Resposta Imune a Microrganismos Intracelulares

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Imunologia (Aula 10) – Transcrição
Imunidade a mos intracelulares
Principalmente, o 3º sinal vai ser o mais importante pra coordenar toda resposta.
Relembrando...
O primeiro sinal é a apresentação de antígeno na qual a APC vai apresentar o ag acoplado à molécula de MHC classe I ou II ao TCR da cél T.
O segundo sinal é a coestimulação. A família B7 expressa pela APC vai se ligar ao CD28 na cél T.
O terceiro sinal é o mais importante, porque o segundo e o primeiro vão ser responsáveis pela ativação da célula T, mas o terceiro vai ser responsável pela diferenciação. A APC vai perceber o ambiente, perceber o antígeno e dependendo deste, ela vai secretar citocinas que vão direcionar o fenótipo da cél T pra aquele ag.
Esse mos intracels podem ser intravesicular (vivem, sobreviem e se replicam dentro de vesículas, provavelmente a vesícula que formou quando houve a fagocitose – fagossomo. Essas bacs e alguns protozoários têm mecanismo de escape, de alguma forma impedem a fusão do fagossomo com o lisossomo) ou intracitoplasmático (vírus; precisa da maquinaria da cél hospedeira pra estar replicando e sobrevivendo). 
As céls envolvidas nesse tipo de resposta são neutrófilos, mas principalmente MACRÓFAGOS E CÉLS NK, na imunidade inata. Cél NK é capaz de matar a cél infectada, ela n mata o patógeno, ela vai matar diretamente a cél que tá infectada pelo patógeno, quanto aos macrófagos, através da ativação dele, vai matar o patógeno. 
Quanto a imunidade adaptativa, a gente tem as céls T e B sendo muito importantes. Em certo momento, as céls T vão ser mais importantes que a B.
No início, é a imunidade inata que tenta controlar a infecção. Neutrófilos em baixa qtdade e macrófagos vão, inicialmente, tentar combater a infecção. Macrófagos produzem IL-12 pra ativar céls NK, as céls NK, por sua vez, produzem INF-gama que ativam macrófagos. A importância de ativar macrófagos é que os mos intracels têm preferência em infectar macrófagos, até pq são os macrófagos que vão tentar fagocitar, vão tentar digerí-los, só que com mecanismos de escape diversos, a cél não vai conseguir com êxito, a princípio. Só que a gente sabe que as bacs, os vírus, os protozoários e outros seres acabam se replicando numa velocidade muito maior do que o controle da imunidade inata, sendo necessário assim, a gente recrutar céls da imunidade adaptativa. Com isso, após uma semana, caso o patógeno não seja erradicado, a gente vai precisar da contribuição das céls T e B em alguns casos.
Além de fagócito, macrófago também é APC. Como APCs, eles vão produzir IL-12 pra diferenciar uma cél Th0 em Th1, que é o principal fenótipo nesse tipo de resposta. Produz IL-12 que também acaba ativando céls NK. Estas, quando ativadas, produzem INF-gama que vai ativar os macrófagos. Esses macrófagos vão estar matando o patógeno através de estresse oxidativo, espécies reativas de O2 e NO. 
Cél NK é importante ativar porque ela vai estar lisando céls infectadas e vai estar produzindo citocinas. O INF-gama é muito importante pros macrófagos e como a maioria dos mos intracels têm preferência por infectar macrófagos, elas vão ser importantes para ativar essa cél, pra que produza espécies reativas de O2, NO e outros radicais livres pra matar o patógeno que, de alguma forma escapou da ação da própria cél. 
A gente tem funções principais, a imunidade antiviral que mais pra frente a gente vai ver e a vigilância tumoral. E ela tem essa citotoxicidade, essa capacidade de lisar céls infectadas pq expressa dois tipos de receptores: KIR e KAR. Se uma molécula se ligar ao KIR ou ao KAR é a mesma transcrição de sinal, só que uma é pra inibir e outra é pra ativar. O reconhecimento de proteínas do choque térmico na superfície da cél infectada, porque uma cél infectada com mos intracels ela acaba expressando na superfície altos níveis de ptn do choque térmico, que vai ser reconhecido pelo KAR. Quando, por exemplo, uma cél está infectada com vírus, é interessante ela expressar MHC de classe I pra que possa ativar a cél TCD8, só que os vírus têm um mecanismo de escape, como todo outro mo, que acaba diminuindo a expressão de MHC classe I. Ou seja, a cél deveria estar expressando, só que um dos mecanismos de escape dos vírus é diminuir a expressão dessa molécula. Se diminui a expressão dessa molécula, o receptor KIR sente. Então, ele não vai se ligar a esse MHC de classe I em alta quantidade, acaba que o KAR sobressai, se tiver, por exemplo a mesma quantidade e se o vírus não conseguir, por exemplo, uma cél normal que expressa muito MHC de classe I vai se ligar ao KIR. O KIR quando se liga se sobressai ao KAR, ele tem maior preferência pelo KIR, inibindo, portanto, a citotoxicidade da cél NK.
KAR: remete à ativação. Sinal positivo. Ativado pelo reconhecimento de ptns do choque térmico nas céls infectadas com mos intracéls. 
KIR: remete à inibição. Sinal negativo.
Normalmente, as céls expressam MHC de classe I. Expressando MHC de classe I, a cél vai se ligar ao KIR que vai impedir com que a célula NK saia matando a cél, porque ela não tá infectada. O vírus vai fazer com que a célula passe a expressar menos MHC de classe I, gerando menos ligação com KIR. 
No choque térmico, as ligações com o KAR se sobrepõe porque as ligações com o KIR estão sofrendo interferência do mos. 
KAR e KIR estão expressos na cél NK. Vai ter que existir um receptor nessa cél pra que ela não saia matando qualquer cél, mas só as que tiverem infectadas. Uma cél infectada passa a expressar altos níveis de proteína do choque térmico, é uma maneira de mostra às céls da imunidade no geral que ela está infectada. As proteínas de choque térmico se ligam ao KAR, aí a gente tem que as céls expressam muito MHC de classe I que iriam se ligar ao KIR. Por exemplo, uma cél normal expressa 10 MHC I que vão se ligar à 10 KIR. Vai ocorrer uma diminuição dessa expressão quando a cél estiver infectada. Em vez de expressar 10, eu vou expressar 3. Esse é um mecanismo de escape do vírus, porque se ele passasse a expressar mais MHC I, o TCD8 iria identificar e produzir perforinas e granzimas que destruiriam a célula em que ele está. Por isso, ele faz com que a cél expresse menos MHC I pra que ele fique menos visível pra cél TCD8. Aí, a baixa expressão de MHC I vai fazer com que o sinal positivo (KAR) se sobressaia. Se ligando muito KAR, a cél vai começar a ser citotóxica pra outra. Se ligar mais KIR, vai inibir. Precisa ter o aumento de proteínas de choque térmico ligadas ao KAR e diminuição de moléculas MHC I se ligando ao KIR pra que haja a ativação da resposta das céls NK.
A cél TCD8 é muito mais agressiva que a NK. 
Resposta adaptativa a mos intracels
Os macrófagos produzem IL-12 que também vai ativar céls NK, mas ela vai ser responsável por diferenciar Th0 em Th1. Essa Th1 que foi diferenciada através da IL-12 vai produzir IL-2 e INF-gama. Esse INF-gama vai ativar mais macrófagos. E essa Th1 vai estar muito mais implicada na resposta contra mos intervesiculares (bacs e prots, por ex). Essas bacs e prots estão dentro de vesículas, dentro de macrófagos, então, esse Th1 que tá produzindo IL-2 e, principalmente, INF-gama vai ativar os macrófagos que vai acabar produzindo espécies reativas de O2 e NO fazendo com que esse mos que estão dentro de vesículas acabem morrendo. Temos tbm essa IL-12 diferenciando essa cél TCD8 em CTL (linfócito T citotóxico) que vai ser muito importante contra mos intracitoplasmáticos, principalmente, vírus. Vai atuar nas céls infectadas com vírus através da secreção de perforinas e granzimas. Não é interessante pra bacs e prots estarem no citoplasma, porque ali tem receptores que reconheceriam eles e iniciariam toda uma resposta, então é muito interessante pra eles ficarem isolados dos mecanismos de ação da cél. Enqto que os vírus não têm pra onde correr, pq precisa da maquinaria da cél pra se replicar.
A gente falou muito do INF-gama. Então, é a principal citocina envolvida na resposta contra mos intracels, pq vai ativar macrófagos e os macrófagos que são as céls mais infectadas poresses patógenos. O INF é secretado por outras céls como, por ex, Th1, NK, eles vão interagir com o receptor no macrófago, vai desencadear um sinal em cascata e vai acabar produzindo espécies reativas de O2 e NO que são extremamente letais pro mos. Essas céls qdo reconhece o INF e começa a produzir, tbm começa a produzir citocinas, produz o TNF-alfa, por ex, que vai agir nele mesmo, aumentando o poder microbicida.
Muitas vezes, nem a imunidade adaptativa consegue erradicar os patógenos, pq ele replica muito rapidamente, ele persiste. O sistema imune então resolve isolar ele: granuloma (queloide). Hipersensibilidade do tipo tardio. 
Vírus:
Mesmas céls implicadas, porém com algumas diferenças mínimas. Os vírus tbm são intracels, mas são intracitoplasmáticos. Intracels obrigatórios. Envelope dificulta os mecanismos de ação do sistema imune. Independentemente do tipo, tem a mesma resposta inata.
Aqui a gente tem um vírus infectando a célula alvo, quando ele infecta, durante a replicação viral há replicação de INF-alfa e beta. Esse alfa e beta causam um estado chamado antiviral em outras céls. Esse estado antiviral é justamente pra que essa cél impeça a replicação viral. Esse estado antiviral é a redução da síntese proteica da própria cél. Como vírus depende da maquinaria da cél, ele tbm não replica se a síntese for diminuída. O INF-alfa também vai ativar céls NK, ela vai ser responsável pela citotoxicidade na cél infectada porque vai secretar granzimas e perforinas. Nesse caso, a gente não tem ADCC que é a de anticorpo. Essa cél NK vai produzir INF.
A gente tem tbm INF alfa e beta ativando cél dendrítica que vai produzir IL-12 e juntamente com INF alfa e beta vai ativar tbm céls NK. São 3 vias. INF alfa e beta vai causar estado antiviral nas céls, impedindo que os vírus se repliquem. Ativação de céls NK, produz INF e ativa a cél dendrítica que vai produzir IL-12 + INF-alfa e beta e vai ativar NK que vai produzir INF-gama que vai ativar macrófagos que vão ser capazes de matar os vírus através da secreção de espécies reativas de O2 e NO.
Citopáticos: capazes de ocasionar mudanças na cél infectada, seja de volume, textura, na expressão de diferentes marcadores extracels... então acaba que as céls ficam visíveis aos mecanismos da imunidade no geral. 
Latentes: alguns vírus têm a capacidade de ficar inerte dentro da células. Em algum determinado momento eles vão se reativar (replicação).
Principal arma contra vírus que causam infecções agudas: anticorpo. Quando tem infecções agudas, os vírus estão sendo liberados para o meio externo, tendo mais facilidade de serem reconhecidos e atacados pelos anticorpos. 
Principal arma contra vírus que causam infecções crônicas: células T. Nas infecções crônicas, os vírus ficam no meio intracelular e aí são as células T as mais responsáveis pela sua erradicação.
Vírus que causam infecção aguda: cél Th1 vai produzir IL-2 e INF-gama que ativa macrófagos que produzem IL-12 ativando céls NK, essa cél NK também produz INF que vai ativar macrófagos. Só que no caso de vírus a gente tem uma maior importância das céls CTL e no caso de quando for um vírus que causa infecção aguda, de céls B que produzam anticorpos.
A gente tem aqui o Th1 que vai produzir IL-2 que vai ajudar a diferenciar uma cél TCD8 que está sendo ativada em CTL. A CTL no caso, sofre expansão clonal, proliferação, e, portanto, ela tá em maior número que cél NK. Então, por isso, que o vírus prefere na cél infectada expressar menos MHC pra ficar menos visível à ação do CTL, pq o CTL tá em maior qtdade e vai ser mais agressivo por isso. O CTL vai secretar mais perforinas e granzimas e vai acabar matando a cél infectada. 
Mas na resposta adaptativa contra o vírus que causa infecção aguda, como a principal arma é o anticorpo, a gente tem a maior importância de céls B que estão interagindo com Th1. Estas, ao produzir INF-gama, favorecem a produção de IgG1 e IgG3. 
Aqui a gente, só pra lembrar, a gente tem a cél B, a cél T sendo ativada por uma cél dendrítica. A cél B depende da ativação da cél T, essa cél T depende da ativação de uma APC. Ou seja, APC vai ativar cél T que vai interagir com cél B produzindo muitas vezes anticorpos de melhor qualidade. Lembrando um pouquinho da interação. Aqui, a gente tem receptores da cél B que são o BCR. A gente vê que se liga ao antígeno, a cél B vai fagocitar o antígeno, digerí-lo e este vai acabar se ligando à molécula de MHC II e essa cél B vai expressar esse MHC II acoplado ao peptídeo. Céls B, macrófagos e dendríticas podem ser APCs. A cél B vai apresentar ags a uma cél T que já foi ativada, portanto, vai conseguir produzir citocinas específicas pro seu fenótipo. 
A cél Th1 ao secretar citocinas vai induzir a produção de IgG1 e 3 na cél B e isso vai ser importante pra estar atuando contra os vírus que causam infecção aguda. Neutralização: patógeno revestido por anticorpo pra impedir que o patógeno interaja com uma cél nossa e cause infecção. Opsonização: anticorpos se ligam ao patógeno pra aumentar a chance de fagocitose. Ativação de complemento: acs se ligam ao patógeno e acabam iniciando uma série de reações das proteínas do complemento. 
Agora, a gente vai falar da preferência da cél mais implicada no caso de vírus que causam infecções crônicas. Relembrando, temos a cél Th1, produzindo INF-gama e IL-2. O INF vai ativar macrófagos, esses vão produzir IL-12 que vão ativar NK. Essas Nk vão produzir INF-gama que vão ativar macrófagos. Aí, a gente tem a outra via que é a cél B.
A cél T ao interagir com B e produzir INF-gama, vai favorecer com que haja produção de IgG1 e 3, levando à expansão clonal. 
Quanto aos mos intracels a gente só tem resposta do fenótipo Th1.
A via principal é a ativação e diferenciação de um linfócito TCD8 em um CTL, que através da secreção de perforinas e granzimas vai matar as céls infectadas. As perforinas vão formar poros, permitindo que as granzimas entrem na cél e desencadeiem a apoptose. 
Fatores internos que podem interferir com a resposta de mos intracelulares: Obesidade, drogas ilícitas, fumo, depressão. Estes fatores interferem, pq muitos hormônios estão desbalanceados durante esses episódios.