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Imunologia Molecular

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IMUNOLOGIA MOLECULAR
# Os organismos são continuamente invadidos por substâncias estranhas (antígenos), muitos dos quais – como os microorganismos – podem ser letais se não forem eliminados. Para tanto, os organismos produzem anticorpos que se unem aos antígenos e os destroem. 
# A estrutura de uma molécula de anticorpo é formada por duas cadeias leves e duas cadeias pesadas unidas por pontes de dissulfeto (-S-S-). 
# Cada cadeia leve ou pesada inclui duas regiões: uma variável (V), que difere nos distintos anticorpos, e outra constante (C), que pode ser a mesma na maioria dos anticorpos. 
# A composição das regiões variáveis de ambas as cadeias chamadas Vl e Vh determina as propriedades do local de combinação do anticorpo com o antígeno.
# A região constante da cadeia pesada (Ch) determina outras propriedades da molécula, relacionadas à eliminação do antígeno. Esta região exibe três domínios (Ch1, Ch2 e Ch3) com uma sequência de aminoácidos parecida e que aparentemente surgiram durante a evolução, através de duplicações de uma curta sequência de nucleotídeos no DNA.
# Estes domínios, incluindo uma região chamada bisagra (dobradiça), são codificados pelo gene respectivo em três éxons diferentes e depois estes são “emendados” após a eliminação dos íntrons do RNAm. Assim, as moléculas dos anticorpos proporcionam um dos melhores exemplos de como podem se reunir diferentes domínios funcionais nas proteínas pelo mecanismo de excisão e emenda do RNAm. 
# A presença de regiões variáveis nas cadeias leves e pesadas de anticorpos levantou suspeitas – que depois se confirmaram - de que tais cadeias não eram codificadas em lugares contíguos no DNA e que a grande variedade de anticorpos era resultado de múltiplas possibilidades de combinações entre as sequências da região variável e a sequência da região constante. Ao dispor da possibilidade de clonação e sequenciamento de DNA, os biólogos moleculares puderam esclarecer a maneira como se reordenam os genes das regiões variáveis e constantes para originar esta diversidade. 
# Os anticorpos são produzidos pelos linfócitos B, que se diferenciam na medula óssea, em contraste com os linfócitos T, que derivam no timo e possuem outras funções na resposta imunológica.
# A região variável está integrada por três segmentos, chamados V (de “variável), D (de “diversidade”) e J (de “junção”). Estes se encontram localizados a uma distância de milhares de nucleotídeos do gene da região constante, no mesmo cromossomo. Existem uns 500 genes diferentes para a região V, 12 para a D e 4 para a J. 
 >>>> V(500) x D(12) x J(4) x C(1) = 24.000 
# Quando um linfócito B imaturo está comprometido a elaborar um anticorpo para um determinado antígeno, ao nível de seu DNA se combinam três desses genes – um V, um D e um J – mediante a remoção dos genes V, D e J (e dos íntrons) situados entre eles. O termo remoção é literal, pois estes segmentos de DNA são eliminados por cortes e emendas semelhantes aos que a célula usa para remover os íntrons nos transcritos primários.
# Devemos assinalar que o fenômeno da perda de sequências no DNA onde ocorre a diferenciação dos linfócitos B não se apresenta em nenhum outro tipo celular. Os genes J situados entre o J selecionado e o gene C (da cadeia constante) são transcritos, embora posteriormente removidos do transcrito primário por cortes e emendas, de modo que no RNAm da cadeia pesada
As sequências V, D, J e C ficam contíguas. Como as regiões V, D e J podem se recombinar aleatoriamente, seu reordenamento na cadeia pesada poderia gerar pelo menos 24.000 classes de cadeias pesadas diferentes. 
# Por sua vez, os genes da cadeia leve - localizados em outro cromossomo – se reordenam de forma similar aos da cadeia pesada, salvo que exibem umas 300 variantes para o segmento V e são desprovidos do segmento D. Consequentemente, os segmentos V e J da cadeia leve podem gerar cerca de 1.200 tipos de moléculas diferentes:
>>>> V(300) x J(4) x C(1) = 1.200
# Visto que o local de combinação para o antígeno é o resultado da combinação de uma região Vh com uma Vl, os genes codificadores de anticorpos podem gerar tantas moléculas de anticorpos diferentes quanto o valor que surge da multiplicação de ambos os valores.
>>>> 24.000 x 1.200 = 28.800.000
# Na verdade, a diversidade é ainda maior porque pode haver variações de alguns nucleotídeos no lugar de recombinação na cadeia leve entre V e J, produzindo moléculas com aminoácidos diferentes na zona de junção. Com esta diversidade adicional, o número de anticorpos possíveis se aproxima ao dos potencialmente gerados pelo organismo. 
# Cada subtipo de linfócito produz um só tipo de anticorpo, determinado pelos fenômenos de recombinação. No entanto, ao longo da vida da célula pode ser gerada uma maior diversidade pelo aparecimento de mutações somáticas, que produzem modificações adicionais nos segmentos V e introduzem, de tal forma, ajustes mais precisos na afinidade de um anticorpo por seu antígeno correspondente.

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