Metabolismo_dos_Nucleotideos

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Biotransformação
Metabolismo dos Nucleotídeos I e II
Ciências Ambientais e Biológicas – UFPE
Betânia Melo
mbetaniam@yahoo.com.br
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 Composição e Estrutura do Ácido Nucleíco
 
 			 Açúcar (Pentose)
  Nucleotídeo	 Grupo Fosfato 		 
  Base nitrogenada 
				 Citosina (C)
				 Timina (T)
				 Uracila (U)
 				 Adenina (A) 					 Guanina (G)
Metabolismo dos Nucleotídeos I e II
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Metabolismo dos Nucleotídeos I e II
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Metabolismo dos Nucleotídeos I e II
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Os nucleotídeos são ésteres
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Bases Incomuns
Metabolismo dos Nucleotídeos I e II
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Ribonucleosídeos:
 Adenosina
 Guanosina
 Citidina
 Uridina
Desoxirribonucleosídeos:
Ex.: Desoxiadenosina
 Desoxitimidina
Metabolismo dos Nucleotídeos I e II
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Metabolismo dos Nucleotídeos I e II
Mono
Di
Tri
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Nucleotídeos de purinas
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Nucleotídeos de pirimidinas
Timina e uracila diferem somente por um grupo metila presente na timina.
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Funções dos Nucleotídios (Desoxirribonucleosídeos e ribonucleosídeos fosfatados)
 Precursores do DNA e RNA
 Componentes de coenzimas (CoA, FAD, NAD e NADP)
 Utilizados como “moedas” de energia: ATP, GTP, etc.
 Alguns como o cAMP e o cGMP são mensageiros celulares secundários em cascatas de
sinalização celular.
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Biossíntese
ATP + Ribose 5	PRPP E	 5 fosforibosil	Nucleotídeo
				 amina 		 Purínico
NH3 + CO2	 Carbamoil P Base Nucleotídeo
					 Pirimídica Pirimídico 
Glutamina
Asp, Glicina
ATP AMP
A/G
C/T/U
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...Existem dois tipos de vias que levam a formação ou síntese de nucleotídeos...
1. As vias “de novo”	 aa; ribose 5-fosfato, CO2 e NH3.
2. As vias de “recuperação”	reciclam as bases livres e os nucleosídios liberados na quebra dos ácidos nucleícos.
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Hidrólise dos Ácidos Nucleícos
Ácidos Nucleícos
Mononucleotídios
DNase ou RNase
fosfatases
H2PO4
Nucleosídios
Nucleosidases
D-ribose e 
D-desoxirribose
Bases Púricas e Pirimídicas
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...Existem dois tipos de vias que levam a formação ou síntese de nucleotídeos...
1. As vias “de novo”	 aa; ribose 5-fosfato, CO2 e NH3.
2. As vias de “recuperação”	reciclam as bases livres e os nucleosídios liberados na quebra dos ácidos nucleícos.
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Questionamento
-Como é formada a 5-fosforribosil-pirofosfato (PRPP)?
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- A PRPP: é uma pentose ativada 
Síntese de Purinas e Pirimidinas
Vias de Salvação de bases púricas
Metabolismo dos Nucleotídeos I e II
...A síntese da 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP)...
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5-fosforibosil 1-pirofosfato
síntese de nucleotídeos pirimídicos
síntese de NAD+
biosíntese de histidina
Conversão de guanina em GMP
O PRPP participa em várias outras reações:
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...A síntese das purinas é caracterizada pela adição de carbonos e nitrogênios a uma ribose-5-fosfato pré-formada...
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...A síntese “de novo” das purinas começa com o fosforribosilpirofosfato (PRPP)...
 Os dois nucleotídios purínicos antecessores dos ácidos nucléicos são: 
 Adenosina 5’- monofosfato (AMP; adenilato) 
 Guanosina 5’- monofosfato (GMP; guanilato) 
Tetraidrofolato
Tetraidrofolato
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-Qual o próximo passo?
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O grupo amida substitui o grupo pirofosfato
Glutamina:fosforribosil-pirofosfato-amidotransferase
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...o passo a passo para formação do nucleotídeo púrico “progenitor”: Inosina monofosfato....
Quatro moléculas de ATP
N10-formiltetraidrofolato (duas etapas)
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5’-Fosforribosil
glicinamida
5’-Fosforribosil
N-formilglicinamida
1
2
1
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Desidratação
5’-Fosforribosil
N-formilglicinamida
5’-Fosforribosil
-aminoimidazol
 3
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5’-Fosforribosil
-aminoimidazol
5’-Fosforribosil
5-aminoimidazol-4carboxilato
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Eliminação do esqueleto carbônico do aspartato (fumarato)
Carbono final cedido
5’-Fosforribosil-4-N-succinocarboxamida-5-aminoimidazol
5’-Fosforribosil-4-N-carboxamida-5-aminoimidazol
4
2
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Carbono final cedido
Desidratação e fechamento do anel
5’-Fosforribosil-4-N-carboxamida-5-aminoimidazol
5’-Fosforribosil-4-N-carboxamida-5-aminoimidazol
INOSINA-5’- MONOFOSFATO (IMP)
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INIBIDORES SINTÉTICOS DA SÍNTESE DAS PURINAS*
Sulfonamidas: inibem o crescimento de microrganismos em divisão rápida.
Metotrexato: usados para controlar a proliferação das células cancerígenas
Trimetoprim: alta atividade antibacteriana
*extremamente tóxico para os tecidos, principalmente estruturas em desenvolvimento.
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...A Conversão do Inositato em: Adenitalo e Guanilato...
Adenilossuccinato sintetase
Adenilossuccinato-liase
IMP-desidrogenase
XMP-glutamina amidotransferase
Grupo amino
Oxidação do inositado	 + 	Adição de um grupo amino da glutamina 
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...A Biossíntese dos nucleotídios purínicos é regulada por retroalimentação...
2. Controle GMP inibi a formação de xantilato
Glutamina –PRPP amidotransferase
/ adição de um grupo amina
fosforribosilpirofosfato
IMP 
desidrogenase
2. Controle AMP inibi a formação de adenilossuccinato
Adenilosuccinato
sintetase
1. controle
3. Controle: inibição da síntese de PRPP
PRPP 
sintetase
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A Biossíntese dos Nucleotídios Purínicos
 Síntese de 5’-fosforribosilamina regulada pelos produtos (AMP, GMP e IMP) e substratos (PRPP, Glutamina)
 Síntese total requer 4 ATP como fonte de energia
 Inosina monofosfato: Purina-Mãe
 A partir de IMP:
- GMP (utilizando ATP como energia) e
AMP (utilizando GTP como fonte de energia). Serve para desviar o IMP para a síntese da purina em menor concentração.
SE AMP E GMP ESTÃO EM CONCENTRAÇÕES ADEQUADAS, A SÍNTESE DE NOVO É DESATIVADA
REVISANDO
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...A Biossíntese dos Nucleotídios Pirimidínicos...
Os ribonucleotídios pirimídicos comuns, são: 
- Citidina 5’- monofosfato (CMP, cidilato)
 Uridina 5’- monofosfato (UMP, uridilato)
 Particularidade da síntese dos nucleotídios pirimidínicos
	• O anel pirimidínico com seis átomos é feito e depois ligado à ribose 5- fosfato.
	 • Necessária a presença do precursor: Carbamoil fosfato
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...As Fontes dos átomos do anel pirimidínico...
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...A Biossíntese dos Nucleotídios Pirimidínicos...
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...A Biossíntese dos Nucleotídios Pirimidínicos...
Aspartato-transcarbamoilase
Diidro-orotato-desidrogenase
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diidrorotase
Aspartato transcarbamoilase
Será oxidado...
...A Biossíntese dos Nucleotídios Pirimidínicos...
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Orotato-fosforribosil-transferase
Diidrorrotato desidrogenase
...A Biossíntese dos Nucleotídios Pirimidínicos...
Orotidina 5’-monofosfato (OMP)
Cadeia lateral da ribose 5-fosfato
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...é a oritidina 5’-monofosfato (OMP) precursora dos mononucleotídeos pirimidínicos...
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Cidilato sintetase
quinases
Orotidilato descarboxilase
fosforilado
A biossíntese é regulada pela inibição por retroalimentação
...A Biossíntese dos Nucleotídios Pirimidínicos...
Monofosfato de uridina (UMP)
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...As purinas que resultam da taxa de renovação normal dos ácidos nucleícos celulares ou que são obtidas da dieta e não são degradados podem ser convertidos em nucleosideos trifosfatos e usadas pelo organismo...
“Via de Salvação” para as Purinas
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1. Converter as bases purínicas a nucleotídeos
Ação das enzimas:
a.1. Adenina-fosforribosil-transferase (APRT) 
a.2. Hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase (HPRT) 
Síndrome de Lesch-Nyhan / hipoxantina ou guanina – ácido úrico
Via de Salvação para as bases púricas
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...Via de Salvação para as Pirimidinas...
 Uridina e Citidina Desoxicitidina
			
 Uridina-citidina-cinase
Desoxicitidina-cinase
	Timidina
 Timidina-cinase
- Enzimas catalisam a fosforilação dos nucleosídeos, utilizando ATP: UMP, CMP, dCMP, TMP 
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Conversão de nucleosídeos monofosfato a nucleosídeos difostato e trifosfato
Nucleosídeo monofosfato-quinases específicas para bases
AMP + ATP				 2 ADP
GMP + ATP				 GDP + ADP
Nucleosídeo difosfato-quinase 
GDP + ATP				 GTP + ADP
CDP + ATP				 CTP + ADP
Adenilato-cinase
Guanilato-cinase
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Síntese e Regulação de Desoxirribonucleotídeos
A partir de ribonucleosídeos difosfatos: Ribonucleotídeo-redutase
Específica para a redução de nucleosídeos difosfato:
ADP GDP CDP UDP
 dADP dGDP dCDP dUDP
Formação de pontes dissulfeto
Sítio de atividade (ativo); sítios de especificidade
*Tiorredoxina-redutase
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Degradação das Purinas
 AMP						GMP
	
 IMP						Guanosina
	
 Inosina						Guanina
	
 
 Hipoxantina						Xantina
5’- nucleotidase
Adenosina desaminase
Nucleosidase
H2O
Pi
H2O
H2O
NH3
Ribose
Xantina oxidase
5’- nucleotidase
Nucleosidase
Guanina desaminase
Ácido Úrico
Xantina oxidase
H2O
Pi
H2O
Ribose
H2O
NH3
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Degradação das Purinas
Intestino delgado
Enzimas pancreáticas
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... A degradação das purinas produz ácido úrico e uréia, respectivamente...
5’- nucleotidase
nucleosidase
Guanina desaminase
Xantina oxidase
5’- nucleotidase
Adenosina desaminase
nucleosidase
Xantina 
oxidase
Urato oxidase
alantoinase
Alantoicase
urease
* Gota
Guanosina’
*Uricase
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... Doenças associadas com a degradação das purinas...
Gota: altos níveis de ácido úrico no sangue.
Hiperuricemia: deposição de cristais de urato sódico
Hipouricemia: concentrações de ácido úrico
 Alopurinol (inibidor da xantina oxidase)
- Grande Produção
- Baixa Excreção
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Degradação das Pirimidinas
Os anéis pirimidínicos – abertos e degradados por desfosforilação, desaminação, clivagem de ligação glicosídica e redução:
 β-alanina
 β-aminoisobutirato
 
Precursores de acetil-CoA e de Succinil-CoA
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Degradação das Pirimidinas
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F I M !!!