BETA LACTAMICOS

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CINTHIA PEREIRA DE ANDRADE
4P ODONTOLOGIA 2016.2
 ANTIBIOTICOS I BETA-LACTAMICOS
 Devido a bacteria induzir resitencia o antib fica sensivel aquela bact e dai não faz mais efeito sobre ela! TRATAMENTO IDEAL: NÃO EXISTE! GERALMENTE É UM CONJUNTO DE ANTIB PARA TENTAR DIMINUIR OS EFEITOS COLATERAIS, DIMINUIR A RESISTENCIA E AUMENTAR O ESPECTRO DE AÇÃO DAS BACTERIAS.
 As bact são diferenciadas, temos as bact quem causam pneumonia, tuberculose, infeccão do trato urinario, intoxicação alimentar.. Por isso que é tão dificil a sobrevida de um paciente após infecção hospitalar porque as bact são muito resistentes a septicemia. 
 A classe dos beta-lactamicos, com certeza, é a mais importante por mais que seja uma classe que induz muita resisencia, é ainda a classe mais utilizada!
BACTERIAS
 São seres procarioticos tem apenas uma celula. Tem material genetico apenas envolvido em um capsideo! Um grama de solo tem mais de 400 milhões de bacterias! Elas são patogenas, mas nem sempre. Elas habitam naturalmente o nosso organismo e a gente precisa delas! Quando um antib de amplo espectro vai la e destroi varias bact (inclusive as beneficas) a gente acaba prejudicando tambem o nosso sistema imune, alterando nossa flora normal.
COLORAÇÃO DE GRAM (indica a diferente composição da parede celular)
 As bact gram + tem parede celular mais simples = menos patogenica porque é mais facil de o antibiotico penetrar e ocorrer sua ação farmacologica. São menos patogenicas, maos com a excessão do SAFILOCOCCUS AUREUS > MT PATOG. MT RESISTENTE! PNEUMONIA, SEPTICEMIA.
 As bact gram - tem parede celular mais complexa = induz mais resistencia porque vai ser mais dificil o antib penetrar.
- O principal constituinte da parede celular bacteriana é a parede de POLIPEPTIDEOGLICANO que é uma camada de prot e polissacarideos. A cadeia de polipeptideoglicano nas gram + é uma cadeia grande e uma membrana interna, já as gram neg é fininha e tem uma memb interna e uma EXTERNA (contem varios poros, varias enzimas que liberam toxinas que causam febre, dando a patogenicidade das bact). COM ISSO AS BACT GRAM – SÃO MAIS PATOGENICAS! Devido a isso, as bact são divididas e os tratamentos tb são divididos, ou seja, alguns antib combatem + outros – etc… Na microbiologia, o que mais se tenta fazer são antib para combater mais as gram negativas porque são mais patogenicas! 
 Muitas bact estão no nosso organismo, são nossa flora normal. Mas se essas quantidades se elevarem ai é que temos infecção bacteriana.
PNEUMONIA CAUSADA POR AUREUS, PENEUMONIAE, PSEUDOMONAS AERUGINOSA, ETC.
TRATAMENTO DA PNEUMONIA é um trat em conjunto de antibioticos!
 GRAM – são principalmente as ENTEROBACTERIAS que são as bact do trato digestorio!
Curiosidade: As gram – (enterobac) são mais anaerobias porque no trato GI não tem uma concentração mt boa de oxig então essas bact são patogenicas na ausencia de oxigenio. EX: Salmonella, Shigella, Escherichia Coli (bact do DNA recombinante)…
MECANISMO DE AÇÃO
 Os mecanismos de ação são varios! Mas vamos estudar os inibidores da sintese da parede celular (aula de hj penicilinas), os que vão inibir a sintese de prot com os macrolideos e aminoglicosideos e a sintese de prot com as quinolonas.
 Os fármacos agem no cromossomo bact que é dividido em duas subunidades: 50 e 30 onde tem a codificação da prot e a formação da cadeia peptidica. O cromoss humano é 40 e 60 por isso os antib não agem nas nossas enzimas o que é muito bom e reduz os efeitos colaterais!! Alguns vão agir inibindo a sintese de prot e ai não tem crescimento bacteriano. Não mata a bact, mas se ele não cresce e n se multiplica ela não pe mais patogenica! Tem duas classes de farmacos: os que matam (BACTERICIDAS) e os que inibem o crescimento (BACTERIOSTATICOS).
Nessa aula os antib são todos bactericidas e na prox aula são os bacteriostaticos! 
 SULFAS: tratamento de 1ª escolha da malaria, toxoplasmose.
SULFAS: INIBEM A SINTESE DO AC FOLICO QUE VAI DAR ORIGEM AS PURINAS QUE DÃO ORIGEM AO DNA E RNA, LOGO AS SULFAS INIBEM A SINTESE DE DNA E RNA! SÃO BACTERICIDAS OU BACTERIOSTATICOS DEPENDENDO DA CONCENTRAÇÃO. 
BETA-LACTÂMICOS 
 São as penilicinas, cefalosporinas, monobactamicos e carbapenens. Todos esses farmacos inibem a sintese da parede celular bacteriana. A função da parede celular é proteger o material genetico porque da uma permeabilidade a ions, flexibilidade, resistencia, rididez e controle osmotico (quant de agua/nutrientes que entra e sai). Se eu quebro tudo isso não resta nada da bacteria e ela morre, por isso que esses farmacos são bactericidas! 
 Parede de gram negativa tem memb interna + polipeptideoglicano + MEMB EXTERNA!
 Parade de gram positiva tem memb interna + polipeptideoglicano grossa! 
Então esse mecanismo de ação é melhor explicado em gram negativa, tb sempre pra positiva, mas se aplica mais a negativa! 
 A memb externa tem poros mais especificos para alguns antib, especialmente os CARBAPENENS. O QUE ACONTECE?
 Um antib se liga nesse poro (tem permeabilidade, tem seletividade) e consegue penetrar minha bacteria. Penetrando a bact ele encontra receptores que são especificos para esse grupo farmacologico (beta-lactamicos). Ao se ligar nesses receptores, eles (penicilinas) tem função de inibir enzimas transpepitidases importantes para a sintese de peptideoglicanos que é o principal constituinte celular da parece bacteriana. As penicilinas vão inibir essa sintese no momento em que se ligam ao receptor. Se não tem essa parede, não tem controle osmotico, nao tem rigidez, não tem flexibilidade e n tem proteção. Se não tem peptideoglicano, acaba formando um poro na memb e por ele entra agua, porque não tem controle osmotico, ai a celula incha e aumenta de tamanho ate que quebra, lisa! 
 NOME DO RECEPTOR DOS BETA-LACTAMICOS = RECEPTOR DE LIG DE PENICILINA
PRINCIPAL SLIDE DA AULA É O DE MECANISMO DE RESISTENCIA! Porque que eu tenho superbacterias ou superinfecções? Porque as bact se tornam resistentes. 
MECANISMO 1: Destruição dos antibióticos pelas beta-lactamases! O principal mecanismo é que algumas bact tem a capacidade de produzir enzimas que reconhecem um antib devido a um primeiro contato que já existiu, se ligam nele assim que ele entra na celula e quebra/degrada o antib, logo o antibiotico não tem ação farmacologica. No caso dos beta-lactamicos, chamamos essas enzimas que se ligam ao antib de beta-lactamases e elas ficam no espaço periplasmatico. 
MECANISMO 2: Diminuição da afinidade dos PBP pelos antibióticos! As bacterias podem construir enzimas que levam a mudanças conformacionais/estruturais/geneticas desse sitio de ligação das penicilinas, então obviamente a penicilina não vai mais reconhecer esse receptor e não se liga! Se ela não se ligar, ela não impede a sintese de peptideoglicano, não tem ação!
LIGAÇÃO ENTRE FARMACO E RECEPTOR = CHAVE/FECHADURA!
MECANISMO 3: Diminuição da permeabilidade na membrana, dificultando a entrada do antibiótico! Diminuição da permeabilidade já dificulta a entrada! Se mudou a permeabilidade da membrana externa/interna foi devido a produção de enzimas que dificultaram essa ligação do antib com os receptores. Se o antib não se liga aos receptores, não tem como haver ação farmacologica.
MECANISMO 4: Efluxo do antibiótico! As bacterias tb são danadas e produzem enzimas que colocam o antib para fora assim que eles entram na celula e não da tempo dele se ligar, não havendo ação farmacologica. EFLUXO OCORRE PRINCIPALMENTE EM GRAM NEGATIVAS!
- Para que uma bact induza a resistencia é como nossa carga imune. Ela faz com que a bact se adeque ao antib fazendo com que ela não sofra mais seus efeitos!
INDICAÇÕES AS PENICILINAS: O primeiro antib surgiu em 1928.
 Para todas as infecções! Infecção generalizada, meningite, pneumonia, sífilis, gonorréira, otite, febre reumpatica, enfim.. todas. O uso das penicilinas tem diminuido porqueinduz muita resistencia, mas ainda assim é o grupo farmacologico mais utilizado porque engloba toda gama de infecções. 
ESTRUTURA DAS PENICILINAS
 São beta-lactamicos porque tem um anel beta-lactamico. Esse anel da a estrutura/função a penicilina. Ele é o principio ativo da penicilina. Se esse anel é degradado a penicilina perde a ação farmacologica. Aquelas beta-lactamases já mencionadas obviamente vão degradar esse anel. O pH acido do estomago degrada o anel, entao a via oral não é adequada para as penicilinas. Então foi adicionada uma cadeia lateral para proteção para o anel contra a acidez. = modificação farmacocinetica!
PENICILINA G NÃO É ADMINISTRADA ORAL!
PENICILINA V JÁ FOI UMA MODIFICAÇÃO NO ANEL AROMATICO QUE POSSIBILITOU A ADM ORAL.
METICILINA (3ª geração) VEIO PARA TENTAR INIBIR A PRODUÇÃO DAS BETA-LACTAMASES! Não gerando/dimunindo resistencia farmacologica.
O PROBLEMA DAS PENICILINAS É A INDUÇÃO DAS BETA-LACTAMASES! INDUZINDO RESISTENCIA!
 Eu analiso um antib conforme o espectro de ação e conforme a indução de resistencia. Quando maior for o espectro, mais bact ele atinge! Quando menos resistencia ele induzir, melhor. As penilicinas induzem resistencia porque induzem a prod de beta-lactamases.
CLASSIFICAÇÃO DAS PENICILINAS:
1. NATURAIS: As primeiras sintetizadas. A penicilina G (benzilpenicilina) mt sensivel ao pH do estomago e de alimentos. Tem absorção oral incompleta! Elas tem um tempo de ação curto no organismo, então é rapidamente eliminada. Então mudou-se sua estrutura: Penicilina V que é prot pelo pH ac do estomago podendo ser absorvida oral (importante poque tem facil acesso ao paciente). 
- PENICILINA BENZATINA (bezentacil): tem ampla meia-vida. 30 dias no organismo! A benzatina (ester) aumenta o tempo de ação no organismo. O problema desse grupo é que é degradado pelas beta-lactamases, então induzem resistencia farmacologica. 
 Tem amplo espectro, mas induzem resitencia! 
USOS: Sifilis, febre reumatica, gonorreia, meningite, peneumonia, etc.
2. AMINOPENICILINAS: (amoxicilina e ampicilina)
Vão servir para tudo que é infecção: cistite, meningite, pneumonia, otite, sinusite, septisemias.
Tem efeito antagonista (não leva a morte): sulfas e clorenfenicol. 
Bacteriostáticos: tetraciclinas, eritromicina.
 A questão desse grupo é que houve uma modificação no anel e ai aumentou a meia-vida do farmaco, protegeu da acidez do estomago (adm via oral), mas esse grupo ainda é sensivel as beta-lactamases. A amoxicilina ainda é protegida dos alimentos, mas a ampicilina nem tanto.
 Enfim, esse grupo é melhorado sendo o mais utilizado porque tem amplo espectro e pode ser adm de forma oral.
3. RESISTENTES A PENICILINASE: (oxalacina, meticilina, nafcilina, cloroxina, dicloxacilina) grupo muito associado com inibidores de beta-lactamases. Eles tem uma função de inibir as beta-lactamases então você pode usar um farmaco que é sensivel a enzima (betalac) porque não vai ter enzima! NÃO SE CONSEGUIU FAZER UMA PENICILINA DE AMPLO ESPECTRO QUE TENHA RESISTENCA AS BETA-LACTAMASES, APENAS DE CURTO ESPECTRO!
USOS: abcessos, septicemias, pneumonias, etc.
 Negativo: esses farmacos tem pequeno espectro, mas age nos stafilococcus aureos.
 Associação de inibidores da beta-lact + aminopenicilina é uma das mais utilizadas na clinica porque tem amplo espectro e não vai induzir resistencia já que as beta-lact são inibidas. Tem efeito bactericida, mas quando associados a tetraciclina e eritromicina vai ter efeito BACTERIOSTATICO! 
Ex de resistencia: Voce passa um antib de 5 dias 2x ao dia, mas no 3º dia o paciente apreseta melhoras clinicas que vem antes da morte da bact ai ele para o tratameto, mas n matou as bact e essas tornam-se resistentes a esse antibiotico.
4. AMPLO ESPECTRO: vai todas as cepas. Batc gram +/-, aerobias/anaerobias, alguns fungos, alguns virus. Como as penicilinas não tem um grupo de amplo espectro que seja resistente as beta-lactamases, esse grupo tb é sensivel a essas ezimas! O problema desse grupo não é so essa sensibilidade é tb a administração intravenosa e intramuscular entao não pode ser adm oral, diminuindo seu uso! EX: Ureidopenicilinas e Carboxipenicilinas.
USOS: Infecção urinária por P. aeruginosa e septicemias.
INIBIDORES DAS BETA-LACTAMASES: 
- Acido Clavulanico - Sulbactam - Tazomactam
Esses são associações que pode-se encontrar com amoxicilina, ampicilina e com aqueles antib de amplo espectro porque eles inibem as enzimas que degradam e não gera resistencia!
OBS: PARA A ESCOLHA DE UM ANTIBIOTICO DEVE-SE LEVAR EM CONSIDERAÇÃO O ESPECTRO BACTERIANO, O AGENTE PATOLOGICO, ETC.
QUANDO N SE SABE O AG PATOLOGICO USA-SE UM MAIS SIMPLES DE AMPLO ESPECTRO!
MACROLIDEOS: 1ª ESCOLHA PARA PACIENTES ALERGICOS A PENICILINA
REAÇÕES ALÉRGICAS: As penicilinas são farmacos seguros/com poucos efeitos adversos. Quando tem são raros! 
- reações imediatas: (alergias) perigosas, até 30 min depois da administração – rashes cutâneos, febre, calafrios, aumento dos batimentos cardíacos.
- reações aceleradas: 1 – 72 hrs – podem colocar vida em risco;
- reações tardias: mais frequentes – dias ou semanas depois – menos perigosas;
- reações menos comuns: febre, anemia hemolítica (quebra das hemacias), eosinofilia, vasculite… 
OBS: Em pacientes com insuficiência renal, dose OBVIAMENTE menor. Porque o rim não vai excretar o farmaco e ele vai ficar no organismo aumentando a toxicidade.
 Altas doses I.V – convulsão e destruição da flora normal.
CASO CLINICO: Conduta esta correta? Infeccao por S. Aureus Tratamento: Penicilina G
Prescreveu bezentacil (penic G sensivel as beta-lact e induz resistencia farmacologica)
S aureus: bact mais patogenica + indutora a desistencia + indutora de beta-lactamases. Logo o paciente gerou resistencia porque como o s. aureus induz beta-lact e a bezentacil é sensivel as mesmas, o farmaco teve seu anel ativo degradado.
CEFALOSPORINAS
A industria farmaceutica pensou que a gente precisa de um farmaco que seja de amplo espectro e resistente as beta-lactamases. Então as cefalosporinas nesceram com esse intuito de serem semelhantes as penilicinas, mas de serem de amplo espectro e resistentes as beta-lactamases, ou seja, podem ser utilizadas para uma gama maior de infecção sem induzir resistencia. Elas são sinteticas! As cefalosporinas tem tb um anel beta-lactamico e possuem um núcleo central - ácido 7 aminocefalosporônico (7APA), tem maior lipossolubilidade no SNC e são estaveis em pH acido. (VO, VI, IM) 
MECANISMO DE AÇÃO É O MESMO DAS PENICILINAS > INIBIR AS TRANSPEPITIDASES
DIVIDIDAS EM 4 FASES/GERAÇÕES: Quando se divide em gerações, sabemos que uma geração tenta aperfeiçoar a anterior, logicamente. O q tem em uma, tem na outra melhorada.
1ª GERAÇÃO: resistente as betalac e atuam contra grans +, estafilococcus e anaerobios. Não atuam em gram neg e em anaerob. ESSA 1ª G FICA ESTAVEL EM pH ACIDO.
EX: Cefalotina Cefalexina Cefalozina Cefadroxil 
USOS: sífilis, gonorréia, infecção no trato urinário (é a 2ª opção de tratamento porque a 1ª se dá por meio de quinolonas) e infecção estafilococácia.
2ª GERAÇÃO: semelhante à primeira geração, assim ela conserva para gram + e AUMENTA contra neg e AUMENTA para entericos (infecção alimentar ex: E.Coli, Klebisiella, Salmonella..)
 Essa geração tem um porém porque ela induz a produção de beta-lact em bacilo gram neg. Então ela aumenta o espectro para gram negativo e ao mesmo tempo faz com que essas bact induzam a produção de enzimas, ocorrendo a resistencia farmacologica. Entao a 2ª geração deixou de ser utilizada na clinica porque se descobriu que esses farmacos induziam as beta-lac. CAUSA PROBLEMA APENAS SE FOR GRAM NEG
APENAS UTILIZADAS SE NÃO RESTAR OUTRAS ALTERNATIVAS!
EX: Cefaclor Cefuroxima Cefoxima 
USOS: infecção respiratória comunitária quando não se sabe o agente, infecção urinária e abdominais..
3ª GERAÇÃO: tratamento mais adequado para a meningite bacteriana porque aumenta a resist as beta-lactamases + aumentou a lipossolubilidade e elas conseguiram atravessar a BHC.EX: Cefataxima Ceftriaxona Ceftazidina.
OBS: pode ser utilizada por pacientes alergicos a penicilina!
4ª GERAÇÃO: fica uma copia da 3ª e não melhora muito não porque ela tb atravessa BHC mas não é o tratamento de escolha para as meningites. São mt resistentes as betalac, mas ainda ficam atras da 3ª por ela apresentar mais utilidade. Semelhante a 3° geração. Maior para bacilos aeróbios gram-negativos e não atua com enterococos.
EX: Cefepima. USOS: infecções hospitalares, pneumonias, sensíveis a penicilina…
 AS CEFALOSPORINAS DE 3ª GERAÇÃO SÃO AS MAIS IMPORTANTES! 
+ resistentes as beta-lactamases, são de amplo espectro, estaveis em pH acido e utilizadas para meningintes.
EFEITOS ADVERSOS: São semelhantes às penicilinas então podem ocasionar: 
- Hipersensibilidade - Flebite - Algumas alterações no GI
CARBAPENICOS: Até as cefalosporinas, a gente tinha farmacos de uso clinico. Aqui nos carbapenicos e no prox grupo, monobactamicos, já diminui bastante porque são farmacos com maior resistencia as beta-lactamases, maior espectro de ação, MAS SÃO FARMACOS QUE INDUZEM MUITOS EFEITOS ADVERSOS. Utilizados quando não se tem outra alternativa.
- Administração IM E IV (primeiro problema) - Efeito nefroprotetor ou seja, ele se concentra no rim (protege o rim) isso é um efeito bom! - Anel possibilita maior interação com os ions de penicilina, causando MAIOR RESISTENCIA AS BETA-LACTAMASES.
 POREM eles induzem a formação de outras enzimas que levam a alteração na permeabilid da membrana que leva a alteração do efluxo do antibiotico. ELES INDUZEM RESISTENCIA POR OUTRO MECANISMO QUE NÃO SEJA AS BETA-LACTAMASES!
EX: Imipenem USOS: infecções no trato urinário se n houver outra alternativa.
CONTRA-INDICAÇAO: pseudomonas aeuriginosa, septisemia, meningites e pneumonia porque as bact que levam a essas patologias são indutoras de resistencia entao aumenta a tendencia de resistencia. JUNTO COM P. AEURIGINOSA NÃO SE USA CARBAPINEM
EFEITOS ADVERSOS: - Induzem resistência - Alterações no GI - Manchas 
- Altas doses causam convulsão
MONOBACTÂMICOS: Pode ser que sejam utilizados na clinica, mas tem-se muitas opções antes deles! (talvez uma questao na prova de V ou F) MEIA-VIDA DE 120 MINUTOS!
 tem resistencia as beta-lactamases portanto não induz resistencia farmacologica, tem amplo espectro. NEG: não pode ser adm via oral e TEM MUITOS EFEITOS ADVERSOS EM TODAS AS REGIÕES DO ORGANISMO! Quando maior a janela terapeutica (distancia entre dose clinica e dose toxica) mais seguro é o farmaco. A janela terapêutica (ate onde ele age para n ser toxico) deles muito estreita, ou seja, a dose clinica é mt proxima a dose toxica!
EFEITOS ADVERSOS: - Flebite(inflamação da orbita) - Dor e edema - Hipersensibilidade - Alterações no GI - Elevação de transaminases e fosfatase alcalina - Plaquetopenia - Leucopenia - Eleva protrombina
USO ALTERNATIVO: Sepse - Infecções no trato urinário - Infecções intra abdominais cirúrgicas - Para alérgicos a cefalosporinas e penicilinas EX: Aztreonam 
RESPONDA: 
1.
F – não podem ser absorvidas por via oral
F – a maioria é destruida
V
F – não são de 1ª escolha. Os de 1ª escolha são os macrolideos!
V
2.
V
V
V
V
V