Biotransformação de fármacos

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FARMACOLOGIA I - 23/09
BIOTRANSFORMAÇÃO
É um ponto de estudo da farmacocinética. 
Na biotransformação aqui administramos o fármaco, estudamos diversas vias, suas vantagens e desvantagens, as formulações e diferentes objetivos.
Então quando você administra o objetivo do fármaco é chegar na corrente sanguínea. No plasma ele fica ligado com uma ptn plasmática e enquanto está ligado a ela ele não consegue sair do plasma, para sofrer distribuição ele precisa se desligar da ptn.
Ele pode ser distribuído para o órgão de local de ação, para um tecido de excreção, para um tecido de armazenamento.
A biotransformação, a droga é biotransformada e gera metabólitos – os metabólitos podem ter atividade e ir para o local de ação ou vão para tecidos de excreção. A droga livre também pode ser excretada sem ser metabolizada. 
Quais são os objetivos da biotransformação?
1 – Inativar ou ativar o fármaco – o fármaco perde efeito e é excretado ou então pode ser ativado, a droga não tinha efeito, mas o metabólito tem.
2 – Aumenta a polaridade – hidrossolubilidade –facilita a eliminação- Pode contribuir, ajudar a excreção, mas não confundam uma com a outra. O fármaco mais polar é mais fácil de ser excretado.
Locais:
Fígado 
Rins – Não é só um local de excreção, mas também de biotransformação.
Pulmões
Epitélio Gastrointestinal 
Sua ocorrência pode ser dividida em 2 fases:
Fase 1 – Fase Reativa
Fase 2 – Fase de conjugação
O fármaco tem uma estrutura química e o metabólito tem uma estrutura diferente então a biotransformação é literalmente o processo químico de transformação de moléculas.
Um exemplo:
Essa molécula é reativa? Nesse momento não, mas se eu tirar o H do OH, ela fica reativa O-. A fase reativa é o processo para tornar o fármaco capaz de reagir com outra molécula.
A segunda fase tem que haver a conjugação de uma molécula com outra, mas para isso acontecer a molécula precisa estar reativa. Se a molécula já é naturalmente reativa, ela já vai direto para a fase 2.
Reações de fase 1:
- Oxidação microssomal – Envolve a participação das enzimas P450 (CYP + número família + letra subfamília + número gen individual); Então é a retirada de H+;
O microssoma é o retículo endoplasmático do hepatócito. É ali que observamos a presença da enzima do complexo oxido-redutase citocromo P450. 
- Oxidação não-microssomal – Envolve a participação de outras enzimas como a xantina-oxidase e a álcool desidrogenase; 
Utiliza enzimas produzidas em qualquer outro lugar, menos no microssoma.
- Redução;
	Consiste na adição de H+.
- Hidrólise - Ocorrem no plasma e em tecidos. Ocorrem sobre ligações éster e amida.
	Quebra da molécula, a molécula é clivada dando origem a duas outras moléculas e essa clivagem acontece no grupamento éster – pelas esterases – e no grupamento amida – pela amidase. 
Reações de fase 2:
Envolve conjugação com: 
- Ácido glicurônico;
- Sulfato;
- Metil;
- Acetil;
- Glicil;
- Glutationa;
No caso do exemplo do slide, após a fase 1, ele se conjuga com o ácido glicurônico. Glicuronídico = ácido metabólito conjugado com o ácido glicurônico.
Os metabólitos da fase 2 tem uma capacidade muito maior de inativação do que os da fase 1. O que eu quero dizer: os metabólitos da fase 1 eles podem ter capacidade /atividade menor ou igual do que o fármaco inicial. 
É muito mais comum ver um metabólito conjugado ser inativo, mas não sempre.
Qual o segundo objetivo? Tornar o metabólito polar para facilitar a excreção. 
Filtração: A molécula chega ao glomérulo renal e não importa se o metabólito é polar ou apolar, porque ele passa pelo poro ou não dependendo do seu peso e tamanho molecular. Os que atravessarem vão para o túbulo do néfron.
Reabsorção tubular passiva: A droga vai sair do túbulo e vai voltar para o sangue, ela volta para o sangue por um processo de difusão passiva. Vamos supor que as moléculas sejam apolares? Elas são lipossolúveis e conseguem atravessar a parede celular, logo só sofrem reabsorção tubular passiva se forem apolar. Se ela volta para o sangue, ela sai na urina? Não. E se ele for ativo ele ainda tem possibilidade gerar reações no organismo.
Se ela for polar, ela não atravessa a parede do túbulo e é excretado na urina. E esse é objetivo da biotransformação! 
O princípio do intestino é o mesmo, então tanto faz se o metabólito será excretado na urina ou nas fezes, ele precisa ser apolar. 
Como ele chega ao intestino? Lá no hepatócito ele gera um metabólito que será armazenado na vesícula biliar. Quando a vesícula biliar lançar a bile no intestino, lançará o metabólito também.
Metabólitos
	
	FÁRMACO ORIGINAL
	METABÓLITO
	1
	+
	-
	2
	+
	+
	3
	-
	+
O mais comum é o da linha 1: O fármaco original tem atividade, mas o seu metabólito não tem.
Na linha 2: O fármaco tem atividade, mas o metabólito também tem e geralmente tem efeitos semelhantes.
Na linha 3: O fármaco original não tem atividade, mas o metabólito tem e nesse caso a biotransformação é fundamental para que ele tenha atividade. O nome disso é pró-farmaco, ou seja, o fármaco não tem atividade, mas sim o metabólito.
INDUÇÃO E INIBIÇÃO DAS ENZIMAS P450
Fármacos indutores: Você utiliza o fármaco para ter uma quantidade aumentada das enzimas microssomais. 
Você tá usando a droga A e a B, a droga A é metabolizada pelas enzimas microssomais e a B é indutora das enzimas, então a atividade ficará mais rápida. Prestar atenção se o metabólito é ativo ou inativo, porque é o metabólito ativo que vai ficar mais rápido.
Exemplo: Ciclosporina é um fármaco imunossupressor. Inibe o sistema imunológico e é utilizado para transplante de órgãos e tratar doença autoimune por exemplo. A ciclosporina é metabolizada pela ptn CYP3A4, a rifampicina é uma indutora dessa proteína, logo a metabolização da ciclosporina vai ser mais rápida pela quantidade de CYP3A4 que será induzida causando a baixa no efeito da ciclosporina e isso leva a rejeição do transplante, não causando o efeito desejado. Okay? Okay.
O fármaco inibidor é o que inibe a atividade da enzima microssomal.
Novamente o exemplo da Ciclosporina. Só que agora ele tá usando itraconazol e ele é inibidor da CYP3A4 e se ele inibe a enzima, a biotransformação da ciclosporina vai ser mais lenta. Se eu fizer administrações sucessivas da ciclosporina o que começa acontecer na concentração plasmática? A concentração sobe e gera intoxicação. 
A indução enzimática:
- Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga; 
- Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos;
- Aumenta a depuração plasmática da droga;
	Limpeza do sangue e é um parâmetro farmacocinético que avalia quanto da droga está sendo removida do sangue tanto pela biotransformação quanto pela excreção.
- Diminui a meia-vida sérica da droga;
	Tempo necessário para que a concentração plasmática do fármaco seja reduzida pela metade.
- Diminui as concentrações séricas da droga livre e total;
- Diminui os efeitos farmacológicos e se os metabólitos forem inativos.
A inibição enzimática:
- Diminui a velocidade de produção de metabólitos;
- Diminui a depuração total;
- Aumenta a meia vida da droga no soro;
- Aumenta as concentrações séricas da droga livre total.
Fatores que interferem na velocidade de biotransformação:
- Proporção das isoformas P450;
- Afinidade pelo substrato;
	Quanto maior a afinidade, mais rapidamente ela será biotransformada.
- Competição entre substratos endógenos e exógenos;
- Fatores genéticos (polimorfismo);
- Fatores fisiológicos (idade, sexo, doença);
	Idade: Tem a questão das dosagens devido ao tempo de biotransformação.
	Sexo: Nas fêmeas a biotransformação é mais lenta na maioria.
- Fatores ambientais (poluentes e substâncias químicas);
EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM
Quando o fármaco é biotransformado antes de alcançar a circulação sistêmica. Algumas vias tem esse efeito, como a via oral, agora nas vias subcutânea, intravenosa por exemplo não tem esse efeito.
Biotransformação do Paracetamol
Quala via normal de metabolização? Conjugação com o sulfato ou com o ácido glicurônico e é inativado e excretado. 
Em grandes quantidades aquela via não tem moléculas suficientes para conjugação devido a concentração do paracetamol no plasma. O sistema ficou saturado. Então ele precisa ser biotransformado pelo organismo em outra via e nessa outra via ele faz oxidação e acaba liberando a molécula tóxica, esse metabólico tóxico se conjuga com a glutationa para ser excretado, só que pelo excesso não há glutationa suficiente para fazer essa conjugação e aí causa danos.
Metionina ou Acetilcisteina –- são fármacos utilizados no tratamento contra a intoxicação por paracetamol. Eles aumentam a produção endógena de glutationa para ajudar na conjugação e excreção.
Biotransformação do Etanol
Aqui temos que mostrar a diferença do consumo agudo e crônico do etanol. A primeira reação que ele sofre é a de oxidação por três enzimas, pela álcool desidrogenase, pela catalse e pela CYP2E1. Das três a álcool desidrogenase é a mais importante porque é a que faz a oxidação e converte o etanol em acetaldeído.
Então o problema é que se você consome mais etanol do que deve, não terá álcool desidrogenase que converta o etanol em acetaldeido. 
O consumo de etanol crônico induz a síntese de enzimas microssomais então aumenta a produção da enzima CYP2E1 que metaboliza ele mesmo. Ele faz isso para não haver saturação e o organismo seja capaz de metabolizar tudo.