A contribuição das hipóteses imunológica e higiênica para a compreensão da etiologia dos transtornos mentais

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A contribuição das hipóteses imunológica e higiênica para a compreensão da etiologia dos transtornos mentais
The contribution of immune and hygienic hypotheses for understanding the etiology of mental disorders
Kamilla Kleine Buckstegge¹
Eduardo José Legal²
¹ Acadêmica do curso de Psicologia da UNIVALI, Itajaí, SC.
² Professor orientador
Resumo
Estudos apontam que a higienização exagerada provocada pela preocupação excessiva com a limpeza e desinfecção pode ter nos afastado de agentes bacterianos indispensáveis a manutenção da saúde. Esta ideia tem sido convencionalmente conhecida como hipótese higiênica e a mesma têm implicações sobre a saúde mental. Com efeito, pesquisas têm demonstrado que a depressão maior é associada a variações do sistema imune e a hipersecreção de citocinas pode estar envolvida na etiologia dos transtornos depressivos. Este estudo de revisão bibliográfica pretendeu investigar as contribuições das hipóteses higiênica e imunológica na explicação da etiologia dos transtornos mentais e suas implicações sobre a intervenção terapêutica nestes transtornos. 
Palavras-chaves: transtornos mentais, etiologia, sistema imunológico
Abstract
Studies suggest that the hygiene caused by excessive preoccupation with cleaning and disinfection can take away from the bacterial essential for maintaining health. This idea has been conventionally known as the hygiene hypothesis and it has implications for mental health. Indeed researches has shown that major depression is associated with variations in the immune system, and, hypersecretion of cytokines may be involved in the etiology of depressive disorders. Other This bibliographic review intends to investigate the contributions of hygienic and immunological hypotheses to explain the etiology of mental disorders and their implications for therapeutic intervention in these disorders.
Keywords: mental disorders, etiology, immune system
Há evidências de que distúrbios alérgicos e algumas doenças auto-imunes são acompanhados por uma falha no mecanismo regulatório que deveria encerrar as respostas inflamatórias. A hipótese higiênica sugere que a redução dos níveis adequados das vias imunorregulatórias em pessoas de países desenvolvidos é uma conseqüência da diminuição da exposição à duas categorias de organismos. Primeiro, organismos inofensivos do solo (como a Mycobacterium vaccae), água não tratada e fermentação de matéria vegetal, e infecções por helmintos (vermes parasitas), que ainda são comuns em países em desenvolvimento, mas quase completamente ausentes nos desenvolvidos. Os organismos do solo devem ser tolerados por serem inofensivos e estarem presentes nos alimentos e na água ao longo da evolução humana. Já os helmintos precisam ser tolerados pois, embora nem sempre inofensivos, uma vez que se estabelecem no hospedeiro, não há nenhum esforço por parte do sistema imunológico para eliminá-los, pois este esforço pode gerar um dano tecidual (Rook & Lowry, 2008).
A incidência de várias doenças inflamatórias crônicas tem aumentado notavelmente em países desenvolvidos. Estas doenças incluem distúrbios alergênicos, como asma, alguns distúrbios auto-imunes, como diabetes tipo 1 e esclerose múltipla, e doenças inflamatórias intestinais, como a Doença de Crohn (Rook & Lowry, 2008). A hipótese higiênica atribui este aumento a uma falha na imuno-regulação, incluindo a elaboração de células T reguladoras (T-regs). Estas células tem função supressora das células T e funciona inibindo respostas imunológicas inapropriadas ou excessivas e mediando a tolerância imune. Dado o papel em potencial de inflamações na depressão e a habilidade das T-regs de produzir citocinas anti-inflamatórias como a IL-10, a possibilidade de diminuição da atividade das T-regs poder desempenhar um papel na depressão é intrigante (Miller, 2010).
Em relação as micobactérias, a administração em ratos, de Mycobacterium vaccae (M. vaccae) atenuadas, tem demonstrado que o aumento de T-regs alergeno-específicas confere proteção contra a inflamação das vias aéreas através da liberação de citocinas anti-inflamatórias (IL-10 e TGF-beta). Curiosamente, a administração da M. vaccae morta para pacientes com câncer de pulmão foi associada com melhor qualidade de vida (envolvendo principalmente a saúde emocional, dor corporal e função cognitiva) durante a quimioterapia, e é consistente com a noção que a indução da resposta das células T contra-reguladoras podem mitigar as consequências comportamentais de tratamentos médicos que induzem a inflamação. Esses dados apóiam a noção de que a hipótese higiênica e T-regs podem ter relevância para os distúrbios comportamentais. Além disso, as T-regs também servem para inibir os efeitos atenuantes de células T auto-reativas em comportamentos de ansiedade, em testes de indução de estresse (Miller, 2010).
A Mycobacterium vaccae é uma espécie não-patogênica da família de bactérias Mycobacteriaceae que vivem comumente no solo, podendo ser ingerida ou respirada por pessoas quando passam algum tempo em contato com a natureza. O nome se origina da palavra em latim “vacca”, já que sua primeira cultura foi feita na Áustria, em fezes de vacas. Áreas de pesquisa têm utilizado a vacina da Mycobacterium vaccae morta para imunoterapia de asma alérgica, câncer, depressão, hanseníase, psoríase, dermatite, enfisema e tuberculose. A exposição à M. vaccae pode funcionar como um antidepressivo, por agir em nosso humor, aumentando a serotonina e diminuindo a ansiedade (Lowry, Hollis, de Vries, et al, 2007). 
Em experimentos com ratos alimentados com a bactéria, estes percorriam mais rápido um labirinto, do que os ratos que não ingeriram a bactéria (American Society for Microbiology, 2010). Também foi estudada a resposta de ansiedade em ratos que foram submetidos a testes de resposta ao estresse, estes nadavam dois minutos a mais que os ratos controle. Pesquisadores já sabem que antidepressivos aumentam o nado ativo e diminuem a imobilidade. A bactéria teve exatamente o mesmo efeito que drogas antidepressivas (Glausiusz, 2007). 
Doenças crônicas relacionadas ao sistema imunológico estão associadas à depressão maior e ideação suicida. Não está claro se esta associação é secundária a uma diminuição da qualidade de vida, vulnerabilidade genética compartilhada para a disfunção imunológica crônica e depressão maior, ou se ela reflete uma relação de causa e efeito. A ativação imune crônica com interferon-α ou interleucina-2 (IL-2) induz sintomas depressivos em pacientes e o tratamento com medicamentos antidepressivos agindo em sistemas serotonérgicos pode prevenir o aparecimento de sintomas depressivos, sugerindo que os sistemas serotonérgicos podem desempenhar um papel importante na relação entre a função imune e estado afetivo. Uma questão crítica para a compreensão dessas relações é determinar os efeitos da ativação imune sobre os sistemas neurais que regulam o humor, particularmente sistemas serotonérgicos (Lowry, Hollis, de Vries, et al, 2007). 
A serotonina está intimamente relacionada aos transtornos do humor, ou transtornos afetivos, e a maioria dos medicamentos antidepressivos agem produzindo um aumento da disponibilidade desse neurotransmissor nas sinapses. De modo geral, a serotonina regula o humor, o sono, a atividade sexual, temperatura corporal, o apetite, o ritmo circadiano, as funções neuroendócrinas, sensibilidade à dor, atividade motora e funções cognitivas (Ballone, 2005).
	Há evidências ​​de que os níveis de citocinas pró-inflamatórias tendem a ser elevados em pacientes com transtornos de depressão e ansiedade, e os níveis absolutos ou relativos de citocinas anti-inflamatórias tendem a ser baixas. Além disso, esta pode bloquear o comportamento doentio ou comportamento depressivo. Isto sugere que a hipótese higiênica poderia ser relevante para a compreensão de certos tipos de transtornode ansiedade e depressão. Tratamentos que induzem respostas imunes reguladoras, tais como com a Mycobacterium vaccae, poderiam ter valor terapêutico em pacientes com ansiedade ou depressão crônica associada com estados pró-inflamatório, seja acompanhada por uma desordem inflamatória clinicamente aparente ou não (Rook & Lowry, 2008).
	Com isso, pode-se perceber a evolução dos estudos sobre a resposta imune e os agentes externos ao corpo que podem melhorar sua resposta. Dados estes aspectos, parece possível afirmar que existem relações entre a hipótese higiênica, a hipótese imunológica, a Mycobacterium vaccae e os transtornos psicológicos para a manutenção da saúde das pessoas. 
Aspectos metodológicos
Esta pesquisa é um estudo de revisão bibliográfica realizada a partir de uma abordagem qualitativa, visando uma melhor aproximação com o objeto de estudo, no qual se utilizou a técnica de leitura e o roteiro de leitura. A primeira consistiu em leituras sucessivas de materiais selecionados, seguindo as etapas de reconhecimento, exploração, seleção, reflexão e interpretação. O roteiro de leitura, denominado neste estudo por Instrumento, foi construído de acordo com os objetivos estipulados, tendo como fim levantar conceitos e considerações relevantes para a sua compreensão. 
Na primeira etapa da análise de dados foi realizada a coleta, análise e classificação da documentação, obedecendo os parâmetros de escolha das fontes. Como fonte foi utilizada a ferramenta Google Acadêmico para procurar material bibliográfico, tanto em inglês como português, sobre os assuntos abordados. Nesta busca foram utilizadas as palavras chaves: hipótese higiênica, hipótese imunológica, Mycobacterium vaccae, hygienic hypothesis, immunological hypothesis. Desta busca foram selecionados artigos que possuíam o conteúdo procurado relacionado à transtornos psicológicos como depressão, ansiedade e transtorno obsessivo-compulsivo.
A segunda etapa foi a de seleção das referências. Nesta fase foram excluídos os artigos que não se referiam à hipótese higiênica e imunológica relacionadas aos transtornos psicológicos; os que não faziam menção ao aspecto psicológico e os que não se encontravam acessíveis livremente.
Após a seleção das obras, foi feita a análise crítica da documentação e do conteúdo das informações coletadas, levantando-se as principais categorias conceituais relacionadas ao tema de estudo, exemplificadas com as afirmações dos autores dentro dos seguintes temas, (1) a conexão entre a hipótese higiênica e os transtornos psicológicos; (2) a influência da hipótese imunológica nos transtornos psicológicos; (3) a relação da Mycobacterium vaccae com a melhora da qualidade de vida; (4) a correlação entre os três primeiros tópicos.
A fase final da análise de dados referiu-se à síntese integradora, a qual consistiu-se no produto final do processo de investigação, que teve como intuito discutir o problema de estudo.
Resultados
	Foram encontrados 14 artigos no total, os quais tratavam ao menos sobre dois dos assuntos abordados neste artigo, seja sistema imunológico, hipótese higiênica, Mycobacterium vaccae e transtornos psicológicos. As publicações que tratavam dos assuntos em separado, ou seja, que não citavam a relação entre as hipóteses e transtornos mentais foram descartados. Segue as relações encontradas nas publicações analisadas.
A hipótese higiênica propõe que a prevalência de várias doenças inflamatórias crônicas está aumentando nos países desenvolvidos devido ao fato de que mudanças no ambiente microbial perturbam os circuitos imuno-reguladores que normalmente rescindem as respostas inflamatórias. Alguns distúrbios psiquiátricos relacionados ao estresse, particularmente a depressão e a ansiedade, são associados com os marcadores da inflamação em curso, mesmo sem acompanhar qualquer distúrbio inflamatório. Além disso, citocinas pró-inflamatórias podem reduzir a depressão, esta que é comumente observada em pacientes tratados com interleucina-2 ou interferon-α. Por isso, alguns transtornos psiquiátricos em países desenvolvidos podem ser atribuídos à falha nos circuitos imuno-regulatórios para terminar o curso de doenças inflamatórias. Isto é discutido em relação aos efeitos do sistema imunológico em um grupo específico de neurônios serotoninérgicos do cérebro envolvidos na fisiopatologia dos transtornos de humor.
A resposta imunitária é baseada nos processos fisiológicos de reconhecimento de uma substância estranha produzida por um organismo invasor, seguida da produção de substâncias químicas e células capazes de neutralizar efetivamente a invasão. As células responsáveis pela imunidade são os linfócitos e os fagócitos. Os linfócitos podem se apresentar como linfócitos T ou linfócitos B (estes são responsáveis pela produção de anticorpos); as células T citotóxicas (CD8) destroem células infectadas por vírus e os linfócitos T auxiliares (CD4) coordenam as respostas imunes. A depressão tem sido associada à ativação do sistema imunológico caracterizada por elevados níveis de citocinas pró-inflamatórias e proteínas positivas da fase aguda.
Os sistemas serotonérgicos são moduladores importantes da excitação comportamental, atividade motora e humor. Um paradoxo interessante ocorre após a ativação imune aguda; a atividade comportamental diminui drasticamente, enquanto aumenta a atividade serotonérgica, em especial na região cerebral límbica, associada com a regulação do humor. Uma possível explicação para esses achados é que a ativação imune aumenta a atividade de uma subpopulação de neurônios serotoninérgicos que não está diretamente associada ao nível de excitação comportamental (Lowry, Hollis, de Vries, et al, 2007).
	O sistema imunológico sinaliza ao sistema nervoso central através da ação das citocinas. A depressão tem sido associada à ativação do sistema imunológico caracterizada por elevados níveis de citocinas pró-inflamatórias e proteínas positivas da fase aguda. Como atualmente há uma maior compreensão sobre a interação entre o sistema imunológico e o sistema neuroendócrino, verifica-se que essa interação desempenha um papel em muitas doenças como as reumáticas, auto-imunes, cardíacas, neurológicas e transtornos psiquiátricos. Quando a depressão é induzida pelas citocinas, os sintomas desaparecem após o fim do tratamento ou com o uso de antidepressivos. O efeito dos antidepressivos em pacientes que desenvolvem depressão após a exposição a citocinas é apresentado como tendo uma ação melhor em transtornos como humor deprimido, ansiedade, disfunção cognitiva e dor, e a ação é menos eficaz em sintomas neurovegetativos como fadiga, lentificação psicomotora, sono alterado e anorexia (Marques, Cizza & Sternberg, 2007).
De acordo com Marques, Cizza e Sternberg (2007), as citocinas têm demonstrado afetar comportamentos, incluindo efeitos no sono, apetite, comportamento sexual, memória e atividade motora. Evidências do papel das citocinas na depressão é o fato de que a administração de interferon-α para o tratamento de doenças infecciosas ou câncer pode levar a transtornos de humor, incluindo síndromes depressivas, estados maníacos, hipomania e estados mistos. Nos casos em que a depressão é induzida pelas citocinas, os sintomas desaparecem ao final do tratamento ou com o uso de antidepressivos. 
Para Marques, Cizza e Sternberg (2007), através das vias neuroendócrinas, o sistema nervoso central regula o sistema imunológico e o sistema imunológico sinaliza ao cérebro por meio da ação das citocinas. As citocinas exercem um papel em várias condições depressivas, tais como: comportamento doentio induzido pelas citocinas; condições clínicas relacionadas à citocinas que também se sobrepõem aos sintomas depressivos; e imunoterapia, que pode levar a sintomas depressivos atenuados pelo tratamento antidepressivo. A síndrome depressiva foi associada à alteração da atividade do sistema imunológico, caracterizada por níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias e proteínas positivas da fase aguda. Marques, Cizzae Sternberg (2007) consideram os achados conflitantes, estes indicam que, ainda que exista uma clara associação entre as citocinas e os sintomas da depressão e que as citocinas possam desempenhar um papel na fisiopatologia de alguns casos de depressão, um elo causal ainda não pode ser estabelecido.
Já Miller (2010) relata que pacientes com depressão maior têm exibido evidências de inflamação igual à manifestada pelo aumento de citocinas inflamadas no sangue periférico e no fluido cerebrospinal, bem como um aumento das concentrações de proteinas no sangue periférico de fase aguda. A administração de citocinas, incluindo interferon-α (IFNα) e de indutores de citocinas, também podem levar a uma série de alterações comportamentais que se sobrepõem com as observadas em pacientes deprimidos incluindo humor deprimido, ansiedade, anorexia, fadiga, retardo psicomotor, sono prejudicado e disfunção cognitiva.
Da mesma forma que o trabalho de Marques, Cizza e Sternberg (2007) evidencia a relação entre o sistema imune e a depressão em adultos, Gabbay, Klein, Alonso, et al. (2009) evidenciam o mesmo fenômeno na adolescência. Seus resultados foram que a desregulação do sistema imune pode acompanhar a depressão maior na adolescência, como foi documentado em adultos.
Atualmente, existem estudos que relatam a existência de um tratamento baseado na hipótese imunológica, a imunoterapia, utilizada principalmente para alergias, mas também com um auxílio no tratamento de câncer. A imunoterapia é um tratamento empregado por médicos especializados em doenças alérgicas sendo seu objetivo reduzir a sensibilidade da pessoa ao alérgeno. O procedimento consiste na realização de várias injeções compostas por extratos de alérgenos, em intervalos regulares de tempo, durante um período prolongado. As primeiras injeções contêm quantidades muito pequenas de alérgeno, e a dose vai sendo aumentada gradualmente ao longo do tempo, à medida que o organismo vai se adaptando ao antígeno e se tornando menos sensível a ele. A imunoterapia é o único tratamento disponível, capaz de modificar a história natural da doença alérgica, o que significa que um esquema de injeções, em um período de 3 a 5 anos, pode resultar em benefícios em longo prazo, podendo se estender além do tempo do tratamento. A imunoterapia não trata os sintomas, mas sim o sistema imune, ou seja, a fonte de todas as reações alérgicas. Não se sabe ainda com detalhes como a imunoterapia funciona, porém conhece-se o mecanismo geral de como ela pode afetar o sistema imunológico (Bibliomed, 2008).
E é principalmente na questão de tratamento que as hipóteses imunológica e higiênica se assemelham. Ambas acreditam na exposição ao microorganismos que nos fazem mal, para a fortificação do sistema imunólogico, gerando melhor qualidade de vida. Embasando-se na hipótese higiênica, é possível prevenir-se de problemas imunológicos entrando em contato com estes microorganismos. Quando nos isolamos deste micro-mundo, acabamos levando o nosso organismo a não reconhecer aqueles seres, porém ao longo da vida, é impossível não entrar em contato com eles em algum período, assim surgem as doenças. E como nosso organismo não está forte ou preparado, acabamos nos abatendo e ficando doentes com mais facilidade do que se fossemos expostos aos microorganismos frequentemente. Esta lógica funciona principalmente com crianças, já que seu sistema imunológico não se fortifica se não for exposta ao máximo de contingências para fortaleçer esse sistema, a criança provavelmente se tornará um adulto que fica doente mais fácil, mas rápido, podendo ter que conviver com alergias e doenças crônicas (Bibliomed, 2008).
De acordo com Crompton (1999), nossos ancestrais abrigaram parasitas durante milhares de anos, e quando o nível destes parasitas se mantinha no controle, o indivíduo sobrevivia e pode se adaptar melhor ao ambiente. O processo de urbanização teria modificado essa convivência entre seres humanos e microorganismos, levando à menor exposição aos germes, consequência do uso indiscriminado de anti-helmínticos, vacinações em massa, desistímulo ao aleitamento materno e uma rigorosa limpeza domiciliar.
Conforme Ullrich (2004), com o passar dos anos, a medicina moderna tornou-se mais consciente sobre os processos das doenças, então através do conhecimento de como elas se espalham, evitam-se as doenças. As pessoas tornaram-se muito limpas e aprenderam como se previnir de muitas doenças através da imunização. Estas se isolam de áreas epidêmicas e não deixam seus filhos brincarem descalços no quintal. As crianças que brincam no chão com os pés descalços são expostas à uma série de microorganismos, o que não acontece mais com tanta frequência atualmente.
A aceitação da hipótese higiênica está crescendo na comunidade médica e isso pode levar a uma revisão de posturas no trato com crianças. O zelo de pais superprotetores, que não permitem os filhos andar descalços, ter contato com animais ou que só banham bebês em água mineral ou fervida, nesse caso, pode estar no fim (Moraes, 2000).
Ainda é importante lembrar que nem todos os microorganismos são um risco para a saúde. A Mycobacterium vaccae, como previamente relatado, é um agente crucial para a manutenção de uma boa saúde física e mental.
Considerações finais
Atualmente o fenômeno na sociedade de respulsa a doenças como gripes e a microorganismos como bactérias e vírus tem se tornado mais acentuado. Fenômenos com o gripe aviária (H5N1) e suína, ou gripe A (H1N1) e sua divulgação pela mídia aumentou em demasia a ansiedade sobre temas como contaminação (Castro & Mussi, 2010; Medeiros & Massarani, 2011). A cobertura midiática dada por semanários televisivos como o programa Fantástico durante o ano de 2009, período crítico da epidemia da gripe A, fomentou hábitos de “imunização” com álcool gel, por exemplo, em qualquer ambiente (Medeiros & Massarani, 2011). Contudo, a “imunização” não se limita ao álcool gel, atualmente há sabonetes que vendem a promessa de matar 100% das bactérias ao se lavar as mãos e o corpo, sabão em pó que mata as bactérias na lavagem das roupas, tintas de parede laváveis que repelem as bactérias por até 2 anos, produtos de beleza antibacterianos, higienizadores de mãos, entre outros que somam a “itens imunizadores”. 
Produtos com material antimicrobiano (íons de prata) já são utilizados em cozinhas e estão até em eletrodomésticos e roupas. Estes íons inibem a proliferação de microrganismos em objetos em que há risco de contaminação por fungos e bactérias como tábuas de carne e queijo, recipientes plásticos, facas, copos infantis, roupas íntimas, palmilhas, toalhas, escovas de dente, produtos de beleza, brinquedos, meias, colchões, edredons, travesseiros, geladeiras, máquinas de lavar, aspirador de pó, aparelhos de ar condicionado e produtos de limpeza. Estes produtos além de monetariamente caros vivem esgotados nas prateleiras dos supermercados (Veja.com, 2009). 
Porém, a maioria dos produtos antibacterianos disponíveis são desnecessários e podem contribuir para o aparecimento de super bactérias resistentes à antibióticos. Muitos deles possuem o composto triclosan, que é também usado em hospitais por causa de seu poder de matar bactérias. Mas o uso excessivo de triclosan gera um grave problema. Cientistas dizem que isso pode acabar tornando o triclosan inefetivo, pois os micróbios podem desenvolver certa resistência a ele, bem como à antibióticos semelhantes (Ward, 2009). 
O uso excessivo de produtos antibacterianos pode afetar o sistema imunológico. Segundo a hipótese higiênica, o aumento expressivo de doenças alérgicas e crônicas em países desenvolvidos se deve ao desequilíbrio da resposta imunológica linfocítica, secundário ao impedimento do contato da manifestação de doenças infecciosas na infância. A simples exposição a patógenos microbianos na infância, mesmo na ausência de infecção, foi suficiente para conferir proteção contra doenças alérgicas. Esta hipótese justifica o aumento de doenças alérgicas e a maiorincidência de doenças crônicas (Azambuja, 2008).
No campo da pesquisa da psiconeuroimunologia, evidências indicam a existência de vias de comunicação recíproca entre os sistemas endócrino, nervoso e imunológico. A este respeito, tem havido um crescente interesse no envolvimento do sistema imunológico em transtornos psiquiátricos. Verifica-se a ligação entre as citocinas pró-inflamatórias e a etiologia e fisiopatologia da depressão maior. A hipótese de citocinas na depressão implica que citocinas pró-inflamatórias, atuando como neuromoduladores, representam o fator-chave na mediação (central) das características comportamentais, neuroendócrinas e neuroquímicas dos transtornos depressivos (Schiepers, Wichers & Maes, 2005).
Tendo em vista o assunto em questão, o relacionamento da hipótese imunológica com a hipótese higiênica na manifestação dos transtornos mentais, é questionado a real necessidade de se “imunizar” de todos os microorganismos encontrados no ambiente, sendo que a exposição a muitos deles favorece o fortalecimento do sistema imunológico, agindo assim, na redução de doenças mais graves.
	Propõem-se aqui, para pesquisas futuras, um estudo em contexto brasileiro, em relação à mudança da qualidade de vida das pessoas para viver longe dos microorganismos e a influência deste comportamento na sociedade. Também para saber se o comportamento de estar sempre se higienizando afeta a vida das pessoas de alguma forma, para melhor ou para pior. 
Referências
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