4 Sinalizacao

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Luciana Veiga 
Universidade Federal da Bahia - UFBA 
Instituto de Biologia 
Campus Ondina 
Salvador / BA 
BIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR 
 Curso: Medicina Veterinária 
Sinalização celular 
- BIBLIOGRAFIA: 
• Alberts & Col. (2010). Biologia Molecular da Célula, 5.Ed., Ed. 
Artes Médicas Ed., Porto Alegre 1396p. 
• Cooper, G. M.(2007). A Célula. 3ª Ed. Artmed Editora,712p. 
• Lehninger, A.; Nelson, D.L.; Cox, M.M. (2000). Princíples of 
Biochesmistry, 3ª Ed. Worth Publishers, New York, 1232p 
1. Princípios gerais da sinalização celular 
• Organismo multicelular: as células 
precisam coordenar seu comportamento 
• Sinais: relação com as funções, posição 
celular, dividir, morrer etc. 
• Procarioto ou eucarioto unicelular: 
percebem e respondem ao meio ambiente. 
• Ex: Leveduras: uma levedura ao se 
acasalar libera no meio “Fatores de 
acasalamento” (pequena proteína) que 
induz outras leveduras a emitir protusões 
em direção à célula que emitiu o sinal. 
Cada célula está 
programada para 
responder a 
combinações 
específicas de 
moléculas sinalizadoras 
extracelulares. 
 
A célula animal 
depende de múltiplos 
sinais extracelulares. 
Biologia Molecular da Célula - Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter 
- Formas de sinalização celular: 
 
• Endócrina: o sinal é disseminado pelo 
corpo sendo secretato na corrente 
sangüínea ou na seiva (hormônios). 
 
• Parácrina: sinais são difundidos 
localmente (mediadores locais). 
 
•Neuronal: neurotransmissores. 
 
•Dependente de contato: o sinal não é 
liberado. 
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- Moléculas sinalizadoras extracelulares são reconhecidas por receptores 
específicos localizados na superfície ou no citoplasma das células-alvo. • Quatro tipos de substâncias são usualmente utilizadas como 
moléculas sinalizadoras: 
 
1. Hormônios: adrenalina, cortisol, estradiol, insulina, 
testoterona, hormônio da tireóide (tiroxina). 
 
2. Mediadores locais: fator de crescimento da epiderme (EGF), 
fator de crescimento de plaquetas (PDGF), fator de 
crescimento de nervo (NGF), óxido nítrico (NO). 
 
3. Neurotransmissores: acetilcolina e ácido γ – aminobutírico. 
 
4. Moléculas de sinalização dependente de contato: Delta. 
- A mesma molécula sinalizadora pode induzir respostas distintas em 
células-alvo diferentes. 
- Cada célula responde a um determinado sinal 
se ela tiver um receptor protéico. 
- Células diferentes respondem de modo 
diferentes ao mesmo sinal. 
Biologia Molecular da Célula - Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter 
- O RECEPTOR pode ser uma proteína de membrana com 
uma das seguintes características: 
 
- Receptor que ativa proteína G 
 
- Receptor com atividade catalítica (o receptor é uma 
enzima ou se associa diretamente a uma enzima) 
 
- Receptor intracelular (citoplasmático ou nuclear) que ativa 
transcrição de alguns genes. 
- Receptor: é uma proteína ou uma lipoproteína na 
superfície ou no interior da célula à qual se liga, de forma 
específica, a molécula sinalizadora. 
• Os sinais químicos interagem com a célula alvo ligando-se a 
receptores de superfície ou receptores intracelulares. 
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- Receptor intracelular (citoplasmático ou nuclear) que 
ativa transcrição de alguns genes 
 
• Os ligantes de receptores intracelulares são 
moléculas lipossolúveis que entram na célula através 
da bicamada e se ligam a receptores que estão 
dentro da célula. 
 
• Ex.: hormônios sexuais, glicocorticóides, 
mineralocorticóides, hormônio da tireóide, vitamina 
D, ácido retinóico 
• Alguns hormônios hidrofóbicos pequenos cujos receptores são 
proteínas intracelulares regulatórias de genes. 
Ação de hormônio esteróides Regulação gênica pelo receptor do hormônio da tireóide 
Diferentes tipos de proteínas 
de sinalização intracelular ao 
longo de uma rota de 
sinalização, desde o receptor 
de superfície celular até o 
núcleo. 
• Cascatas de sinalização intracelulares atuam como uma série de 
interruptores moleculares. 
Existem três classes principais de receptores de superfície celular. 
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1. Receptores associados a canais iônicos: 
• A ligação do ligante (a molécula sinalizadora) faz abrir o canal alterando o 
potencial de membrana (Vm). 
• Acetilcolina se liga no receptor de acetilcolina e aumenta a probabilidade de 
abertura desse receptor que é um canal iônico cátion seletivo. 
• Isso induz despolarização da membrana da célula muscular esquelética. 
2. Receptores que ativam proteína G: 
 
• Existem mais de 1.000 diferentes tipos de receptores dessa 
família, para os mais diversos ligantes. 
• Todos têm características estruturais similares. 
• Proteína G: Trimérica (α β γ). 
• Existem vários tipos de proteínas G: 
 - Mamíferos: 20 α, 4 β e 14 γ. 
• As três principais famílias das proteínas G triméricas 
Família Alguns membros Ação mediada 
por 
Funções 
I Gs α Ativa a adenil ciclase: ativa 
canais de Ca2+ 
Golf α Ativa a adenil ciclase nos 
neurônios olfativos 
II Gi α Inibe a adenil ciclase 
βγ Ativa canais de K+ 
Go βγ Ativa canais de K
+; Inativa 
canais de Ca2+ 
α e βγ Ativa a fosfolipase C-β 
Gt (transducina) α 
 
Ativa a fosfodiesterase de 
GMP cíclico nos bastonetes de 
vertebrados 
III Gq α Ativa a fosfolipase C-β 
cAMP responsive element 
binding proteins: CREBs 
2.1. Rota da Adenilato Ciclase 
• Algumas proteínas G 
ativam a enzima 
adelilato-ciclase, 
aumentando a 
concentração 
intracelular de AMP 
cíclico. 
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- Síntese e degradação do AMP cíclico 
(AMPc): O AMPc é formado a partir 
de ATP por uma reação de ciclização 
que remove dois grupos fosfatos do 
ATP e une as extremidades “livres” 
do grupo fosfato remanescente ao 
açúcar da molécula do ATP. A reação 
de degradação cliva esta segunda 
ligação, formando o AMP. 
• A forma inativa da proteína quinase A (PKA): duas subunidades 
regulatórias (R) e catalíticas (C). 
• A ligação do AMPc nas subunidades regulatórias induz uma 
mudança conformacional que leva a dissociação das subunidades 
catalíticas, que se tornam, enzimaticamente, ativas. 
• Seqüência consensual reconhecida por PKA: 
 
 - Arg-Arg-X-Ser-Z 
 - Arg-Arg-X-Thr-Z 
 
Onde: 
 
X = qualquer resíduo pequeno 
Z = resíduo grande hidrofóbico 
Sequência do pseudosubstrato que mantém a PKA inibida na 
ausência de AMPc 
 
 - Arg-Arg-Gly-Ala-Ile 
• Proteína quinase A (PKA) : é uma serina/treonina quinase 
Algumas respostas induzidas por hormônios mediadas por AMP cíclico 
Tecido-alvo Hormônio Resposta principal 
Tireóide Hormônio estimulador da 
tireóide (TSH) 
Síntese e secreção do 
hormônio da tireóide 
Cortex adrenal Hormônio 
adrenocorticotrofico (ACTH) 
Secreção de cortisol 
Ovário Hormônio luteinizante (LH) Secreção progesterona 
Músculo Adrenalina Degradação do glicogênio 
Osso Paratormônio Reabsorção óssea 
Coração Adrenalina Aumento da frequência 
cardíaca e da força de 
contração 
Fígado Glucagon Degradação do glicogênio 
Rim Vasopressina (ADH) Reabsorção de água 
Tecido adiposo Adrenalina, ACTH, glucagon, 
TSH 
Degradação do triglicerídeos 
3. Receptores associados a enzimas: 
• Sete subfamílias de receptores Tirosina-quinases 
• Três maneiras pelas quais as proteínas sinalizadoras conectam, 
entre si, cadeias de receptores. 
A. Fator de crescimento derivado de plaquetas: diméricos. 
B. Fatores de crescimento fibrobásticos: monoméricos. 
C. Proteínas sinalizadoras: efrinas. 
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• Inibição, pelo excesso de receptores mutantes, da sinalização 
via receptores tirosino-quinases. 
• O ancoramento de proteínas sinalizadoras intracelulares a 
um receptor tirosino-quinase ativado. 
• Estrutura da protína Ras na suaforma ligada a GTP. • Regulação da atividade Ras: as proteínas ativadoras de GTPase (GAPs) 
inativam Ras por estimulá-la a hidrolisar seu GTP (a Ras inativada 
permanece firmemente ligada a seu GDP). Os fatores de troca de 
nucleotídeos de guanina (GEFs) ativam Ras por estimulá-la a ceder seu 
GDP. 
A concentração de GTP no 
citosol é 10x maior que 
GDP. 
•Ativação de Ras por um receptor tirosino-quinases. 
Algumas proteínas sinalizadoras que atuam via receptores tirosino-quinases. 
Ligante Receptores Algumas respostas 
Fator de crescimento epidérmico 
(EGF) 
Receptor de EGF Estimula a proliferação de varios 
tipos celulares. 
Insulina Receptor de insulina Estimula a utilização de 
carboidratos e de síntese protéica 
Fatores de crescimento tipo 
insulina (IGF-1 and IGF-2) 
Receptor IGF-1 Estimula a sobrevivência e 
crescimento de alguns neurônios. 
Fator de crescimento neuronal 
(NGF) 
Trk A Estimula sobrevivência e 
crescimento de vários neurônios. 
Fator de crescimento derivado de 
plaquetas (PDGF AA, BB, AB) 
Receptores de PDGF 
(a e b) 
Estimula sobrevivência, 
crescimento e proliferação de 
vários tipos celulares. 
Fator estimulante de colônias de 
macrófagos (M-CSF) 
Receptor de M-CSF Estimula a 
proliferação/diferenciação de 
monócitos/macrófagos. 
Fatores de crescimento de 
fibroblastos (FGF-1 to FGF-24) 
Receptores de 
FGF(FGF-R1-FGF- R4, 
mais múltiplas 
isoformas 
Estimula a proliferação de vários 
tipos celulares; inibe diferenciação 
de algumas células precursoras; 
sinais indutores do 
desenvolvimento. 
Fator de crescimento endotelial 
vascular (VEGF) 
Receptor de VEGF Estimula angiogênese. 
Efrinas (Tipos A e B) Receptores Eph (Tipos 
A e B) 
Estimula angiogênese;guia 
migração de células e de axônios.