticamente igual. 
A diferença de gradiente e a lipossolubilidade e hidrossolubilidade, então a difusão da molécula é produto desses dois fatores. Se eu tiver uma lipossolubilidade o valor vai aumentar, se eu tiver uma diferença de concentração alta, o valor desse curso aumenta. 
Se o gradiente foi criado entre o local de administração e o plasma, esse gradiente ele se mantém constante o tempo todo ou varia com o tempo?
Varia o tempo todo. E aí vem a segunda lei de Fick que diz que o gradiente de qualquer fármaco ou qualquer molécula estando em qualquer compartimento como meio extracelular, à medida que o tempo avança, conforme ela vai para o meio intracelular esse gradiente varia com o tempo. Então, as duas leis de Fick elas funcionam de maneira associada, de tal modo que se tem uma diferença de gradiente, mas esse gradiente diminui com o tempo, porque no início se tem um gradiente grande entre o meio extracelular e o meio intracelular e depois esse gradiente vai tendendo ao equilibrio. 
Pegando-se as duas leis e as colocando juntas, chega-se em que o fluxo de difusão da molécula ele é em função do coeficiente de permeabilidade, lipossolubilidade, capacidade de atravessar a membrana, multiplicado pela difenreça de concentração. 
Então quando você pega a equação de difusão da molécula através da membrana, a segfunda lei de Fick já está embutida aqui, de tal modo que eu possa dizer que uma molécula para passar rapidamente para dentro da membrana ela precisa ser muito lipossoluvel, ela vai ter um coeficiente de permeabilidade elevado e ter um gradiente de concentração elevado para favorecer a penetração dela. 
Por que o sinal presente na equação é negativo?
Se você coloca uma molécula fora da célula, ela está mais concentrada fora do que dentro. O gradiente dela é favoravel para que ela vá para dentrro da célula. Agora, você considerar todas as moléculas que estão dentro da célula e fora da célula, as moléculas (íons, proteínas) vão estar mais concentradas dentro da célula. Então eu tenho a célula como um meio HIPEROSMÓTICO em relação ao meio extracelular. 
Então, o que significa para a droga?
Embora ela tenha um gradiente de concentração favorável para que ela vá para dentro da célula, ao fazer isso, ela esta indo contra fluxo da maioria das moléculas, então o sinal é negativo. O fluxo de qualquer molécula de fora para dentro da célula é um fluxo que vai contra o gradiente de concentração da maioria das moléculas, por isso que o sinal presente na equação acaba sendo negativo. 
Se eu tenho a diferença de gradiente a absorção é um fenomeno concentração dependente e dose dependente. Isso para ser comprovado experimentalmente tem que ser feito a aplicação da droga em diferentes doses para um animal e monitorar a concentração plasmática dessa droga ao longo do tempo. Se for feito isso, como foi feito com a DIGOXINA pelo um grupo de pesquisadores, que mostraram que se monitoresse uma quantidade de digoxina que chegasse ao plasma a partir de uma determinada dose, ao longo de cinco horas, teria diferentes perfis de curva de concentração plasmática ao longo do tempo. 
Onde a curva vermelha apresenta a dose mais baixa de digoxina, e a curva preta apresenta a dose mais alta de digoxina, quando se varia a dose está variando a concentração e o gradienteno local de administração, se aumenta-se o a concentração e o gradiente a absorção aumenta. Aumenta-se se chega mais droga no plasma, portanto se tiver uma dose mais baixa, vai se ter uma menor quantidade de droga dentro do plasma. 
Á medida que eu aumento a dose, a área em que se tem a curva lilás, marrom e preta aumentam. A curva em preto é da maior dose, é a que da maior gradiente, maior absorção, é a que dar a maior área de baixo da curva de concentração plasmatica. Isso para comprovar que aumentenado a dose, está favorecendo a absorção do fármaco e vai se ter mais farmaco dentro da corrente sanguinea ao longo do mesmo intervalo de tempo que é observado em uma dose mais baixa. 
Qual a maneira de olhar para essa curva e interpretar como é que é a velocidade de absorção do meu fármaco à medida que se aumenta a dose?
Pela inclinação da curva. A curva mais inclinada é a curva em preto, que me dá maior absorção. A velocidade de absorção do meu fármaco é maior no cado da curva que é representativa da maior dose, do maior gradiente e que dá maior pico. Porque se tem maior gradiente, maior quantidade de droga chegando ao plasma.
Então, vamos pegar dois exemplos práticos para interpretar a influência da ionização do fármaco sobre diferentes etapas farmacocinéticas que já ouvimos falar:
Aqui se tem, por exemplo, uma ASPIRINA que é um ácido fraco cujo pka é 3.5, aspira essa que foi colocada em um pH do suco gástrico que é igual a 3.0. 
Então eu posso calcular qual é a quantidade de forma ionizada ou não ionizada?
Sim. Basta pegar a equação do ácido que permite calcular como a ionização da minha aspirina do suco gástrico, na minha aspirina no plasma e na minha aspirina na urina. E interpretar como vai ser ou como vão acontecer as diferentes etapas farmacocinéticas para a minha aspirina quando ela for caindo em cada compartimento cujo pH eu conheço. 
E qual a interpretação que pode ser feita?
A aspirina administrada em estômago vazio, pH 3.0, eu vou ter menos do que 0,1 de formas ionizadas, o que significa que o [HA] está predominando. Logo, a absorção da aspirina vai ser maior, ela vai passar com facilidade para dentro do plasma. Chegando ao plasma, ela vai encontrar um pH levemente alcalino e agora, a ionização dela vai ser mais. Então, vai se ter 100 ionizadas para cada molécula não ionizada da aspirina. 
Qual das etapas farmacocinéticas vai ser influenciada por aquela ionização? Absorção ou distribuição?
Distribuição. A molécula chegando ao plasma ela vai se ionizar mais e se ionizando mais, isso vai determinar um prejuízo da aceleração, uma lentidão para os demais tecidos. Porque ela está mais ionizada do que não ionizada no plasma. Essa molécula chegou ao plasma, quando ela chega no plasma, ela chega na forma [HA], caiu no plasma, o plasma é levemente alcalino e ela é um ácido fraco, então ela se ioniza mais. Ionizou-se mais, tem-se 100 moléculas ionizadas para uma não ionizada. 
Quem é que sai do plasma em direção ao tecido?
[HA], se eu tenho pouca quantidade de [HA], a distribuição dela vai ser lenta. Vai ser prejudicada. 
Um dos locais que ela pode ser distribuída é o RIM, e a urina apresenta pH 8.0, que é alcalino. Ou seja, é um ácido fraco. O ácido fraco com um uma urina básica, ele vai se ionizar muito. Então, a proporção de ionizado em laranja claro para não ionizado em laranja escuro, 400 de [H-] para um de [HA]. 
O que pode acontecer com esse fármaco dentro da urina?
Dois fenômenos. Ele voltar para dentro do organismo ou ser excretado com facilidade. No caso da aspirina, se é esperado que aconteça a excreção com facilidade, porque eu vou ter pouca quantidade de [HA], a reabsorção passiva dele a partir da urina vai ser muito ruim, logo a excreção dele vai ser muito elevada.
 Então, tem-se três fenômenos farmacocinéticos influenciados pela ionização dos fármacos em diferentes compartimentos:
A absorção, que vai ser boa;
A distribuição que vai ser bem menos intensão do que a absorção comparativamente falando, devido à ionização;
E a excreção que vai ser muito elevada, porque a reabsorção é muito ruim.
E para uma base fraca, os mesmo compartimentos:
Tem-se a PETIDINA que é uma básica fraca e o pka é 8.6, se colocado no pH do suco gástrico de 3.0., vai se ter mais de um milhão de moléculas ionizadas para cada molécula não ionizada. 
Como vai ser a absorção da petidina a partir do estômago?
Praticamente desprezível. O que for absorvido vai ser absorvido no intestino. Se for ou quando for absorvido no intestino, cai para o pH de 7.4. 
Se cai para o pH 7.4, o que vai acontecer em termos de ionização?
Se eu tenho uma base fraca e o pH que é levemente alcalino, espera-se que ela se ionize menos. Vai de um milhão, para 100 para um. 
O que é esperado de distribuição para a petidina? 
Que seja melhor em termos de absorção do que aconteceu em termos de absorção no estômago. Então eu vou ter um nível de absorção mais eficiente, mas se ela chegar na urina básica com pH 8.0, a ionização dela vai diminuir. Então, a petidina caindo em uma urina básica a tendência é que se tem um favorecimento da excreção dela, a excreção vai ser reduzida e a reabsorção vai ser aumentada. Trinta para um, eu vou ter maior reabsorção da petidina do que eu tenho para o ácido acetil salicírico em uma urina básica. 
Um ácido fraco, onde é que eu espero que ele seja melhor absorvido, em um meio ácido ou em um meio neutro?
Em um meio ácido. Porque ele vai estar menos ionizado. 
Um ácido fraco em um pH 4, o percentual de ionização dele é 0.0 ou 1%, somente isso vai estar ionizado com pH 4. E no pH 7.0 vai ter 9% ionizado. Ou seja, vai se ter uma ionização muito pequena, o que vai favorecer ele a sair do pH 4 e ir em direção ao pH. Já o caminho inverso vai ser mais difícil, porque ele vai estar mais ionizado. 
Como é que um fármaco tenha ele o comportamento de uma base fraca se comporta em termos de absorção no estômago? 
Está mostrando que, à medida que o pka aumenta de valor, para o ácido aumenta a absorção. E para a base, à medida que o pka aumenta de valor a base em termos de absorção no estômago diminui. Bases fracas que tem um pka muito alto, são pobremente absorvidas no estomago. Ácidos fracos que tem um pka muito alto são muito bem absorvidos no estômago. 
Quando eu coloco a droga dentro de um organismo, seja em um local de administração ou seja imaginária, sendo ela por exemplo o [HA], um ácido fraco, ela vai se ionizar e vai me dar [HA] + [H-], a forma que vai contribuir mais para ela ser absorvida é o [HA], a absorção depende dessa forma. Caiu no plasma, ela pode sofrer ionização e a forma [HA] vai contribuir para ela ser distribuída. Então, a forma lipofílica é a forma pra se ter mais rápida a absorção ou para mais rápida distribuição da molécula. 
Se sabe também que sempre que se coloca a droga dentro do local de administração se cria um gradiente entre local de administração e o plasma. Esse gradiente vai fazer com que minha droga seja absorvida indo em direção do local de administração para dentro do plasma. 
Como é que a concentração vai variar ao longo do tempo se quiser monitorar isso? Qual é a concentração dela no tempo 0 antes da administração?
Zero. 
E à medida que ela vai penetrando ou sendo absorvida?
Ela vai aumentando. Até atingir um pico de concentração, esse pico é atingido por duas razões. Eu tenho um gradiente, à medida que o tempo passa, a droga vai tendendo a equilibrar a concentração do local de administração e plasma, que seria uma primeira razão. Segunda razão, o fenômeno que está acontecendo para colocar a droga dentro do plasma sanguíneo é a absorção. 
E esse fenômeno daqui, tira ou põem droga do plasma? 
Tira. 
Qual o fenômeno de distribuição que acontece quando a droga vai para os rins?
A excreção. A excreção da droga á medida que ela sai do plasma e vai para o rim, tira ela de dentro plasma. 
O terceiro fenômeno que também pode acontecer com a droga que também representa distribuição, é ela também indo para o fígado, onde vai acontecer a biotransformação,que contribui para ela retirar de dentro do plasma. 
Se eu pegar as 4 etapas farmacocinéticas que podem acontecer com uma droga, quais ou qual delas põem droga dentro do plasma e qual droga retiram drogas de dentro do plasma?
A absorção é a única quem põem droga dentro do plasma, a biotranformação, e a excreção e distribuição retiram droga de dentro do plasma. Os três predominam sobre a absorção [?].
Quando eu administro uma droga em um local de administração dela, o único fenômeno que joga droga ou que põem droga continuamente dentro do plasma é a absorção. Por isso, ele predomina nessa etapa sobre os demais fenômenos farmacocinéticos que são distribuição, biotransformação e excreção. 
Entretanto, quando eu chego aqui o que acontece entre esse grupo de fatores que retiram a droga e esse grupo de fatores que põem droga dentro do plasma?
Eles equilibram. Então, tem-se a absorção equilibrando forças com a biotransformação, excreção e destruição. E a partir daí, acontece que a concentração da droga decai até chegar a zero. 
Quais são as características de uma curva de concentração plasmática de uma droga ao longo do tempo?
Ela tem uma fase de ascensão;
Tem um pico;
Tem uma fase de decréscimo;
Tem uma área de baixo da curva, chamada área sobre a curva. Essa área sobre a curva apresenta uma unidade que é mg/l x h, e ela caracteriza uma curva de concentração plasmática, que são todas as extravasculares, porque ela tem uma fase de ascensão, o que significa que ali está predominando o fenômeno de absorção. 
E se eu quiser representar a curva de concentração plasmática de uma via como a via vascular e a via intravenosa? Qual o perfil dela?
Ela não tem uma fase de ascensão, pois não tem absorção. Ela só tem uma fase de decréscimo, de queda. 
Em qual das duas curvas se tem a maior área? A Azul ou a branca?
A azul. 
Quando se injeta uma droga dentro da veia, você injetou uma dose da droga, não se tem a perda da droga que foi colocada ali. Então, a quantidade e a velocidade de chegada dentro do plasma é máxima, é o limite máximo que se pode ter. Isso significa que a via intravenosa, não por acaso, é a referência de biodisponibilidade, é ela que dá maior área sobre a curva, portanto maior disponibilidade, a ponto de se dizer que a biodisponibilidade da via intravenosa é completa, é igual a 100%. Ela dá maior disponibilidade, porque ela quem determina a maior quantidade de drogas chegando no plasma em uma velocidade mais curta, uma velocidade mais rápida possível. 
Então, sabendo isso se pode dizer que a via intravenosa, se pegar a área sobre a curva dela sendo considerada 100% qualquer outra via pode ser comparada a ela para se saber qual é a biodisponibilidade dessa outra via. 
Por exemplo, se eu quiser saber a biodisponibilidade da via oral: Eu pego a área sobre a curva da via oral que seria equivalente àquela curva em branco, calculo qual é a área e coloco aqui para determinar isso daqui. 
O que é o meu F? 
Biodisponibilidade absoluta. O meu F vai ser igual a área sobre a curva da via oral que multiplica 100 dividido sobre a área sobre a curva da via intravenosa, que é minha via de referência de biodisponibilidade. É aquela que me dá biodisponibilidade máxima para qualquer droga. 
Se você tiver uma droga em diferentes formas farmacêuticas, injetável, de uso oral, de uso tópico. Qual é o seu interesse ao utilizar essa droga a maioria das vezes? Se ela tem um efeito sistêmico?
Que essa droga chegue em quantidade significativa dentro do plasma, mas a frequência que se utiliza a via intravenosa que é a via que se dá maior biodisponibilidade é baixa. Só se usa intravenosa em situações de emergência ou quando está em internação e se precisa injetar drogas, entre outras. Na maioria das outras situações do dia-a-dia as vias mais utilizadas são todas as outras vias extravasculares menos a intravenosa. Como ela é de menor frequência e as demais são de maior frequência de utilização, se precisa para validar as demais vias do ponto de vista terapêutico é comparar ela com a intravenosa, de modo a garantir que ela tenha uma biodisponibilidade semelhante a via intravenosa e isso significa que esses valores têm que estar dentro de uma faixa, para que ele seja substituído. Ou seja, usar qualquer outra via de administração em substituição a intravenosa. Antes de se fazer isso, é preciso garantir que essa via tenha uma biodisponibilidade em torno de no mínimo 85% da via intravenosa. Garantindo isso, garante-se que elas são bioequivalentes. Terapeuticamente, pode-se chegar e administrar meu fármaco, desde que a disponibilidade pela via que eu quero utilizar, seja no mínimo de 85% em comparação com a intravenosa. 
O desejável, entretanto, é que essa disponibilidade esteja próxima do 100. Quanto mais próximo do 100, mas próximo da via perfeita que eu tenho que é aquela que me dá a menor perda. Então, quando eu quero validar uma via para utilização terapêutica, eu tenho que determinar biodisponibilidade absoluta para ela na maioria na quase totalidade das situações.