PATOLOGIA GERAL NECROSE E DEGENERAÇÃO

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PATOLOGIA GERAL
 ENFERMAGEM
•Tem por objetivo o ensino dos fenômenos gerais que presidem a gênese e a evolução das doenças e, em especial suas causas, mecanismos e conseqüências. 
•Seu conteúdo programático corresponde ao ensino dos conceitos básicos e definições fundamentais das causas de agressões por agentes físicos, químicos e biológicos, dos processos gerais inflamações e neoplasias. 
Introdução:
•Patologia é o estudo das causas estruturais e funcionais das doenças humanas. 
•Estudo da formação das doenças, suas causas, características macro e microscópicas e suas conseqüências sobre o organismo
•Patologia representa ainda um meio de apoio e de confirmação de diagnósticos 
•O grande desafio, talvez, seja entender a doença. Saber como e por que determinadas lesões ocorrem em determinadas circunstâncias, e quais as suas conseqüências.
O QUE É DOENÇA ? 
•É uma alteração orgânica geralmente constatada a partir de alterações na função de determinado órgão ou tecido, decorrentes de alterações bioquímicas e morfológicas causadas por alguma agressão, de tal maneira que se ultrapasse os limites de adaptação do organismo. 
•O estudo das doenças não é uma ciência exata, precisa-se portanto saber interpretar os achados, não somente memorizar esquemas, circuitos e decisões. 
Lesão e Morte Celular
•Aspectos de um processo patológico:
 - a sua causa;
 - a patogenia (seqüência de eventos que dão origem às manifestações da doença);
 - alterações morfológicas e estruturais das células e tecidos devido à doença;
 - conseqüências funcionais das alterações morfológicas, observadas clinicamente.
•Homeostase: equilíbrio entre as demandas fisiológicas impostas a célula e as limitações de sua estrutura e capacidade metabólica para desempenhar suas funções normais.
•Em resposta à estresse moderado, as células podem alterar seu estado funcional mantendo sua homeostasia.
•Adaptação celular: processo no qual as células reagem aos estímulos fisiológicos excessivos ou patológicos resultando num estado novo, porém alterado, mantendo a viabilidade da célula. Ex.: atrofia – diminuição do tamanho da célula; hipertrofia –aumento da massa da célula.
Tipos de adaptação:
•Lesão celular reversível: alterações que podem ser revertidas se o estímulo é retirado ou nas lesões leves;
•Lesão irreversível: alterações patológicas que são permanentes e levam a morte da célula.
Há dois padrões de morfológico de morte celular:
•Necrose: tipo mais comum de morte celular que ocorre após estímulos exógenos. Caracteriza-se por tumefação celular, desnaturação e coagulação das proteínas, degradação das organelas e ruptura celular.
•Apoptose: morte da célula programada através da ativação de um “programa suicida” interno. Há uma desorganização coordenada dos componentes celulares a qual elimina células indesejadas com perda mínima do tecido circunvizinho.
A apoptose morfologicamente caracteriza-se por condensação e fragmentação da cromatina. Ocorre em células isoladas ou pequenos grupos de células resultando na eliminação de células indesejáveis durante a embriogênese e estados fisiológicos e patológicos.
Causas de lesão celular:
1º) Hipóxia (privação de oxigênio), devido a: ♦Isquemia (perda de suprimento de sangue);
 ♦Oxigenação inadequada (insuficiência cardiorrespiratória)
 ♦Transporte de O2 prejudicada (anemia, envenenamento por CO)
2º) Agentes Físicos: calor, frio, trauma, radiação e choque elétrico.
3º) Agentes químicos e drogas (paracetamol, chumbo, álcool).
4º) Agentes infecciosos: vírus, riquétsias, bactérias, fungos e parasitas.
5º) Reações imunológicas: podem atuar na lesão celular ou na defesa contra agentes biológicos.
6º) Distúrbios genéticos: alterações cromossômicas.
7º) Desequilíbrios nutricionais: desnutrição, carência de vitaminas específicas, excessos nutricionais
Lesão e Morte Celular
Mecanismos Gerais
•A resposta celular depende do tipo de lesão, sua duração e sua gravidade;
•A conseqüência da lesão celular depende do tipo, estado e da adaptabilidade da célula lesada;
•Os elementos estruturais e bioquímicos da célula estão intimamente relacionados, sendo assim independente do ponto exato do ataque inicial a lesão levará a uma gama de efeitos secundários;
•As alterações morfológicas da lesão celular só são aparentes algum tempo após ocorrer um distúrbio crítico de um sistema bioquímico no interior da célula;
•Quatro sistemas são mais vulneráveis à lesão:
◘ Respiração aeróbica: envolve a fosforilação oxidativa mitocondrial e produção de ATP;
◘ Manutenção da integridade da membrana celular: mantém a homeostase iônica e osmótica da célula e suas organelas;
◘ Síntese de proteínas;
◘Preservação da integridade da constituição genética da célula.
Lesão e Morte Celular
Etapas
1)Diminuição da síntese de ATP : o ATP é formado por fosforilação oxidativa nas mitocôndrias, sendo necessário no transporte através de membranas, síntese de proteínas e renovação dos fosfolipídios. Sua depleção constitui conseqüência comum na lesão isquêmica e tóxica.
2)Radicais livres derivados do oxigênio: podem danificar lipídios, proteínas e ácidos nucléicos. O estresse oxidativo é resultado do desequilíbrio entre a geração e eliminação desses radicais, o que está associado a numerosos tipos de lesão celular. 
3)Perda da homeostasia do cálcio e aumento do cálcio intracelular: o cálcio do citosol é mantido em baixas concentrações através de um sistema de transporte dependente de energia. Isquemia e certas toxinas provocam influxo de cálcio através da membrana plasmática. 
O aumento do cálcio citosólico ativa: 
•As fosfolipases que degradam os fosfolipídios das membranas;
•As proteases que decompõem as proteínas das membranas e do citoesqueleto;
•ATPases que aceleram a depleção de ATP;
•Endonucleases que estão associadas fragmentação da cromatina.
4)Defeitos na permeabilidade da membrana: danificadas diretamente por toxinas, agentes físicos e químicos, sistema complemento ou indiretamente pelos mecanismos anteriores;
5)Lesão mitocondrial irreversível: as mitocôndrias são alvo de toda sorte de estímulo lesivo: aumento do cálcio no citosol, estresse oxidativo, degradação de fosfolipídio. 
 A lesão manifesta-se através da formação de um canal na membrana mitocondrial interna (transição da permeabilidade mitocondrial – MPT). 
•Esse canal (MPT) não é seletivo, e na fase inicial é reversível e torna-se permanente se o estímulo nocivo continua.
•A lesão mitocondrial provoca extravasamento de “citocromo c” no citosol e ativação de apoptose, ou seja a mitocôndria também está implicada no “ponta pé’’ inicial da apoptose (abertura do MPT). A membrana mitocondrial interna contém alguns fatores promotores da morte celular, incluindo o cyt-c ( citocromo - c ) , o fator indutor de apoptose (AIF- flavoproteina) e formas latentes de proteases especializadas chamadas caspases. 
Lesão Isquêmica e Hipóxica
•A lesão isquêmica é o tipo mais comum de lesão celular.
•Há comprometimento estrutural e bioquímico durante a isquemia.
•Até certo ponto a lesão é passível de reparo com recuperação das células se houver disponibilidade de oxigênio.
•As alterações patológicas características das células isquêmicas passíveis de recuperação são descritas como LESÃO REVERSÍVEL.
•Se a isquemia continua o sistema de produção de energia das células é sofre dano irreparável, as células ultrapassam um “ponto sem retorno”, não podendo mais ser resgatadas. As lesões patológicas que caracterizam a lesão isquêmica permanente é chamada de LESÃO IRREVERSÍVEL.
•Quando o fluxo sangüíneo é restabelecido em células previamente isquêmicas a lesão pode ser exacerbada. Esse dano adicional é chamado de LESÃO POR REPERFUSÃO.
•Pode resultar em recuperação das células quando lesadas de forma reversível.
•Entretanto, dependendo da intensidade e duração do insultoisquêmico, as células podem morrer após a restauração do fluxo sangüíneo por necrose ou apoptose.
•A lesão por reperfusão é clinicamente importante contribuindo para lesão tecidual durante o infarto agudo do miocárdio e no AVC, por exemplo.
Lesão Isquêmica e Hipóxica
Mecanismos de morte por reperfusão
•Depleção de ATP levando ao aumento de cálcio no citosol e da atividade da fosfolipase mitocondrial.
•Liberação de citocromo c
•Radicais livres 
•Produção de citocinas que recrutam neutrófilos polimorfonucleares com resposta inflamatória adicional.
Lesão Isquêmica e Hipóxica
Lesão Reversível
A hipóxia causa inicialmente perda da Fosforilação oxidativa (FO) e da produção de ATP pelas mitocôndrias levando as seguintes conseqüências principais:
•Falha na bomba de NA e K levando a tumefação celular e dilatação do retículo endoplasmático pela entrada de sódio e saída de potássio, aumento de lactato aumentado a carga osmótica no intra;
•Alteração do metabolismo energético: níveis de oxigênio baixo leva a aumento da glicólise anaeróbica para produzir ATP, isso leva a acúmulo de ácido lático e redução do ph intracelular. 
•Redução da síntese de proteínas com descolamento dos lipossomos do retículo endoplasmático;
•As células hipóxicas percebem a falta de oxigênio e aumenta a produção de um conjunto de proteínas num programa de resposta hipóxica;
•Podem ocorrer alterações funcionais na lesão celular reversível.
•A hipóxia contínua provoca maior deterioração morfológica . Se a oxigenação for restabelecida estas alterações podem ser revertidas
Lesão Isquêmica e Hipóxica
Lesão Celular Irreversível
A persistência da isquemia leva a lesão celular irreversível; por 2 eventos:
•Depleção de ATP: alterações estruturais e funcionais, alterações na membrana celular; 
•Disfunção da membrana: a fase mais precoce da irreversibilidade está ligada a defeitos estruturais e funcionais das membranas, principalmente membrana mitocondrial. 
 
1) Lesão da membrana mitocondrial produzida por: 
 1.1) MPT ( devido`a depleção de ATP) e 
 1.2) Liberação do citocromo c (atua como regulador chave na determinação da suscetibilidade da morte celular).
2) Perda progressiva de fosfolipídios ( ativação das fosfolipases); 
3) Anormalidades do citoesqueleto por ativação das proteases (devido ao aumento do cálcio no citosol) levando ao estiramento e ruptura da membrana celular;
4) Presença de radicais livres de oxigênio com lesão dos componentes celulares, inclusive membrana.
5) Produtos de degradação dos lipídios (tóxicos para membranas).
6) Perda de aminoácidos intracelulares, como a glicina, predispondo a lesão celular irreversível.
 Esses mecanismo levam ao influxo de cálcio para o intracelular (perda
da permeabilidade da membrana), o que faz com que leva a inibição de
enzimas celulares, desnaturação de proteínas e alterações citológicas
características da necrose.
MECANISMOS  DA  MORTE  CELULAR   NA  ISQUEMIA
•Isquemia   (interrupção do suprimento de sangue)
•Falta do oxigênio como aceptor de elétrons na cadeia respiratória
•Falência da produção de ATP 
•Falência das bombas de Na+ / K+ e Ca++ (dependem de ATP)
•Aumento do Ca++ no citosol
•Ativação de fosfolipases intrínsecas da membrana celular (controladas pelo nível de Ca++) 
•Hidrólise de fosfolípides das membranas
•Aumento da permeabilidade da membrana celular ao Ca++ 
•Lesão irreversível das mitocôndrias  por excesso de Ca++
•Ruptura da membrana externa da célula
•Morte celular
PARADA DA PRODUÇÃO DE ATP. 
•A hipóxia afeta a fosforilação oxidativa e, portanto, a síntese de suprimentos vitais de ATP.
•O primeiro efeito da isquemia é a redução da fosforilação oxidativa nas mitocôndrias, porque o oxigênio é o aceptor final de elétrons na cadeia respiratória. A parada da cadeia respiratória paralisa a ATP sintetase interrompendo a produção de ATP.  
•Com a falta de ATP pára a bomba de sódio da membrana plasmática causando entrada de sódio e água no citoplasma (alteração vacuolar). Esta é reversível se o aporte de oxigênio for restabelecido 
PAPEL DO ÍON  CÁLCIO 
•Mais importantes são os efeitos da falta de ATP sobre as bombas de cálcio localizadas na membrana celular,  mitocôndrias e retículo endoplasmático.  
•O íon Ca++ tem papel fundamental na homeostase celular. Sua concentração intracelular é rigidamente controlada e é inferior à concentração nos líquidos extracelulares. 
•Cálcio constitui um importante mediador das alterações bioquímicas e morfológicas que levam à morte celular.
•A membrana externa da célula funciona como barreira à difusão passiva, mas é indispensável o transporte ativo contínuo do Ca++ para fora da célula, o que é feito por ATPases.  
•O retículo endoplasmático armazena Ca++ em compartimentos. 
•O Ca++ é liberado no citosol só em mínimas quantidades para mediar funções, como a contração muscular, e logo é bombeado novamente para dentro do RE.  
•As mitocôndrias são também ávidas acumuladoras de Ca++.  
•Normalmente,  90% do Ca++ intracelular está nas mitocôndrias na forma de fosfato de cálcio.
• Há uma bomba de Ca++ na membrana interna da mitocôndria que utiliza o gradiente de prótons, com absoluta prioridade  sobre outras atividades, inclusive sobre a síntese de ATP. 
•Se a concentração de Ca++ no citosol aumenta, as mitocôndrias são capazes de acumular até 50 vezes mais Ca++ do que a quantidade normal.  
•Para isso, uma maior parcela do gradiente de prótons é usada para bombear Ca++, sobrando menos para a ATP sintetase. 
•PAPEL  DAS  FOSFOLIPASES  DE  MEMBRANAS 
Uma das importantes conseqüências do aumento da concentração de Ca++ no citosol  é a ativação de fosfolipases de membrana. Estas enzimas, que fazem a renovação dos fosfolípides das membranas, são controladas pela concentração de Ca++, e podem causar grande dano se ficam hiperativas.  
•A degradação acelerada da membrana plasmática causa um grande aumento da permeabilidade ao Ca++ extracelular.  Aqui se encontra o divisor de águas entre a reversibilidade e a irreversibilidade das alterações que levam à necrose.  A entrada de Ca++ na célula passa a um ciclo vicioso explosivo, em que mais Ca++ aumenta ainda mais a permeabilidade da membrana e esta facilita ainda mais a entrada de mais Ca++.  
•O Ca++ excessivo vai sendo capturado pelas mitocôndrias até a saturação completa destas, onde forma cristais insolúveis com os fosfatos essenciais às trocas energéticas no interior da organela.   
RUPTURA  DA  MEMBRANA  PLASMÁTICA 
•O evento final é a ruptura da membrana celular. Segue-se escape de metabólitos importantes, inclusive enzimas, que podem ser detectadas no meio extracelular, como a creatina quinase(CPK) no infarto do miocárdio.  Há perda de DNA, RNA, proteínas e glicogênio. Ocorre também  desnaturação, coagulação e insolubilização das proteínas celulares devido às condições anormais de pH e ambiente iônico. 
Lesão por Radicais Livres
Radicais livres são espécies instáveis e altamente reativas
que podem interagir com proteínas, lipídeos e carboidratos e
estão envolvidos na lesão às células por uma série de eventos
biológicos e químicos.
•Seus efeitos são variáveis. Vamos destacar três reações mais importantes:
1) Peroxidação lipídica das membranas: ácidos graxos insaturados dos lipídios da membrana são atacados por radicais livres derivados do oxigênio (pp OH) formando peróxidos, esses são reativos levando a dano da membrana.
2) Modificação oxidativa das proteínas: radicais livres promovem oxidação dos aminoácidos, ligações cruzadas entre proteínas e oxidação e fragmentação do arcabouço protéico. 
3) Lesão do DNA: reações com a timidina no DNA nuclear e mitocondrial produzem quebras no DNA. Esta lesão tem sido implicada no envelhecimento celular e na transformação maligna das células.
Mecanismos que removem os radicais livrese minimizam a lesão celular:
•Decomposição espontânea (ex.: superóxido sofre decomposição espontânea em oxigênio e peróxido de hidrogênio);
•Vários sistemas contribuem para inativação das reações dos radicais livres:
1)Antioxidantes que bloqueiam ou inativam o início da formação de radicais livres: vitamina E, A, C e glutationa (aa).
2)Transferrina, ferritina, lactoferrina, ceruloplasmina (proteínas de armazenamento e transporte) quando estão ligados aos íons ferro ou cobre minimizam os efeitos reativos destes.
3)Várias enzimas que atuam eliminando o peróxido de hidrogênio e o ânion superóxido: catalase, superóxido dismutase, glutationa-peroxidase.
Lesão Química
As substâncias químicas causam lesão celular através de duas formas:
•Diretamente ao ligar-se a algum componente molecular. Ex.: cloreto de mercúrio se liga a proteínas da membrana celular causa aumento da permeabilidade e inibição do transporte ATPase dependente.
•Indiretamente ao converterem-se em metabólitos tóxicos que lesam as células por se ligarem às proteínas e lipídios da membrana ou formando radicais livres reativos. Exemplo: acetaminofem (paracetamol) e tetracloreto de carbono (CCL4).
•O acetaminofem (paracetamol) é metabolizado no fígado 
•uma pequena parte é convertida pelo citocromo P-450 num metabólito tóxico que é destoxificado pela glutationa reduzida (GSH). 
•Na ingestão de grandes doses do fármaco os metabólitos reativos acumulam-se na célula devido à depleção de GSH.
•As formas reativas ligam-se às proteínas aumentado a toxidade e levam à necrose hepatocelular maciça.
•O tetracloreto de carbono (usado em lavagem à seco) é convertido no fígado pelo citocromo P-450 em CCL3; 
•O CCL3 causa tumefação e degradação do retículo endoplasmático , dissociação dos ribossomos, redução da síntese hepática de proteínas; 
•Observa-se ainda redução da eliminação de lipídios dos hepatócitos, devido à incapacidade de sintetizar apoproteína para se ligar aos triglicérides, facilitando a secreção da lipoproteína. 
•Esta eliminação diminuída de lipídios resulta em acúmulo de lipídios e alteração gordurosa no fígado; este processo é seguido de tumefação celular progressiva, lesão de membrana plasmática e morte celular.
Aspecto Morfológico
Lesão Reversível
•Vista ao microscópio óptico o padrão de lesão celular reversível, entre outras, é a tumefação celular, formação de bolhas na membrana plasmática, dispersão de ribossomos, tumefação mitocondrial, dos lisossomos e do RE, pequenas densidades nas mitocôndrias ( grânulos como material flocular ou como sais de cálcio).
Aspecto Morfológico
Lesão Irreversível e Necrose
•A lesão característica é a grave vacuolização das mitocôndrias, 
•Grandes densidades nas mitocôndrias (formada por material lipoprotéico), 
•Dano extenso da membrana plasmática. A lesão da membrana dos lisossomos resulta em extravasamento das enzimas no citosol e conseqüente digestão enzimática dos componentes celulares e nucleares (autólise). 
•No entanto, de modo geral, a liberação das enzimas dos lisossomos não representa a causa ou mecanismo da morte celular, pois a passagem destas enzimas só ocorre depois que a célula já está morta.* (exceção silicose e gota).
•O extravasamento de enzimas e proteínas intracelulares através da membrana plasmática lesada fornece parâmetros clínicos de morte celular. 
 Ex.: músculo cardíaco contém TGO, LDH e CK que são utilizadas como marcadores de IAM. Atualmente tem sido utilizada também a Troponina que é a proteína das miofibrilas.
Aspecto Morfológico
Necrose
•Necrose é a soma das alterações morfológicas que se seguem à morte celular num tecido ou em órgãos vivos.
•Dois processos são responsáveis pelas alterações morfológicas básicas da necrose:
 
 - Desnaturação de proteínas,
Digestão enzimática das organelas e de outros componentes do citosol.
Alterações citoplasmáticas:
 
•inicialmente ocorre tumefação e ruptura das mitocôndrias,
•citoplasma torna-se granuloso com espaços irregulares,
•finalmente transforma-se em uma massa opaca, grosseira,
•Membrana celular é fragmentada, podendo romper-se. Células adjacentes podem fundir-se em uma massa indistinta. 
•As mudanças na morfostase se dão, principalmente, nos núcleos, os quais apresentam alteração de volume e de coloração à microscopia óptica. Essas alterações são denominadas de: Picnose, cariorrexe, cariólise.
Alterações nucleares:
•Picnose:as modificações celulares mais características são as do núcleo, que se contrai enquanto sua cromatina se condensa em torno do nucléolo e em correspondência da membrana nuclear. Em conseqüência o núcleo reduz seu volume e aparece hipercorado.
•Cariorrexe: com a degeneração adicional, o núcleo picnótico torna-se fragmentado em várias diminutas partículas que representam pedaços do material nuclear degenerado, é a distribuição irregular da cromatina.
•Cromatólise ou cariólise: é a dissolução da cromatina com perda da coloração do núcleo.
Necrose 
TIPOS
•Necrose coagulativa: padrão mais comum de necrose. Caracteriza-se por desnaturação das proteínas citoplasmáticas, com preservação da estrutura da célula coagulada por um tempo prolongado após a morte celular. Ocorre em quase todos órgãos, mais freqüentemente no miocárdio, rim, fígado.
•Necrose Liquefativa: ocorre quando a autólise e a heterólise prevalecem sobre a desnaturação de proteínas. A área necrótica é mole e preenchida com líquido. observado mais freqüentemente em infecções bacterianas localizadas (abscesso) e no cérebro (tecido rico em lipóides e pobre em proteínas). Ocorre dissolução enzimática rápida
•Necrose Caseosa: típica das lesões tuberculosas e aparece macroscopicamente na forma de material mole, friável, semelhante a queijo (caseum). Microscopicamente, como material eosinofílico amorfo com restos celulares. Presente também na blastomicose e tularemia.
•Necrose gomosa: variação da necrose coagulativa;
 Zona atingida apresenta-se uniforme e compacta como goma, elástica como a borracha e fluida como goma arábica.
 Especialmente encontrada na sífilis terciária( goma sifilítica).
•Necrose Gordurosa: ocorre no tecido adiposo induzida pela ação de lipases, derivadas de células pancreáticas ou de macrófagos lesados, que catalisam a liberação enzimática de ácidos graxos dos triglicérides, os quais formam em seguida, complexos com cálcio do líquido interticial, produzindo sabões insolúveis de cálcio. 
 Esses complexos produzem áreas brancas (saponificação gordurosa) com aspecto de cera de vela.
 Microscopicamente, a gordura necrótica exibe contornos sombreados de células e pontilhado basófilo em conseqüência da deposição de cálcio e calcificação distrófica.
•Necrose fibrinóide: 
 Ocorre na parede do músculo liso das arteríolas no contexto de uma hipertensão arterial maligna.
 Isto permite a passagem de plasma para a camada média com deposição de fibrina.
 Apresenta o aspecto vermelho brilhante quando corado pela hematoxilina –eosina. Algumas vezes o nome parece impróprio porque elementos da necrose são ausentes ou discretos. Mas, o aspecto histológico é distintivo e semelhante ao tecido necrótico.
•Necrose Gangrenosa:   É uma forma especial de necrose isquêmica (uma forma de evolução de necrose) em que o tecido necrótico sofre modificação por agentes externos como ar ou bactérias.  
 Exemplos: 
a) No cordão umbilical após o nascimento: fica negro e seco.  
b) Nas extremidades inferiores, após obstrução vascular por aterosclerose, especialmente em diabéticos,   traumatismos com lesão de vasos, moldes de gesso excessivamente justos, congelamento, etc...
•GANGRENA SECA.   A área necrótica perde água para o ambiente, ficando seca, retraída e com aspecto mumificado.  Fica também negra, por alteração da hemoglobina.  
•GANGRENA ÚMIDA.  Quando o tecido necrótico se contamina com bactérias saprófitas,que digerem o tecido, amolecendo-o, fala-se em  gangrena  úmida. Estas bactérias são geralmente anaeróbicas e produzem enzimas proteolíticas e fosfolipases.  
•GANGRENA  GASOSA.  Quando as bactérias contaminantes  pertencem ao gênero Clostridium, pode haver também produção de gases, daí a  gangrena  gasosa.  
 Em órgãos internos pode também haver gangrena quando houver a combinação de necrose com infecção por agentes bacterianos.  Exemplos:   pulmão, vesícula biliar, intestino.  
 
Necrose 
Evolução
•Regeneração: nos tecidos com capacidade regenerativa após a reabsorção dos restos celulares, fatores de crescimento são liberados por células vizinhas induzindo a multiplicação de células parenquimatosas. Se estroma é pouco alterado a recuperação do tecido é completa. Ex.: fígado. Em necroses extensas apesar de haver regeneração a arquitetura do fígado fica distorcida.
•Cicatrização: processo pelo qual há substituição do tecido necrosado por tecido conjuntivo cicatricial. Na área lesada há liberação de mediadores químicos que vão para a área não lesada causando alterações vasculares e exudação celular necessárias para reabsorção dos restos celulares. 
•Encistamento: material necrótico não é absorvido por ser volumoso ou por causa de fatores que impedem a migração de leucócitos. A reação inflamatória com exudação de fagócitos se dá na periferia formando uma cápsula conjuntiva que encista o tecido necrótico que será reabsorvido lentamente permanecendo no interior um material cada vez mais líquido.
•Calcificação: há calcificação na área necrótica. Ocorre freqüentemente na necrose caseosa, especialmente na infância.
•Eliminação: se a zona de necrose atinge a parede de uma estrutura canalicular que se comunica com o meio externo, o material necrosado é lançado aí e eliminado dado origem a uma cavidade. Comum na tuberculose pulmonar – material caseoso é eliminado pelos brônquios e forma-se uma cavidade.
CONSEQUÊNCIAS DA NECROSE
Depende do órgão atingido, da causa, da extensão, da área lesada e outros fatores.
Ex: •Necrose extensa do baço- sem maiores repercussões;
•Necroses da cápsula interna do encéfalo- hemiplegia
•Necrose vasta dos rins – hipertensão arterial;
•Necrose do sistema de condução do coração – pode levar o indivíduo à morte. 
Apoptose
•Padrão morfológico em que ocorre morte celular fisiológica (programada) quando a célula dentro de um organismo morre em decorrência da ativação de um programa suicida interno.
•A função deste processo é eliminar seletivamente as células indesejáveis, com perturbação mínima das células circundantes e do hospedeiro.
•É um processo que requer energia e é mediado por endonucleases endógenas.
•É um meio de manter o tamanho do órgão frente ao constante “turnover” celular.
•Ocorre em estados patológicos e fisiológicos;
•Ao contrário da necrose a célula apoptótica não sofre autólise, ela é fragmentada e seu fragmentos são endocitados por células vizinhas sem ativação de células fagocitárias.
Apoptose
Exemplos
•Destruição programada de células durante a embriogênese
•Involução hormônio-dependente de tecidos no adulto (próstata, endométrio);
•Glândulas mamárias em que terminada a lactação as células dos ácinos entram em apoptose.
•Morte celular em tumores;
•Lesão e morte celular em certas viroses;
•Morte de neutrófilos na resposta inflamatória aguda.
Apoptose
Características Morfológicas
•Retração celular;
•Condensação e fragmentação da cromatina;
•Formação de bolhas celulares e fragmentação em corpos apoptóticos;
•Fagocitose de corpos apoptóticos por células sadias ou macrófagos adjacentes; 
•Ausência de inflamação.
Apoptose
Mecanismos
A apoptose pode ser ativada por vários sinais deflagradores de morte que vai desde a ausência de um fator de crescimento ou hormônio até interação ligante –receptor positiva e agentes lesivos.
Vias de sinalização: estímulos apoptóticos geram sinais que são transmitidos através das membranas plasmáticas a alvos existentes no interior das células. Fator de crescimento, citocinas e hormônios são estímulos que suprimem os programas pré-existentes de morte (estímulos de sobrevida). A ausência destes estímulos leva a uma falha na supressão desses programas desencadeando a apoptose.
 2) Integração: neste estágio os sinais de morte são conectados ao programa de execução através da transição da permeabilidade mitocondrial (MPT), liberação do deflagrador apoptótico, o citocromo c, no citosol precedendo as alterações morfológicas da apoptose.
*Uma substância antiapoptótico, bcl-2, regula a permeabilidade mitocondrial e suprime a morte celular.
*O citocromo c liga-se ao fator de ativação de protease pró-apoptótico (Apaf-1) ativando-o, desencadeando as caspases e deflagrando os eventos proteolíticos que irão matar a célula. 
•Fase de execução: os mecanismos se sinalização e integração convergem para uma cascata proteolítica final. 
•As caspases são proteases que medeiam esta fase de execução da apoptose.
•As caspases são responsáveis pelas alterações morfológicas da apoptose.
•Remoção da célula morta: as células apoptóticas e seus fragmentos são reconhecidos pelos fagócitos ou células adjacentes para captação fagocítica e eliminação através de moléculas marcadoras em suas superfícies.
Alterações nas organelas
Lisossomos: 
•Heterofagia: consiste na captação de material externo por fagocitose. Ex.: fagocitose e degradação de bactérias por leucócitos.
•Autofagia: é a fagocitose, por lisossomos, de organelas intracelulares em processo de deterioração, incluindo mitocôndrias e retículo endoplasmático. 
•Pigmento de Lipofuscina
•Distúrbios hereditários de armazenamento dos lisossomos por deficiência de enzimas
Retículo Endoplasmático Liso: ingestão de certas drogas (fenobarbital) podem causar hipertrofia desta organela - local de destoxificação- além de levar ao aumento de tolerância a esta droga.
Mitocôndria: disfunção com lesão ou apoptose, além de alterações na forma, tamanho e número.
Citoesqueleto: consiste de microtúbulos, filamentos delgados compostos de actina e miosina. Anormalidades no citoesqueleto leva a defeitos no funcionamento celular, como locomoção e movimentos das organelas intracelulares. Ex: Síndrome Kartagener ou cílios imóveis nos defeitos da organização dos microtúbulos.
 Adaptações Celulares
 do Crescimento e da Diferenciação
Crescimento e diferenciação celular são processos essenciais para os seres vivos.
O crescimento celular é a multiplicação celular, responsável pela formação do conjunto de células que compõe os indivíduos.
 Necessário para repor as células que morrem por envelhecimento natural.
Diferenciação refere-se à especialização morfológica e funcional das células que permite o desenvolvimento do organismo como um todo.
TIPOS DE CÉLULA (do ponto de vista replicativo):
 Lábeis: têm elevado índice mitótico e se dividem continuamente durante toda a vida do indivíduo para substituir células mortas fisiologicamente. Ex: células epiteliais de revestimento, células hematopoéticas.
 Estáveis: baixo índice de mitose mas têm capacidade de proliferar quando estimuladas. Ex: células parenquimatosas dos órgãos glandulares, células mesenquimais (fibroblastos, células do músculo liso), astrócitos e células endoteliais.
 Perenes: não se dividem mais após o nascimento, pois perdem capacidade replicativa. Ex: neurônios.
“As células são capazes de responder a estresses fisiológicos excessivos ou a estímulos patológicos através das adaptações celulares patológicas e fisiológicas, em que atingem um novo estado de equilíbrio dinâmico para preservar a sua viabilidade”.
Classificação: 
 1) Alterações do volume celular:
 
 A) Hipotrofia: (hypos = pouco; trophos = metabolismo, nutrição). 
 Consiste naredução quantitativa dos componentes estruturais e das funções celulares, resultando em redução do volume das células e do órgão atingidos. 
 O mecanismo básico é pela redução do anabolismo celular, que resulta em menor renovação dos constituintes das células.
A.1) Hipotrofia fisiológica: senilidade quando todos os órgãos e sistemas do organismo reduzem suas atividades metabólicas. Como ocorre em todo o organismo não afeta o equilíbrio, e não há prejuízo funcional.
A.2) Hipotrofia patológica: 
 Por inanição – deficiência nutricional de qualquer natureza que resulta em hipotrofia;
 Por desuso – órgãos ou tecidos sem uso por longo tempo. É o que ocorre com os músculos esqueléticos quando são imobilizados com aparelho ortopédicos. Mas é reversível e musculatura volta ao normal se iniciar exercícios;
Por compressão – pressão exercida por lesão expansiva, como tumores, cistos, aneurismas;
Por obstrução vascular: diminui oferta de oxigênio e nutrientes, como na hipotrofia renal por doença obstrutiva das artérias renais.
Por hormônios: hipotrofia de células e órgãos alvos por redução de certos hormônios, como falta de hormônio tireoidiano e somatotrófico levam a hipotrofia generalizada, deficiência de gonadotrofinas levando a hipotrofia localizada de gônadas.
Por inervação: hipotrofia dos músculos dos membros inferiores resultante da perda da estimulação nervosa, como ocorre na poliomielite.
As conseqüências da hipotrofia depende do setor atingido e da intensidade.
•Na senil há um novo estado de equilíbrio pois todo o organismo está envolvido.
•Na localizada depende da redução da atividade e função do órgão acometido.
 B) Hipertrofia (hyper = excesso): é o aumento quantitativo dos constituintes e das funções celulares, que provoca aumento volumétrico das células e dos órgãos afetados.
 Para que ocorra hipertrofia é preciso que o suprimento de oxigênio e nutrientes seja maior para suprir o aumento das exigências das células. 
 As células têm que ter sistemas enzimáticos e organelas íntegras, por isso célula lesadas não podem hipertrofiar.
 Órgãos cuja atividade depende da estimulação nervosa só se hipertrofiam se a inervação estiver íntegra.
B.1) Hipertrofia fisiológica: hipertrofia da musculatura uterina na gravidez. Ocorre como fenômenos programados em determinadas órgãos e certas fases da vida.
B.2) Hipertrofia patológica: hipertrofia do miocárdio por sobrecarga por aumento de pressão(RVP aumentada ou estenose valvar) ou do volume de sangue (shunt, insuficiência valvar); hipertrofia muscular esquelética nos atletas ou indivíduos que trabalham em atividade que exige esforço físico; hipertrofia da musculatura lisa de órgãos ocos na região amontante a um obstáculo.
•Os tecidos hipertróficos tornam-se aumentados de volume e de peso pelo aumento volumétrico das células. A arquitetura básica se mantém mas aumenta o fluxo de sangue e linfa.
•A hipertrofia é um processo reversível, cessado o estímulo a célula volta ao aspecto normal. Deste modo, após o parto o útero retorna ao tamanho normal...
•Se o estímulo persistir ou aumentar além da capacidade adaptativa podemos ter 2 evoluções:
 - Hiperplasia: multiplicação celular; 
 - Degenerações variadas até a morte. 
2) Alterações na taxa de divisão celular:
A)Hiperplasia (plasis = formação): consiste no aumento de células de um órgão ou parte dele. É devido ao aumento da taxa de divisão celular sem acréscimo das perdas. 
 Só ocorre em células lábeis ou estáveis. 
 Só ocorre em células que sintetizam DNA. Células nervosas, cardíaca e do músculo esquelético sofrem pouca ou nenhuma hiperplasia
 Há aumento do volume e peso do órgão por aumento do número de células. 
 
• A exemplo da hipertrofia há necessidade de suprimento sanguíneo suficiente, inervação e integridade morfofuncional.
 • É desencadeada por um agente que estimula funções específicas na célula, sendo forma adaptativa ao aumento de trabalho.
• Muitas vezes há hipertrofia e hiperplasia concomitante.
• A capacidade de proliferação tem limites e a célula conserva o mecanismo de controle de divisão celular. Além disso o processo é reversível. Isto a diferencia de neoplasia (crescimento celular autônomo e ação independente de agente estimulador).
•No entanto, a diferenciação de tumor benigno e hiperplasia pode não ser possível pela dificuldade de saber se há ou não um agente que estimula a multiplicação celular. Ex: lesão proliferativa de próstata ou supra-renal: não há critérios infalíveis para diferenciação entre hiperplasia ou neoplasia.
A.1) Hiperplasia fisiológica: hiperplasia hormonal no útero gravídico, mama na puberdade e lactação. Hiperplasia compensadora no rim após retirada do rim contralateral.
A.2) Hiperplasia patológica: hiperfunção da hipófise com todas as glândulas alvo entrando em hiperplasia ( síndrome de Cushing; aumento do TSH com hiperplasia da tireóide).
 Aumento dos estrógenos na mulher leva a hiperplasia da mama ou do endométrio.
 Por se acompanhar de aumento da reprodução celular, muitas hiperplasias patológicas tem risco aumentado de surgir um tumor, por isso são consideradas potencialmente neoplásicas.
 
B) Hipoplasia: é a diminuição celular de um tecido, órgão ou de parte do corpo. A região afetada fica menor e menos pesada do que o normal, conservando a arquitetura básica.
Causas: 
 Durante embriogênese pode ocorrer defeito de formação de um órgão ou parte dele – hipoplasia pulmonar, renal... 
 Após o nascimento aparece como resultado de diminuição do ritmo de renovação celular, aumento da taxa de destruição ou ambos.
 B.1)Hipoplasia Fisiológica: involução do timo a partir da puberdade e a das gônadas no climatério. Na senilidade, ao lado da hipotrofia há hipoplasia de vários tipos celulares.
B.2) Hipoplasia patológica: anemia aplásica (por agentes tóxicos ou infecção), hipoplasia de órgãos linfóides na SIDA ou por uso de corticóides. 
As hipoplasias patológicas são reversíveis, exceto as decorrentes de anomalias congênitas.
 3) Alterações da Diferenciação Celular:
A)Metaplasia: alteração reversível em que um tipo celular adulto é substituído por outro tipo (epitelial ou mesenquimatoso). 
 Ex.: Epitélio estratificado pavimentoso não ceratinizado da boca e esôfago em ceratinizado devido a irritação prolongada.
 Epitélio pseudo-estratificado ciliado em estratificado pavimentoso nos brônquios secundário ao tabagismo.
 metaplasia de tecido conjuntivo para tecido cartilaginoso ou ósseo.
•A metaplasia é também um processo adaptativo que surge em resposta a várias agressões, o tecido metaplásico é mais resistentes.
•A princípio a metaplasia é resultado de irritações persistentes que acabam levando ao surgimento de tecido mais resistente.
•Um tipo particular de metaplasia é a leucoplasia, termo de significado clínico usado para indicar lesões de mucosa bucal, esofágica, uterina,etc. Corresponde a metaplasia de um epitélio escamoso não ceratinizado em ceratinizado com várias camadas de ceratina.
A metaplasia pode ocorrer em células mesenquimatosas, onde fibroblastos podem transformar em osteoblastos produzindo osso.
 A metaplasia é benigna, mas se persistirem as influências que as predispõe induz-se a metaplasia atípica que pode progredir para câncer.
 Quando o estímulo subjacente desaparece, ocorre reversão das alterações metaplásicas. 
4) Alterações do crescimento e da diferenciação celular: 
 
A) Displasia(dys = imperfeito, irregular): quando há proliferação celular e redução ou ausência de diferenciação.
 B) Neoplasias(neo = novo): proliferação celular autônoma, geralmente acompanhada de perda de diferenciação.
5) Outros distúrbios: condições (algumas) de conceituação imprecisa.
A)Agenesia(genesis = formação) anomalia congênita na qual um órgão ou parte dele nãose formam. Ex: agenesia renal, do septo interatial do coração, agenesia do lobo pulmonar.
B)Distrofia: designação de várias doenças degenerativas sistêmicas, genéticas ou não. Ex: distrofia muscular.
C)Ectopia(ektos=fora; hetero=diferente): presença de tecido normal em localização anormal. Ex: parênquima pancreático na mucosa do esôfago.
Elementos de uma Doença
Divisões da Patologia
As doenças têm causa(s) que agem por determinados mecanismos que produzem alterações morfológicas ou moleculares no organismo que produzem manifestações subjetivas (sintomas) ou objetivas (sinais).
•Etiologia: estuda as causas;
•Patogênese: estuda os mecanismos;
•Anatomia patológica: estuda as alterações morfológicas dos tecidos (lesões);
•Fisiopatologia: estuda as alterações funcionais dos órgãos afetados.
Processo Patológico
•Lesão ou Processo Patológico: é o conjunto de alterações morfológicas, moleculares e ou funcionais que surgem nos tecidos após agressões.
•As lesões são caracterizadas por uma sucessão de eventos que começam e evoluem para cura ou para cronicidade.
•Os agentes agressores têm como alvo as macromoléculas responsáveis pelas funções vitais.
•As alterações macroscópicas surgem em conseqüência de modificações na estrutura da membrana, citoesqueleto, outros componentes da célula e do acúmulo de líquido no espaço intercelular.
Agressores
Os agentes agressores podem agir de duas formas:
• direta: inibe enzimas, quebra macromoléculas, exerce ação detergente sobre membranas, etc; 
•ou de forma indireta: a maioria dos casos. Seja por perturbar o fornecimento de oxigênio às células ou interferir com os mecanismos de produção e inativação de radicais livres, seja por desencadear respostas locais ou sistêmicas capazes de causar lesão celular ou tecidual.
• No ultimo caso vê-se que o mecanismo de defesa pode lesar o organismo invadido. Os mecanismos de defesa são destinados a “matar” os invasores vivos. Estes em geral têm células semelhantes às do tecido e o que lesa o invasor vivo lesa as células do invadido.
•Apesar da diversidade de agentes agressores existentes, as variedades de lesões observadas nas doenças não são muito grande. 
•Isto se deve ao fato de os mecanismos de agressão às moléculas serem comuns aos diferentes agentes e as defesas do organismo serem inespecíficas (modo geral) diante de diferentes estímulos.
•Ex.1: agentes que levam a diminuição do ATP que interfere com as bombas eletrolíticas, com o ph e outras funções que culminam com acúmulo de água no intracelular...
•Ex.2: A queimadura, agente químico corrosivo ou uma bactéria que invade o organismo desencadeia uma série de alterações na microcirculação que culmina com a saída de leucócitos do leito vascular para o interstício.
•No exemplo 2 houve uma resposta inflamatória inespecífica com a migração de leucócitos.
•Os leucócitos são células fagocitárias, especializadas em matar microrganismos e fagocitar tecidos lesados para facilitar o reparo tecidual, assim ele pode lesar também o organismo invadido.
•Em toda agressão teremos um componente da ação direta do agressor e outra resultante da ação dos mecanismos de defesa acionados.
Aspectos Cronológicos de uma Doença
Classificação das Lesões
•As agressões ao atingirem o organismo comprometem um tecido ou um órgão, o qual é constituído por:
 células, interstício, circulação sangüínea e linfática e inervação.
•Um ou mais desses componentes podem ser afetados pela agressão ou resposta orgânica. 
•De acordo com o alvo atingido as lesões serão classificadas em: (é mais comum a associação das lesões)
1)Lesões celulares não letais: compatíveis com a recuperação à normalidade após cessada a agressão.
 As agressões podem modificar o metabolismo celular, induzindo ao acúmulo de substâncias intracelulares (degenerações) ou alterar os mecanismos que regulam o crescimento e a diferenciação celular (hipertrofia, hiperplasia...), outras vezes , acumulam-e nas células pigmentos constituindo as pigmentações.
2) Lesões celulares letais: necrose (morte celular seguida de autólise) ou apoptose (morte celular não seguida de autólise). 
•Alterações do Interstício: modificações na substância fundamental amorfa, fibras elásticas e colágenas e reticulares que podem sofrer deposição de substâncias e alterações estruturais.
•Alterações da circulação: aumento (hiperemia) ou diminuição (oligoemia) ou cessação (isquemia) de fluxo sangüíneo para os tecidos; coagulação de sangue no leito vascular (trombose); saída de sangue do leito vascular (hemorragia); substâncias no sangue que não se misturam a ele e causam obstrução vascular (embolia); aumento do líquido intersticial (edema). 
•Alterações na inervação: pouco conhecidas, mas certamente importante devido a função que este tecido exerce.
•Inflamação: lesão mais complexa que envolve todos os componentes teciduais. Caracteriza por alterações da microcirculação e pela migração de células dos vasos para o interstício. É uma lesão secundária às lesões iniciais produzidas por diferentes agentes lesivos
Etiopatogênese das Lesões
•Podem ser exógenas (agentes físicos, químicos e biológicos e os desvios da nutrição) ou endógenas (relacionados ao patrimônio genético, à resposta imunitária e aos fatores emocionais).
•As lesões resutam da interação entre o agente lesivo e as defesas do organismo, ou seja associação de causas endógenas e exógenas.
•As doenças ou lesões de causa desconhecida são chamadas criptogenéticas( cripto = escondido), idiopática (idios = próprio) ou essencial.
•Toda agressão desencadeia respostas adaptativa locais ou sistêmicas destinada a melhorar as condições para escapar da agressão ou eliminá-la. 
•Quando ultrapassa os limites da adaptação torna-se verdadeiro desastre para o indivíduo.
Agentes Lesivos
ANÓXICA - HIPÓXIA: 
• Ausência – redução de suprimento de oxigênio.
•São as causas mais comuns de lesões e doenças,
•Consiste na supressão do fornecimento de oxigênio,
•Supressão deve ser brusca ou total para levar à necrose, 
•Se lenta e gradual leva à degeneração ou hipotrofia. 
AGENTES FÍSICOS:
•Calor: morte imediata por coagulação ou carbonização
• Frio: vasoconstrição, lesando o endotélio vascular
• Trauma: laceração, abrasão, contusão, incisão, perfuração, fratura;
• Eletricidade: eletrólise; altera distribuição iônica nas cel.
• Radiações
•Ondas sonoras (ruído);
•Variações de pressão atmosférica: síndrome de descompressão, efeitos das grandes altitudes;
•AGENTES QUÍMICOS: coagulam, desnaturam as proteínas 
•AGENTES BIOLÓGICOS: vírus, rickettsias, bactérias, protozoários e metazoários: liberação de enzimas proteolíticas, exo e endotoxinas; 
•REAÇÕES INFLAMATÓRIAS  
•REAÇÕES IMUNITÁRIAS: lise por anticorpos após fixação de complemento, efeito citotóxico.
Degenerações
•São lesões reversíveis, ocorrem devido a alterações bioquímicas que resultam em acúmulo de substância no interior da célula (excluindo os depósitos intracelulares de pigmento).
•São classificadas de acordo com a substância acumulada:
 1) Degeneração hidrópica – acúmulo de água e eletrólitos;
 2) Degeneração hialina e mucóide – acúmulo de proteínas;
 3) Esteatose e lipidose – acúmulo de lipídeos;
 4) Glicogenose e mucopolissacaridose – acúmulo de carboidratos.
Degeneração Hidrópica
•Caracteriza-se por acúmulo de água e eletrólitos no interior da célula, tornando-a tumefeita, aumentada de volume.
•É a lesão não letal (reversível) mais comum.
•Sinonímia: Tumefação Turva, degeneração vacuolar, albuminosa, granular.
•Causas e mecanismos: é provocada por distúrbios do metabolismo hidroeletrolítico com retenção de água e eletrólitos nas células.
 Ocorre quando um agente agressor altera o funcionamento das bombas eletrolíticas (dependentes do ATP) responsáveis em manter constantesas concentrações de eletrólitos no interior das células.
•O funcionamento adequado da bomba eletrolítica depende de energia (ATP), da integridade da membrana e do complexo enzimático das bombas.
•Uma agressão pode alterar a bomba eletrolítica quando:
 1- altera produção de ATP;
 2- altera integridade da membrana;
 3- altera a atividade de uma ou mais moléculas que formam a bomba eletrolítica.
•Agentes lesivos: 
 1- Hipóxia; agentes tóxicos que lesam a mitocôndria, inibidores da cadeia respiratória pois reduzem a produção de ATP;
 2- Hipertermia: aumento do consumo de ATP;
 3- Toxinas com atividade de fosfolipase e agressões produtoras de radicais livres que lesam diretamente a membrana;
 4- Substâncias inibidoras da ATPase, como a ouabaína usada no tratamento da IC.
Resultado: retenção de sódio, redução de potássio e aumento da pressão osmótica intracelular com entrada de água no citoplasma e expansão isosmótica da célula.
•Aspectos morfológicos: 1) macroscopicamente, o órgão aumenta de peso e volume, coloração mais pálida por compressão dos capilares pelas células aumentadas de volume diminuindo a quantidade de sangue no órgão.
• À microscopia óptica as células estão tumefeitas e o citoplasma adquire aspecto granuloso e menos basófilo. Em lesões avançadas as células têm pequenos vacúolos de água distribuídos no citoplasma. Às vezes, formam-se grandes vacúolos (aspecto baloniforme). Em algumas células o aspecto mais marcante é a acidofilia.
 Degeneração Hialina
•Material acumulado é protéico; Hyalinos = vítreo;
•O excesso de proteínas no interior das células é morfologicamente visível em cortes histológicos, aparecendo na forma de gotículas ou massa eosinofílica (róseo), vítreo, homogêneo no citoplasma.
Surge em conseqüência da:
• síntese excessiva, 
•da absorção 
•ou defeitos no transporte celular, 
 Ou seja: ♦condensação de filamentos intermediários e proteínas que acumulam no interior da célula;
♦outros por acúmulo de material de origem virótica;
♦algumas vezes o que se descreve como degeneração hialina são corpos apoptóticos; 
♦por último em alguns casos o material hialino é constituído por proteínas endocitadas.
•Exemplos: ♦ Na proteinúria prolongada, ocorre reabsorção de proteínas que formam gotículas nas células proximais dos túbulos renais.
 ♦ Nos plasmócitos pode haver acúmulo de imunoglobulinas no retículo endoplasmático durante inflamações agudas (salmonelose) ou crônicas (leishmaniose tegumentar e osteomielite); este acúmulo leva à formação de estruturas intracitoplasmáticas conhecidas como corpúsculos de Russel;
 ♦ Inclusões virais nos hepatócitos na hepatite viral;
 ♦ Outro exemplo é a presença dos corpúsculos de Mallory (massa de filamentos intermediários alterados) nos hepatócitos de alcoólatras crônicos.
Glicogenoses
•Doenças genéticas caracterizada pelo acúmulo de glicogênio nas células do fígado, rins, músculos esqueléticos e coração.
•A causa básica é a deficiência de enzimas que atuam no processo de sua degradação.
•Dependendo da doença os depósitos podem ser intralisossômico ou no citosol.
•Exemplo: Doença de Von Gierke – deficiência de Glicose fosfatase,
 Doença de Pompe – deficiência generalizada de alfa 1,4 glicosidase; entre outras.
Mucopolissacaridoses
•Doença metabólica caracterizada por depósitos anormais de poliglicanos ou proteoglicanos;
•Resultam de deficiências enzimáticas;
•Caracterizam pelo acúmulo intralisossômico;
•Anormalidades esqueléticas, nas artérias, nas valvas cardíacas, retardo mental e opacificação da córnea estão presentes.
•Exemplos: Síndrome de Hurler ( retardo mental, defeitos esqueléticos, córnea opaca, morte antes de 10 anos); Síndrome de Sanfilippo, Síndrome de Mórquio, entre outras.
Esteatose Hepática
•Sinonímia: degeneração, infiltração ou metamorfose gordurosa.
•É a deposição de gorduras neutras (mono, di ou triglicérides) no citoplasma de células que normalmente não as armazenam.
•A lesão é comum no fígado, miocárdio e epitélio tubular renal. Também em pâncreas, e músculo esquelético.
Etiologia e Patogênese
•Causas: agentes tóxicos, hipóxia, alterações na dieta e distúrbios metabólicos de origem genética.
•Mecanismo: a lesão aparece quando um agente interfere com o metabolismo lipídico da célula, aumentando sua síntese ou dificultando sua utilização, transporte ou excreção; raramente decorre da captação de triglicérides do meio extracelular (nefrose lipoídica).
•A lesão é mais bem estudada no fígado.
Fisiologia: 
•hepatócitos retiram triglicérides e ácidos graxos da circulação provenientes da absorção intestinal e lipólise;
•Os ácidos graxos são usados para: a) produção de colesterol e seus ésteres, b) síntese de lipídeos complexos ( fosfolípedes e esfingolipídeos) ou de glicerídeo (mono, di, triglicerídeos), c) gerar energia e formação de corpos cetônicos.
•Os glicerídeos absorvidos ou sintetizados no REL dos hepatócitos são transportados em vesículas até o Complexo de Golgi, onde serão conjugados com apoproteína para formar lipoproteínas.
•Os agentes lesivos causam esteatose por interferirem nos diferentes passos do metabolismo lipídico, como: a) aumento da síntese de lipídeos por maior aporte de ácidos graxos decorrentes de lipólise, ingestão excessiva; b) redução na utilização dos triglicérides ou de ácidos graxos para a síntese de lipídeos mais complexos por falta de ATP; 3) menor formação de lipoproteínas por deficiência na síntese de apoproteínas; 4) distúrbios no deslocamento e fusão das vesículas que contém as lipoproteínas.
•Na hipóxia (anemia, ICC, insuf. Respiratória) há redução da síntese de ATP. Com isso há esteatose em boa parte devido ao aumento da síntese de ácidos graxos a partir do excesso de acetil CoA, cuja oxidação no ciclo de Krebs está diminuída.
•Na desnutrição proteíco-calórica: a) a carência de proteínas leva à deficiência de apoproteína reduzindo assim a formação de lipoproteínas e a excreção dos triglicérides; 
 b) ingestão calórica deficiente causa mobilização de lipídeos do tecido adiposo, aumentando o aporte de ácidos graxos para o fígado.
•Agentes tóxicos como o CCl4 lesam o retículo endoplasmático rugoso reduzindo a síntese de lipoproteínas.
•OBS.: A falta de proteínas pode levar a esteatose mas isso não é regra. Desnutrição proteíco-calórica em adulto não induz esteatose como ocorre na criança.
•O alcoolismo crônico é a causa mais freqüente de esteatose hepática. 
•O etanol é oxidado a aldeído acético e acetil CoA , o excesso de Acetil CoA favorece a síntese de ácidos graxos que somados aos da circulação originam triglicérides que se acumulam nas células. O acúmulo de triglicérides é agravado porque o transporte de lipoproteínas na célula está comprometido por ação do acetaldeído.
•A esteatose pelo etanol (que pode ocorrer independente do estado nutricional) pode ser agravada pela desnutrição que freqüentemente acompanha o alcoolismo crônico.
•Algumas formas de esteatose têm mecanismos obscuros, é o caso da esteatose da gravidez e a Síndrome de Reye.
•A gênese da esteatose em outros órgãos também é pouco clara.
Aspecto Morfológico
•O fígado fica aumentado de volume e peso, consistência diminuída, bordas arredondadas e coloração amarelada.
•Ao microscópio óptico, a esteatose é característica: há depósito de triglicérides em pequenas vesículas revestido por membranas, os lipossomos. Estas vesículas podem se unir e formar glóbulos cada vez maiores.
•Os hepatócitos apresentam um grande vacúolo de gordura no citoplasma que desloca o núcleo para a periferia da célula com aspecto de adipócito (esteatose macrovesicular). Este aspecto dá à célula a aparência de “anel de bacharel”.
Esta é a forma clássica.
•Em outras situações, o núcleo permanece no centro e a gordura se distribui pela periferia (esteatose microvesicular).Este aspecto aparece por exemplo na esteatose aguda da gravidez e síndrome de Reye.
•Em outros órgãos há o depósito de gordura no citoplasma mas raramente há grande deformação da célula.
Evolução/Conseqüências
•É uma lesão reversível, uma vez retirado o agente lesivo a esteatose se reduz e desaparece em poucos dias. 
•Apesar disto, nas agressões mais graves pode evoluir para morte celular.
•Os hepatócitos repletos de gordura (cistos gordurosos) podem se romper e ativar uma resposta inflamatória com presença de células gigantes.
•Pode haver embolia gordurosa a partir de ruptura dos cistos gordurosos na circulação (pp após trauma);
•Manifestações de insuficiência hepática pode estar presente em alguns casos;
•No etilismo crônico, a esteatose pode evoluir para cirrose.
Lipidoses
São acúmulos intracelulares de lipídios outros que não os triglicérides: colesterol e seus ésteres, esfingolipídeos e gangliosídeos (os dois últimos aparecem em doenças metabólicas e são raros).
1) Depósitos de colesterol: depósitos de colesterol em artérias (aterosclerose), na pele (xantomas) e em sítios de inflamação crônica.
•Na aterosclerose, há deposição de colesterol na íntima de artérias de grande e médio calibre, interior de macrófagos e de células musculares lisas.
•Macroscopicamente, os depósitos são vistos como placas amareladas e amolecidas na íntima.
•Microscopicamente, os macrófagos e as células musculares lisas aparecem tumefeitos, com vacúolos cheios de colesterol com aspecto espumoso (células espumosas).
•Quando há rompimento das células espumosas, o colesterol passa para o interstício formando cristais. Há proliferação de tecido conjuntivo, calcificação que acompanham a deposição de colesterol nas artérias, constituindo a doença aterosclerose.
•Xantomas: são lesões encontradas na pele sob a forma de nódulos ou placas de cor amarelada.
•Microscopicamente, são formados por macrófagos carregados de colesterol, com aspecto espumoso.
•Xantomas aparecem geralmente em condições de hipercolesterolemia, porém eventualmente não se relacionam com os níveis séricos de colesterol.
2) Esfingolipidoses: doenças de armazenamento de esfingolipídeos e seus produtos devido à falta ou deficiência de enzimas lisossômicas. São doenças genéticas, algumas mais freqüentes em determinados grupos raciais (p.e. judeus) outras sem preferência por grupos étnicos.
•As lesões são sistêmicas e podem ser mais graves em alguns órgãos: nos macrófagos do fígado e do baço na doença de Gaucher; nos neurônios do SNC na doença de Fabry, na doença de Niemann Pick e na doença de Tay-Sachs.
•À microscopia eletrônica os depósitos são encontrados nos lisossomos como estrutura em impressão digital ou linhas em espiral concêntrica em seu interior.
Alterações do Interstício
•O interstício ou matriz extracelular é constituído por uma rede complexa de macromoléculas que preenchem os espaços intercelulares.
•No interstício circula o líquido tecidual que banha as células. Este líquido provém da microcirculação e após banhar as células retorna à microcirculação ou vasos linfáticos.
•As macromoléculas do interstício podem estar estruturadas em fibras colágenas, reticulares e elásticas ou sob a forma de um complexo amorfo denominado substância fundamental amorfa.
•As macromoléculas são: 1) proteínas que formam fibras (colágenas, reticulares e elásticas); 2) proteínas de aderência que aderem as células ao interstício e 3) poliglicanos (polissacarídeo) formadores de um gel hidratado, a substância fundamental, na qual as proteínas fibrosas estão imersas.
•Os componentes do interstício são sintetizados e excretados por fibroblastos, condroblastos e osteoblastos nos tecidos conjuntivos, cartilaginoso e ósseo.
Transformação do Interstício
•São alterações complexas dos componentes do interstício.
1) Transformação hialina ou hialinose: depósito hialino no interstício formado por proteínas do plasma que exsudam e depositam no interstício. Na hialinização as fibras colágenas e a substância fundamental se tornam acidófilas.
•Exemplo: depósito hialino na íntima das pequenas artérias e arteríolas na hipertensão arterial. 
 No quelóide, cicatriz hipertrófica as fibras colágenas ficam tumefeitas e mais espessas, homogêneas perdendo o aspecto fibrilar normal.
2) Transformação Mucóide: por aumento da substância fundamental. Há dissociação das fibras colágenas que ficam dispersas dando o aspecto de tecido mucoso. Ocorre na doença reumática por ação de anticorpos ou de imunocomplexos. 
•No hipotireoidismo o tecido conjuntivo da derme sofre transformação mucóide (mixedema).
3) Transformação Fibrinóide: alteração caracterizada por material acidófilo semelhante a depósito de fibrina. 
 Na hipertensão arterial maligna ocorre transformação fibrinóide da parede vascular, as células musculares morrem por anóxia e a fibrina é parcialmente digerida pela plasmina, misturando-se a células necróticas para formar o material fibrinóide.
 Na doenças por imunocomplexos, estes ativam o sistema complemento que atraem os PMN (polimorfonucleares) e aumenta a permeabilidade vascular. Há exsudação de fibrina e os PMN após fagocitarem os imunocomplexos liberam material dos grânulos contendo proteases que digerem o interstício. Componentes do interstício parcialmente digerido misturam-se a fibrina e forma o material fibrinóide.
 
 Na úlcera péptica, há necrose das células epiteliais por ação da secreção clorido-péptica, os restos necróticos se misturam com a fibrina e passam a constituir o material fibrinóide.
Amiloidose
•Representa um grupo de doenças que têm em comum a deposição no interstício de material protéico fibrilar, a substância amilóide.
•A substância cora-se macroscopicamente em azul ou violeta após tratamento com lugol.
•A deposição é lenta e assintomática. Sintomas aparecem após grandes acúmulos.
•As principais repercussões são síndromes renais ou hepáticas e arritmias cardíacas.
•O depósito amilóide é representado por material amorfo e acidófilo que deposita no interstício, comprimindo e hipotrofiando as células.
•A diferenciação entre depósito amilóide e alteração fibrinóide ou hialinose é feita pelo emprego de métodos especiais de coloração, o vermelho congo. 
•O material amilóide é constituído pela proteína amilóide (90%) e pela glicoproteína.
•Patogênese: complexa e mal conhecida. Há um estímulo para a produção de um precursor que após modificações se acumula em um órgão (amiloidose localizada) ou vai para a circulação e se deposita em diversos locais (amiloidose sistêmica).
•A amiloidose pode ser primária ou idiopática (sem causa conhecida) , ou secundária (provocada por alguma doença).
•Exemplo: Amiloidose secundária a inflamações: acompanha inflamações crônicas como tuberculose, sífilis terciária, artrite reumatóide;
•Amiloidose senil: ocorre no coração, onde os depósitos amilóides aparecem depois da sétima década de vida, ou no cérebro (doença de Alzheimer).